六安市中医院

1977年4月，去吉林省通榆县为西学中班讲课。该县当时的县委罗部长之母，病心中烦不得寐已数月。曾服用中西药物多种，效果不佳。延余为之诊治。该患67岁，体质健壮，形气俱实。数月前因家中琐事，心中郁闷不畅，开始觉脘痞腹胀，胸胁满闷不舒，逐渐心中热而闷乱，夜不能寐。自觉口干而苦，胁胀胸闷，易怒，目红多眵，小便赤涩热痛，舌质红苔黄厚，脉弦数有力。查以前所用之药，皆系镇心安神之品，如朱砂安神丸、琥珀安神丸、天王补心丹、人参归脾丸，以及安定片等。据其脉证，诊为肝胆热盛，上扰心神，而致心烦不寐。拟以清泻肝胆之热为法，用龙胆泻肝汤加黄连。处方：龙胆草20g，黄芩15g，栀子15g，生地10g，当归10g，柴胡10g，木通10g，车前子10g(包煎)，泽泻10g，甘草10g，黄连10g。水煎服。3剂后，心烦除而夜间能安睡。目红多哆，小便赤涩，口干而苦等症皆好转，舌上黄苔亦退。其亲家母(即罗部长之岳母)，也患不寐证，见其服药效佳，也照其方抓药2剂。1剂后即觉腹中冷痛，大便泄泻数次。未敢再服上药，遂求余为之诊治。见其形体消瘦，面色黄白，自觉全身疲乏无力，四肢倦怠，食欲不振，大便多溏，心悸易惊，夜难成寐，即或入睡也不实，稍有响动即便惊醒，心中悸动，再难入睡。视其舌质淡，苔薄白，脉沉弱无力。据其脉症，知为心脾两虚，气血不足，神失所养而致之心悸失眠。治以健脾养心，双补气血之法。用归脾汤加山药、干姜，去龙眼肉(因无药)。处方：党参15g，生芪20g，白术15g，茯神15g，山药25g，干姜10g，当归15g，远志10g,酸枣仁10g，木香5g，生姜3片，大枣5枚c)水煎服。2剂，患者腹中冷痛已愈，大便已不泄泻，心悸失眠有所好转，后用人参归脾丸而愈。【学生甲】失眠皆由于心神不安，应以镇心安神为主，可是这两个患者为何不用? 【老师】不寐证，又称失眠。引起失眠的原因很多。对于因惊恐不安，心常怵惕，神气浮越而致之心悸失眠者，原应治以镇心安神之品，如龙骨、牡蛎、磁石、朱砂、琥珀等药，以收敛心气，镇摄心神。但这两个患者都不属于此范畴，其不寐证皆各有原因。如不除去其病因，而单用镇心安神药，是不会收到理想效果的。从前一个患者的情况可以看出，她虽用了各种安神镇心药，都没有效果，而根据其症情，用了清泻肝胆实热之剂，病即随之而愈。【学生乙】这两个患者，都是不寐证，可是一用清肝泻热法，一用补益气血法而皆获愈，我们应从中学习些什么呢?【老师】这两个患者，虽然都是不寐证，但由于证情不同，所以治法各异。第一个患者证属肝胆有热，上扰神志而致失眠，因而用清肝泻热法而愈；后一个患者为气血不足，心脾两虚，神失所养而不寐，故用健脾养心，双补气血法而愈。从中我们可以学习到中医学的特点之所在：整体观念与辨证施治。不寐属于心、神其主也。从表面看，似乎只属于心神之病，单用镇心安神之品即可。同学甲提的问题恐怕就属于这种看法。人体是一个有机的整体，各脏腑虽各有其特点与功能，但是，互相之间在生理上互相生化，互为制约，在病理状态下又可互相影响。从不寐证来看，虽为阳不入于阴，心神不宁之病，但其原因，却不尽因心病而致，而涉及其他各脏腑。前一个患者，原为肝气不疏，郁而化火。故表现为口干而苦，胸胁胀闷，目红多眵，易于生气上火，脉弦数有力等一派肝经热盛之象。肝胆之火为相火，心火为君火。在病理状态下，君火亢盛每易致相火妄动；相火炽盛，则可引发心火上炎。心火亢盛，阳不入于阴则心烦而失眠。可见此证肝胆火盛是因，心火盛而心烦不寐是果。所以从肝论治。这体现了整体观念和辨证施治、治病求本的原则。后一个患者，因素体不足，脾虚气弱，饮食少思，则气血生化之源不足。气血两虚，心神失养，而致心悸失眠。欲要心安神静，必须补养气血。而要气血壮旺，又须先益脾胃。可见此证脾胃气虚是病之本(因)，而心神不安则是病之标(果)。如果此患之治疗不是用归脾汤，重用参、术、芪等补脾益气药，而只是养心阴而安神，则很难收到如此疗效。因养心阴之药多偏滋腻，而安神镇静之品又多为金石介类。二者对于脾胃皆无益而有损。如果因用药而使脾胃受伤，先绝气血生化之源，难以收到养心安神之效果。中医治病本着“治病必求其本”，“必伏其所主先其所因”的原则，辨证求因，审因论治。而不是头痛医头，脚痛医脚。【学生丙】请老师讲一下，前一患者的方中加黄连，后一患者方中加山药、干姜，原因何在?【老师】前一患者之不寐证，为肝胆之火(相火)炽盛导致心火(君火)亦盛，从而扰神致心烦不寐。故在用龙胆泻肝汤清泄肝胆之火的同时，加入黄连，以清心火。这就体现了标(心火)本(肝胆火)同治，君相兼顾之义，较之单清相火之治法更为全面一些。后一患者之不寐证，乃由其人素体较弱，脾胃气虚，本应以甘温之剂补中益气而生气血，使气血充沛则心神得以濡养，自然心悸止而夜眠安。但由于患家不明此理，见人用龙胆泻肝汤治愈了不寐证，也盲目地服用。其结果不唯无效，却反使本来已经虚弱的脾胃，更被寒凉(龙胆泻肝汤为寒凉泻火之剂)所伤，从而致腹中冷痛、泄泻等脾胃虚寒之症。此患者之心悸不寐，选用归脾汤治疗，本来是完全符合证情的，但此时患者由于误被凉药所伤，中阳受损而腹部冷痛，脾虚肠滑而大便泄泻，故加卒热中守之千姜，祛寒邪而暖中止痛，甘温补涩之山药，健脾气而涩肠止 泻。使寒去而中阳渐复，泄止而脾气渐旺。脾健阳复则能化生气血，气血充沛，心神得养则心悸不寐之证可渐痊愈。加山药、干姜完全是为了纠正前药之误。当腹部冷痛消失，泄泻渐止之后，即去此二药，改用归脾丸而病愈。【学生甲】不寐一证，临床较为多见，请老师谈谈具体的证治。【老师】张景岳说过，“不寐证，虽病有不一，然惟知邪正二字则尽之矣。盖寐本乎阴，神其主也。神安则寐，神不安则不寐。其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气之不足耳。有邪者盖实证，无邪者皆虚证”。(《景岳全书吩又ぺ臃不寐》)从上面所言，不难看出，不寐证之原因虽多，但其证不外虚(营虚棗阴血不足)、实(邪气之扰)二证。但虚有阴血阳气之异，实有寒热痰食之分，下面略谈其证治。实证之不寐，为邪气内扰，心神不安所致。热扰心神 症见心烦不寐，坐卧不安，发热，或门干口渴，舌苔微黄；重则心中烦热，胸巾如焚，或口舌生疮，齿龈肿痛，咽干唇焦，尿赤便秘，舌红苔黄，脉数有力。此证或由外邪不解，化热入里；或由五志过急化火而致。治宜清宣郁热。可用余氏清心凉膈散(薄荷、连翘、桔梗、甘草、栀子、黄芩、石膏)，重者可用凉瞒散：阳明热炽 症见发热或恶热，心中烦热不寐，口渴欲饮，苔黄而燥，或大便秘结。此证多由外邪化热，传入阳明，胃热炽盛，上扰心神而不寐。可用白虎汤加黄连，清阳明之热兼泻心火。肝胆有热 症见胸胁胀闷或热痛，心烦易怒，口干而苦，或头晕耳鸣，舌红苔黄(或干或腻)。此证多由肝郁不疏，或恚怒不解，致肝胆郁热，上扰心神。宜用龙胆泻肝汤或当归龙荟丸，清泻肝胆之热。痰浊内盛 症见失眠而胸脘满闷烦乱不堪，时欲呕恶、头重、目眩、舌淡胖、苔白厚浊腻；也有痰浊日久化热而成痰热内扰者，除上症外，又见心中烦热，口苦，苔黄腻，脉滑数等症。治宜化痰浊而宁心神。前症可用温胆汤加夜交藤；后者可用温胆汤加黄连、栀子。此外，尚有因食积内停者，可用保和丸等消食导滞；有因气滞气逆者，可用四磨饮子、木香顺气丸等理气降逆；有因水饮内停者，可用五苓散、五皮饮等淡渗分利；有因阴寒之邪者，宜用理中汤等温中散寒。虚证多为阴血不足，或兼有虚热：气血两虚，心脾不足 症见多梦易惊，心悸不寐，倦怠神疲，饮食无味，面色少华，舌淡苔薄，脉细弱。此证多由劳倦或思虑过度所致，宜健脾益气，养心生血，可用归脾丸等。阴血不足，兼有虚热 症见心烦失眠，口干咽燥，五心烦热，舌质红、脉细数，或有头晕耳鸣，遗精、腰酸、心悸等症。此证多由思虑过度、耗伤心血，或肾阴虚损而生虚热。治宜天王补心丹、朱砂安神丸等，滋阴养血而清虚热。或用黄连阿胶汤。此外，尚有由劳倦太过，心脾两伤，中气不足，清阳不升，外感不解而寒热不寐者，可用补中益气汤。

著名老中医李可老先生认为：肿瘤这个东西，最早产生的是阳虚。阳气虚了以后，慢慢就结成小块儿，然后逐渐长大，成为一个影响人生命的东西。所以，李可老治疗肿瘤的时候，就找原点，还在阳气上下工夫。肿瘤可以和人共存首先保住这个病人的阳气，不要让他继续再消耗，然后，想办法把这个肿瘤慢慢缩小，使这个病人暂时和肿瘤共存。只有等到它那个阳气旺了，就可以攻下，把这个肿瘤打败。所以呢，这个肿瘤，需要很长时间调理。治疗肿瘤病人，只要不犯错误，不要做这个放疗、化疗，生命都可以延长好多年。现在，国外西医高层，对放疗、化疗这问题，都开始反思了。记得去年《参考消息》登过：美国做过一个试验，什么试验呢？给一部分六十五岁到八十岁这个年龄段正常死亡的老人做尸体解剖。解剖的结果是，这些人全部都有肿瘤，有的肿瘤有拳头那么大，十公分左右。但是本人在生前没有什么感觉，一直到死都没发现自己长了肿瘤。这个说明啥问题啊？说明，肿瘤可以和人共存，只要你不惊扰它，它也不能危害你。如果你越是对它采取一些措施——放疗了，化疗了，手术了……反而促使它很快扩散。为什么经过手术肿瘤还可能扩散美国人，从那个微观的角度，找了一下最基本的原因。研究结果是：这几种方法，刺激人体以后，病人体内生长了一种叫异常生长因子二号的东西。这个东西一旦抬头，肿瘤就通过淋巴系统、血液系统等各个系统向全身扩散。因此，现在国外基本上都不主张做放、化疗了。寻找替代疗法，包括中医疗法。现在许多肿瘤病人，能否抢救过来呢？肿瘤呢，因为它长在体内，对五脏六腑的损伤过大，有的吧，可以救活，有的就算抢救过来了，不久也死去了。为什么？因为西医的放、化疗，让他阳气更虚，这时使用中药，往往太晚了。若在肿瘤早期，中医治疗还差不多。因为不只说肿瘤，好多病，都不是马上就得的啊，往往当你发现的时候，整个五脏气血，都损伤得很严重。所以啊，人体内阳气是将军，养生就是养阳。中西医结合可靠吗？一、肿瘤治疗应遵循"病证冲突当从证"原则当辨病与辨证发生矛盾时,要毫不犹豫地舍病从证。若对号入座,套用西医诊病病症，则是速其死也。中西医结合，中医没有现成饭可吃。丢弃了“以人为本，辨证论治”的法宝，何来中医的特色与优势！虽然说对肿瘤的认识，目前尚没有完全成熟的思路，在治疗过程中有一些体会，在此求证于同道。二、得病的原因究竟是什么？1、人身各处，但凡一处阳气不到，便是病《素问·生气通天论篇》言：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰。”阴阳的关系不是对等的，阳气是主要的，阳主阴从。《内经》强调“凡阴阳之要，阳密乃固。”阳气失于敷布，阴寒得以凝聚是肿瘤的基本病因病机。人之阳气的多少取决于脾胃。元阳虽藏于肾，但而要后天脾胃的滋养。元气升降出入的运行也依赖脾升胃降的斡旋之能。如果进行中西医比较，西医免疫系统的功能可以与中医的脾勉强对应。大家都承认免疫系统是人体对肿瘤的最后一道防线。换言之，脾胃虚寒是易于发生肿瘤的体质类型。2、寒湿为患，十占八九损伤人体阳气者，寒湿之邪最重，阳气受损则易形成阴证。《素问·举痛论篇》言：“寒气客于小肠膜原之间，络血之中，血泣（涩）不得注于大经，血气稽留不得行，故宿昔而成积疾。”已经明确表示“因寒而成积”。《景岳全书·新方八阵》说：“夫寒之为病，有寒邪侵于肌表者，有生冷伤于脾胃者，有阴寒中于脏腑者，此皆外来之寒，生于无形无响之间，初无所感，莫测其因。”张景岳总结寒的成因说：“或因禀受，可因丧败，以致阳气不足，多见寒从中生。”人体的津液精血靠阳气的推动才能运行，寒湿伤阳则津液精血的运行缓慢甚至停滞，易于形成瘀血、痰湿、食积等有形之邪。有形之邪又会阻碍气机，形成恶性循环。因此，肿瘤患者除肿瘤本身表现出的诸多症状以外，多数表现为口不渴，或渴不欲饮，或喜热饮，手足厥冷，小便清长，大便溏，舌色淡或暗紫，舌体胖大，苔白腻而润，脉沉细或紧硬等一派阳虚阴盛之象。有的肿瘤患者有口渴烦热、恶热、喜凉饮食、持续高热或低热不退等现象，此为假热或标热，不能把它作为辨证用药的唯一证据而恣用寒凉。这种假热源于真寒，寒主收引，阻遏气机，气机升降出入受阻，郁而化热。此时再用寒药清热，无异雪上加霜，则犯虚虚实实之戒。3、情志内伤《素问·血气形志篇》言：“暴忧之病也。”《素问·疏五过论篇》言：“必问尝贵后贱，虽不中邪，病从内生，名曰脱营。尝富后贫，名曰失精，五气留连，病有所并。”《诸病源候论》言：“夫五噎，虽有五名，皆阴阳不和……忧恚嗔怒所生。”又言：“忧恚则气结，气结则不宜疏，使噎。”《外台秘要》谓：“五病（指五膈）同药，常以忧愁思虑，因而得之。”薛立斋的《外科枢要》认为：肉瘤之生，始于“郁结伤脾”。根据我们对肿瘤患者的了解，他们中大多数人有情志事件的刺激，有的病人治疗后效果不错，但由于精神的刺激又使病情加重。忧恚则气结，气结则阳气不通，阳气不通则出现在何脏何经络，则肿瘤就有可能发生在何处。治疗方法1、有胃气则生，无胃气则死，顾护胃气为第一要领《素问·血气形志篇》言：“凡厥利者，当不能食，今反能食者，恐为除中，食以索饼，不发热者，知胃气尚在，必愈。”厥阴病主方要用乌梅丸而不是乌梅汤，大概也是恐其“以汤灭火”反而成害，故以丸药缓图，以复其阳。肿瘤患者大多数人已病入三阴，顾护胃气尤为重要。在药物的剂量上应把握准确，特别是在实施汗、吐、下法，及应用寒凉之品时尤当注意。放、化疗及手术后的晚期患者每见纳呆、腹胀、体倦乏力、便溏或便秘等胃所衰败之症。很多患者不是死于肿瘤而是死于胃所衰竭。本脏自衰用理中汤；火不生土用附桂理中汤；湿浊盛者芳化，理中汤加苍术、藿香、白营蔻仁、佩兰、砂仁之属；土壅木郁、木不疏土用生黄芪、桂枝尖。张景岳言：“人之饮食在胃，惟速化为贵，若胃中阳气不衰而健运如常，何酸之有？使火力不到，则其化必迟，食化既迟，则停积不行，而为酸为腐……必渐至中满痞膈泄泻等症。岂非脾气不强，胃脘阳虚之病，而尤认为火，能无误乎？”健中焦必补火，对于脾胃阳虚的人，当以理中或附子理中剂补脾阳，扶助胃阳，及早消除寒凝是最主要的。《脾胃论》言：“大抵脾胃虚弱，阳气为能生长，是春夏之令不行，五脏之气不升。脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为蚀骨，令人骨髓空虚，足不能履地，是阴气重叠，此阴胜阳虚之证。大法云，汗之则愈，下之则死。”若用辛甘之药滋胃，当生当浮，使生长之气旺。言其汗者，非止发汗也，为助阳也。”中焦为上、下之枢，升降之本。《四圣心言》：“其上下之开，全在中气，中气虚败，湿土湮塞，则肝脾遏陷，下窍闭涩而不出，肺胃冲已逆，上窍梗阻而不纳，是故便结而溺癃，饮碍而食格也。”中焦阻隔则上下不通，当运中土以溉四旁，理中合半夏、秫米、砂仁。腹胀，虚者，塞因塞用，补大气，理中加黄芪、砂仁，忌一切行气破血之品（厚朴、青陈皮、枳实壳）；实者，通法，大黄附子细辛汤加减，即温下。无论肿瘤发生在何脏腑，只要有脾胃虚寒的症状，只能先顾护中气而舍其他。无论中医、西医，无论用寒用热都应在不伤胃气的基础上治疗。2、温阳散寒是基本治疗思路四逆汤、附桂理中丸、真武汤、麻黄附子细辛汤是温阳散寒基础方。（1）肺部肿瘤可用四逆汤合小青龙、四逆合阳和汤、四逆合千金苇茎汤。咯血加仙鹤草、三七粉；胸腔积液可加葶苈大枣泻肺汤；胸痛加蜈蚣、全蝎；间用理中汤、补中益气汤，培土以生金。（2）消化系统肿瘤以附桂理中加砂仁、半夏为主方。肝胆肿瘤可加吴茱萸、当归、赤白芍、三棱、莪术、菌陈、鸡矢藤等。腹水可用真武汤、桂枝去芍加麻黄细辛附子汤；腑气不通多因阴寒凝阻，当用破冰解凝之剂（大黄附子细辛汤加吴茱萸；若出现肠梗阻当用张锡纯硝菔通结汤，便下即止）。（3）肾、膀胱、脑部肿瘤用四逆汤、桂枝茯苓丸、大黄蜇虫丸、麻黄细辛附子汤、真武汤、八味地黄汤为主，间用理中汤。（4）子宫卵巢肿瘤用四逆汤、当归四逆汤、温经汤，紫石英、吴茱萸常用。（5）高烧不退或长期低烧多为本寒标热，治疗应以四逆、理中辈、当归四逆、麻黄附子细辛汤。

PD-1/PD-L1新药三强：Opdivo、Keytruda、Yervoy来源：肿瘤资讯1、Opdivo 纳武单抗【英文商品名】Opdivo【英文药品名】Nivolumab【生产厂家名】BMS【2020年销售额预计】67.46亿美元Opdivo于2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。接着于2015年在美国上市，除了用于不可切除的黑色素瘤患者，还可用于Yervoy（ipilimumab，BMS的另一个免疫检查点抑制剂）治疗后进展的黑色素瘤，或BRAF V600突变阳性患者BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。Ⅲ期临床试验CheckMate 067 （NCT01844505）结果发布是最精彩的报告之一。试验共入组945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，对比联合Opdivo/Yervoy给药4次与两药单用给药4次（采用同样的包含安慰剂的替代给药方案）的总生存期和无进展生存期（PFS）。结果显示，在意向治疗的人群中，随访期不少于9个月，联用组的中位PFS（11.5个月）较使用Opdivo（6.9个月）或Yervoy（2.9个月）单药治疗的均显著延长。联用组的客观缓解率也较单药显著提升（57.6%vs43.7%vs19%）。2015年2季度，FDA通过了Opdivo的两个优先审评申请：一是单药用于此前未接受治疗的不可切除或转移黑色素瘤，二是联用Opdivo和Yervoy用于未经治疗的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分别为2015年8月和9月。因此，今年是成为BMS在IO领域又一个重要的注册年份。分析师预测Opdivo将从2015年的7.24亿美元销售增长到2020年的67.46亿美元。然而，CheckMate 067临床结果中联用组的安全性问题引起分析师们的争议。ASCO专家Steven O’Day认为这将“抵消该药给一些患者带来的益处”。在该临床试验中，联用组中与药物相关的严重不良反应发生率为55%，其中有36.4%患者因此停药。在Ⅱ期CheckMate 069 （NCT01927419）试验中，尽管Opdivo和Yervoy联用得到了很好的总缓解率（60%），但不良反应发生率51.1%也是非常高的。而在单用Yervoy的试验组，总缓解率为11%，治疗相关不良反应发生率为19.6%。2015年3月，FDA批准Opdivo用于经铂类基础化疗中或后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。2015年4月，该适应症也在日本注册申报。2015年5月，EMA的CHMP建议批准该药物用于治疗局部进展或晚期鳞状NSCLC。在所有的肺癌患者中，85%～90%都是NSCLC，且根据美国临床肿瘤学会统计，其中大约有70%是非鳞状癌患者。为了在非鳞状NSCLC市场占据一席之地，在肿瘤会议上也报道了Opdivo该适应症的最新临床试验CheckMate 057（NCT01673867）的关键数据。该临床试验在582名经过既往铂类基础双化疗治疗失败的非鳞状NSCLC患者中，对比了Opdivo和多西他赛两种治疗方案。经过1年治疗，Opdivo组患者总生存率和缓解率显著改善，Opdivo组为51%和19%，多西他赛组为39%和12%。Opdivo和多西他赛组的中位至缓解时间分别为2.1和2.6个月。由于Opdivo是通过激活免疫系统而不是直接靶向肿瘤起作用，因此会有一定的缓解延迟。另外，目前尚不清楚需要治疗多久才能完全激活免疫系统。在有持续PD-1表达的患者中，总体生存期几无翻番。BMS负责Opdivo项目开发的Fouad Namouni认为，该临床结果“标志着化疗作为肺癌二线治疗地位时代的终结”。2、Keytruda 派姆单抗【英文商品名】Keytruda【英文药品名】Pembrolizumab【生产厂家名】默沙东【2020年销售额预计】默沙东默沙东的PD-1抑制剂单抗Keytruda（pembrolizumab）于2014年在美国上市，获批的适应症和Opdivo一样用于不可切除或转移的黑色素瘤，在ASCO年会也占据了一席之地。2015年3月，该药物基于Ⅰ期KEYNOTE-001（NCT01295827）临床试验在实体瘤的数据，通过“早期药物上市计划”在英国以同样的适应症上市。该上市方案基于2014年6月的MAA申请，且在2015年5月EMA的CHMP也支持该药物用于一二线治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤患者。在未经Yervoy治疗或Yervoy治疗后复发的转移性黑色素瘤患者中，总缓解率分别为40%和28%。Keytruda用于NSCLC治疗的首个临床数据也在此次会议上公布。2015年6月，FDA接受了该药物用于铂类化疗方案（或者存在EFGR或ALK突变，FDA已批准的相应治疗药物）治疗中或治疗后进展的晚期NSCLC适应症的补充申请。在肿瘤报告会议上，默沙东公布了Keytruda用于多种肿瘤的临床数据，包括用于PD-1阳性的晚期小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期临床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步数据。值得一提的是，在一项用于经既往治疗并进展的转移性肿瘤患者的Ⅱ期临床试验中（NCT01876511），研究者分析了PD-1抑制与DNA错配修复缺陷的关系。在MMR缺陷的结直肠癌患者（CRC）和MMR-缺陷的非CRC患者中，首要终点客观缓解率分别为62%和60%，而在MMR完全的CRC患者中为0%。同样，MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突变发生和对于PD-1抑制剂的响应正相关，因此假定有一部分的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂更加敏感。这一研究结果刚好验证了之前的假设。接着这一研究，默沙东又开展了在转移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)临床试验。分析师一致预测该药物销售额将从2015年的5.06亿美元增长到2020年的39.22亿美元。3、atezolizumab【英文药品名】atezolizumab【生产厂家名】罗氏【2020年销售额预计】2020年销售额预计：23.26亿美元IO领域另一个值得关注的PD-检查点抑制剂是罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab，该药于2015年4月开始Ⅲ期临床，用于经PD-L1选择的未经化疗的Ⅳ期NSCLC患者，与顺铂（或卡铂）联用培美曲塞对照（NCT02409342），或者与顺铂（或卡铂）联用吉西他滨对照（NCT02409355）。之前一项在563名NSCLC患者的研究中，atezolizumab的总反应率为20%，而且在保存的组织中PD-L1的表达和对抗PD-L1的治疗响应也呈现了一定的相关性。在PD-L1表达高的患者中观察到了最佳缓解率（50%）。分析师一致预测该药物销售额将从2016年的1.16亿美元增长到2020年的23.26亿美元。1、Opdivo 纳武单抗【英文商品名】Opdivo【英文药品名】Nivolumab【生产厂家名】BMS【2020年销售额预计】67.46亿美元Opdivo于2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。接着于2015年在美国上市，除了用于不可切除的黑色素瘤患者，还可用于Yervoy（ipilimumab，BMS的另一个免疫检查点抑制剂）治疗后进展的黑色素瘤，或BRAF V600突变阳性患者BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。Ⅲ期临床试验CheckMate 067 （NCT01844505）结果发布是最精彩的报告之一。试验共入组945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，对比联合Opdivo/Yervoy给药4次与两药单用给药4次（采用同样的包含安慰剂的替代给药方案）的总生存期和无进展生存期（PFS）。结果显示，在意向治疗的人群中，随访期不少于9个月，联用组的中位PFS（11.5个月）较使用Opdivo（6.9个月）或Yervoy（2.9个月）单药治疗的均显著延长。联用组的客观缓解率也较单药显著提升（57.6%vs43.7%vs19%）。2015年2季度，FDA通过了Opdivo的两个优先审评申请：一是单药用于此前未接受治疗的不可切除或转移黑色素瘤，二是联用Opdivo和Yervoy用于未经治疗的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分别为2015年8月和9月。因此，今年是成为BMS在IO领域又一个重要的注册年份。分析师预测Opdivo将从2015年的7.24亿美元销售增长到2020年的67.46亿美元。然而，CheckMate 067临床结果中联用组的安全性问题引起分析师们的争议。ASCO专家Steven O’Day认为这将“抵消该药给一些患者带来的益处”。在该临床试验中，联用组中与药物相关的严重不良反应发生率为55%，其中有36.4%患者因此停药。在Ⅱ期CheckMate 069 （NCT01927419）试验中，尽管Opdivo和Yervoy联用得到了很好的总缓解率（60%），但不良反应发生率51.1%也是非常高的。而在单用Yervoy的试验组，总缓解率为11%，治疗相关不良反应发生率为19.6%。2015年3月，FDA批准Opdivo用于经铂类基础化疗中或后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。2015年4月，该适应症也在日本注册申报。2015年5月，EMA的CHMP建议批准该药物用于治疗局部进展或晚期鳞状NSCLC。在所有的肺癌患者中，85%～90%都是NSCLC，且根据美国临床肿瘤学会统计，其中大约有70%是非鳞状癌患者。为了在非鳞状NSCLC市场占据一席之地，在肿瘤会议上也报道了Opdivo该适应症的最新临床试验CheckMate 057（NCT01673867）的关键数据。该临床试验在582名经过既往铂类基础双化疗治疗失败的非鳞状NSCLC患者中，对比了Opdivo和多西他赛两种治疗方案。经过1年治疗，Opdivo组患者总生存率和缓解率显著改善，Opdivo组为51%和19%，多西他赛组为39%和12%。Opdivo和多西他赛组的中位至缓解时间分别为2.1和2.6个月。由于Opdivo是通过激活免疫系统而不是直接靶向肿瘤起作用，因此会有一定的缓解延迟。另外，目前尚不清楚需要治疗多久才能完全激活免疫系统。在有持续PD-1表达的患者中，总体生存期几无翻番。BMS负责Opdivo项目开发的Fouad Namouni认为，该临床结果“标志着化疗作为肺癌二线治疗地位时代的终结”。2、Keytruda 派姆单抗【英文商品名】Keytruda【英文药品名】Pembrolizumab【生产厂家名】默沙东【2020年销售额预计】默沙东默沙东的PD-1抑制剂单抗Keytruda（pembrolizumab）于2014年在美国上市，获批的适应症和Opdivo一样用于不可切除或转移的黑色素瘤，在ASCO年会也占据了一席之地。2015年3月，该药物基于Ⅰ期KEYNOTE-001（NCT01295827）临床试验在实体瘤的数据，通过“早期药物上市计划”在英国以同样的适应症上市。该上市方案基于2014年6月的MAA申请，且在2015年5月EMA的CHMP也支持该药物用于一二线治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤患者。在未经Yervoy治疗或Yervoy治疗后复发的转移性黑色素瘤患者中，总缓解率分别为40%和28%。Keytruda用于NSCLC治疗的首个临床数据也在此次会议上公布。2015年6月，FDA接受了该药物用于铂类化疗方案（或者存在EFGR或ALK突变，FDA已批准的相应治疗药物）治疗中或治疗后进展的晚期NSCLC适应症的补充申请。在肿瘤报告会议上，默沙东公布了Keytruda用于多种肿瘤的临床数据，包括用于PD-1阳性的晚期小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的Ⅰb期临床KEYNOTE-028 (NCT02054806)的初步数据。值得一提的是，在一项用于经既往治疗并进展的转移性肿瘤患者的Ⅱ期临床试验中（NCT01876511），研究者分析了PD-1抑制与DNA错配修复缺陷的关系。在MMR缺陷的结直肠癌患者（CRC）和MMR-缺陷的非CRC患者中，首要终点客观缓解率分别为62%和60%，而在MMR完全的CRC患者中为0%。同样，MMR缺陷的患者疾病控制率也高。之前研究者曾注意到高突变发生和对于PD-1抑制剂的响应正相关，因此假定有一部分的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂更加敏感。这一研究结果刚好验证了之前的假设。接着这一研究，默沙东又开展了在转移性CRC患者中的KEYNOTE 164 (NCT02460198)临床试验。分析师一致预测该药物销售额将从2015年的5.06亿美元增长到2020年的39.22亿美元。3、atezolizumab【英文药品名】atezolizumab【生产厂家名】罗氏【2020年销售额预计】2020年销售额预计：23.26亿美元IO领域另一个值得关注的PD-检查点抑制剂是罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab，该药于2015年4月开始Ⅲ期临床，用于经PD-L1选择的未经化疗的Ⅳ期NSCLC患者，与顺铂（或卡铂）联用培美曲塞对照（NCT02409342），或者与顺铂（或卡铂）联用吉西他滨对照（NCT02409355）。之前一项在563名NSCLC患者的研究中，atezolizumab的总反应率为20%，而且在保存的组织中PD-L1的表达和对抗PD-L1的治疗响应也呈现了一定的相关性。在PD-L1表达高的患者中观察到了最佳缓解率（50%）。分析师一致预测该药物销售额将从2016年的1.16亿美元增长到2020年的23.26亿美元。