贵阳市妇幼保健院

乳糖不耐受（LI）是指乳糖吸收不良患者在进食含乳糖食物后出现一系列不适症状的临床综合征。根据乳糖酶缺乏的病因，LI﹣般分为先天型、原发型LI、发育型LI和继发型LI。先天型LI是一种极其罕见的遗传病，由于先天性乳糖酶缺乏，在新生儿期摄入人乳或含乳糖的配方奶时出现严重且顽固的腹泻，继而出现严重的脱水和电解质紊乱，危及生命，需要给予无乳糖奶喂养；原发型LI是由于乳糖酶基因转录启动子区几个单核苷酸多态性引起的乳糖酶相对或绝对缺乏，一般在儿童期出现症状。发育型LI是由于患儿（尤其是早产儿）消化系统发育尚未完善，肠道内暂时性乳糖酶活性或分泌量不足，引起乳糖吸收不良、出现LI症状；继发型LI是由于肠道疾病、损伤或其他系统性因素导致肠道黏膜受损，乳糖酶活性或分泌量暂时性下降，引起乳糖吸收不良、出现LI症状。新生儿LI以发育型和继发型为主，临床表现多样、缺乏特异性，受乳糖剂量、个体乳乳糖酶表达、其他膳食成分、肠道转运时间和肠道微生物组成等多因素影响，易与其他多种消化道疾病混淆。由于适用于新生儿的临床诊断方法有限、对取样要求较高、许多单位未开展相关辅助检查项目，新生儿LI的真实患病率尚不清楚。国内新生儿LI流行病学仅有小样本量报道，产科出生新生儿LI的发生率为2.7%~5.8%，而住院新生儿LI 的发生率为18.40%~19.72%。（一）新生儿LI的症状识别推荐意见1:新生儿LI临床表现多样且无特异性，常表现为肠绞痛、腹胀、肠鸣音亢进、腹泻、溢奶、烦躁不安、粪便性状改变及酸臭味等，应及时识别以便进一步诊治。LI的临床症状包括消化道症状和全身症状。最近一项纲入了113例6月龄内LI婴儿的回顾性研究指出，腹胀、肠绞痛、腹泻、恶心、烦躁不安是患儿常见的消化道症状，且超过一半的患儿在新生儿期发病（56.7%),56.6％的患儿粪便性状介于固体和液体之间，30.1％的患儿粪便中有血丝，但未对新生儿病例数据进行单独描述。新生儿主要表现为消化道症状，叶环等一项纳入新生儿病房154例乳糖酶缺乏患儿的前瞻性观察性研究中，42例（27.3%）诊断LI，常见临床症状包括奶后肠鸣音亢进（76.2%)、呕吐（71.4%)、腹泻（66.7%)。患儿还可表现为奶后及排便前哭闹不安（排便后好转），粪便黄色或青绿色蛋花样或稀糊状，可夹有奶瓣、泡沫，常有酸臭味。需要注意的是，早产儿与足月儿的LI临床表现存在差异，但以上报道多以足月儿或近足月儿为研究对象。查新祎等进行了一项对155例胎龄≤34周L早产儿干预治疗的多中心前瞻性RCT,LI早产儿入组时56.1％合并腹胀、21.9％合并吐奶，但腹泻症状不明显。近期一项关于新生儿专科门诊医生的多中心调查显示，超过一半的医生认为门诊就诊的LI新生儿以早产儿多见，常见临床表现为腹泻、溢奶／吐奶／腹胀、不明原因哭闹。新生儿生长发育迅速，对各种营养素需求量较大，LI引起的腹泻可能引起肠黏膜损伤，进一步加重腹泻且迁延不愈，可能引起新生儿不明原因哭闹、肛周皮肤损伤，影响体重增长、钙磷吸收等。因此，应重视对新生儿LI的识别。（二）新生儿LI的诊断与鉴别推荐意见2:对于有LI症状的新生儿，可采用粪便还原糖试验或尿半乳糖测定进行初筛。推荐意见3:对于有LI症状的新生儿，积极排除其他疾病的同时，可通过诊断性回避试验进行临床诊断。美国国立卫生研究院（NIH)不良的个体摄入单剂量乳糖进行盲法激发试验后出现胃肠道症状，且该个体摄入安慰剂不出现这些症状"作为LI的诊断标准"。盲法多剂量激发"不仅可以明确乳糖消化耐受情况，还可以确定个体可以"安全"食用的乳糖量。然而在临床实践中，难以对新生儿LI患儿进行盲法试验。LI有多种直接和间接检验方法，如空肠黏膜活检、基因检测、口服乳糖耐受性试验、氢呼气试验、粪便pH值测定等。1．粪便还原糖试验：当乳糖酶缺乏时，未被肠道乳糖酶分解吸收的乳糖进入结肠，部分乳糖随粪便排出。粪便还原糖可反映乳糖分解情况，检测方便、快捷，是国内医院筛查新生儿LI常用的检查方法。粪糖主要存在于粪液中，如果取样时粪液被尿布吸收或时间过长，粪糖被细菌分解可能导致结果假阴性。2．尿半乳糖测定：乳糖经小肠中乳糖酶分解后生成半乳糖，半乳糖多数在尿中排出，通过测定尿中半乳糖可间接反映乳糖酶活性。当无法在尿液中检测到半乳糖时，提示体内没有乳糖酶，即LI阳性。该方法操作简单，是国内医院筛查新生儿LI常用的检查方法。采用尿半乳糖测定有助于新生儿快速筛查LI，对临床诊断有积极指导价值。需要注意的是，新生儿特别是早产儿多为发育型LI，乳糖酶活性并未完全消失，尿液中可能检测到尿半乳糖而出现假阴性结果。3．诊断性回避试验：我国目前新生儿LI的检查存在方法少、特异度和敏感度欠佳的情况，许多医院尚未常规开展LI相关检验项目。许多临床医生仅能通过临床症状诊断，即进食正常乳糖含量的乳类不久即出现LI症状的新生儿，积极排除其他疾病的同时，添加乳糖酶或更换低／无乳糖配方奶后LI症状短期内出现好转，暂停乳糖酶或喂哺正常乳糖含量配方奶后LI症状再次出现，则考虑诊断LI，这与NIH共识会议中确诊LI的"盲法激发试验"思路一致。4．其他检测方法：粪便pH值测定简单方便，但对新生儿的研究显示，粪便pH测定在新生儿LI诊断的敏感度和特异度不高，诊断指导价值不大。空肠黏膜活检成本高、有创、操作难度大。基因检测主要用于预测乳糖吸收不良和乳糖酶非持续，地域差异大。口服乳糖耐受性试验需要在特定时间内在口服一定量乳糖后检测血糖水平，需要有创操作。氢呼气试验耗时长、家长接受度不高，且有报道显示，无任何LI症状的健康新生儿和早产儿呼出气中也有氢。由于这些局限性，不推荐作为新生儿LI的初筛检查项目。（三）新生儿LI的治疗新生儿吸收的乳糖及其代谢产物，在某些情况下不仅可以改善肠道微生态、促进肠道蠕动、帮助机体改善钙磷吸收，还可以促进大脑和神经系统发育。乳糖酶位于肠绒毛尖端，肠道损伤时易引起继发性乳糖酶缺乏；乳糖酶缺乏在早产儿十分普遍，胎龄34周的早产儿出生时乳糖酶活性约为足月儿的30%。由于L I存在自限性的特点，如果新生儿（特别是足月儿）LI的症状十分轻微，不一定需要积极干预；但如果新生儿肠绞痛、腹胀、肠鸣音亢进、腹泻、溢奶、烦躁不安等LI症状明显，特别是喂养、睡眠、生长发育、肛周皮肤受到明显影响时，应予以排查相关疾病并积极干预。新生儿LI的治疗原则主要是限制乳糖摄入或添加乳糖酶制剂并积极对症治疗，以改善患儿症状、降低相关并发症发生风险，在症状显著改善、自身乳糖酶活性恢复后，逐渐减停乳糖酶制剂或恢复乳糖正常摄入。推荐意见5:母乳喂养的新生儿LI，首选继续母乳喂养并添加乳糖酶制剂治疗。推荐意见6:正常乳糖含量配方奶喂养的患儿，推荐添加乳糖酶制剂或更换低乳糖配方奶作为初始治疗方案。研究报道，母乳喂养或配方奶喂养的早产儿给予乳糖酶制剂补充均不增加新生儿坏死性小肠结肠炎等疾病风险，没有发现明显的不良反应。陈园园等一项纳入117例胎龄≤34周LI早产儿的非随机多中心报道，添加乳糖酶制剂可以有效治疗新生儿LI、促进体重增长，不应放弃母乳喂养。2021年《新生儿重症监护室母乳使用专家共识》对于乳糖酶缺乏引起的早产儿喂养不耐受建议添加乳糖酶制剂。这与《儿童轮状病毒胃肠炎预防诊疗专家共识（2020年版）》，《早产儿肠内营养管理专家共识（2024年）》和《Chineseclinicalpracticeguidelinesforac uteinfectiousdiarrheainchildren》推荐意见基本一致。国际小儿胃肠病学、肝病学和营养学学会联合会工作组发布的《非营养不良儿童急性腹泻管理的建议》中亦指出，小于6月龄的急性腹泻婴儿应继续母乳喂养，仅腹泻＞14d婴儿需要无乳糖配方奶喂养。基于母乳喂养对新生儿有诸多优势，应积极推广母乳喂养，目前国内外针对母乳喂养的新生儿LI患儿的初始治疗均不建议轻易放弃母乳喂养，可添加乳糖酶制剂以减轻LI症状。研究表明含乳糖配方奶喂养时添加乳糖酶制剂和无乳糖配方奶喂养均可以有效改善LI患儿症状。肠绞痛被认为与LI密相关，有研究报道使用无／低乳糖、部分水解奶配方喂养可以有效减少婴儿肠绞痛、吐奶、排便次数。无乳糖配方奶是目前LI婴幼儿常用的治疗方法之一，但长期使用可能影响钙吸收和神经发育，更换无乳糖配方奶虽可暂时缓解LI症状，但回避乳糖不利于诱导新生儿自身乳糖酶活性和分泌，症状显著改善后还需转奶。陈园园等报道，使用母乳／早产儿配方奶添加乳糖酶制剂治疗的LI早产儿体重生长优于无乳糖深度水解奶或氨基酸奶喂养者。李晓艳等进行的一项针对LI早产儿的病例对照研究发现，添加乳糖酶制剂的早产儿配方奶组主要生长发育指标、营养指标均优于无乳糖配方奶组。因此，正常乳糖含量配方奶喂养的LI新生儿不推荐常规使用无乳糖配方进行初始治疗，应先尝试添加乳糖酶制剂或更换低乳糖配方奶干预。混合喂养新生儿发生LI的初始干预方案可以在进食母乳时添加乳糖酶制剂，进食正常乳糖含量配方奶时添加乳糖酶制剂或更换低乳糖配方奶。此外，如初始干预后LI症状改善不理想，排除其他病因后，可考虑短期使用无乳糖配方奶，症状显著好转后逐渐过渡到正常乳糖配方奶。多种原因引起的肠道黏膜损伤导致继发性乳糖酶缺乏，一般需修复数周至数月后才能分泌足量的乳糖酶。个别特殊患儿（如合并短肠综合征）需要干预的时间可能更长，由于发育型和继发型LI乳糖酶缺乏程度不推荐治疗时间应根据临床症状转归进行个性化调整。结合相关研究发育型LI的干预时间及继发型LI肠道恢复时间，推荐治疗时间一般≥2周。值得注意的是，延长干预时间不能增加临床获益，反而会增加医疗成本和家长经济负担，为平衡治疗效果同时避免过度医疗，实现个体化、精准化的医疗管理目标，LI新生儿如果临床症状已显著改善且校正胎龄＞34周，应持续动态监测临床症状，遵循循序渐进的原则，逐渐减停相关干预措施。推荐意见9:具有B﹣半乳糖苷酶活性的益生菌可以用于新生儿LI的辅助治疗。近年越来越多的研究表明，促进表达B-半乳糖苷酶活性的益生菌肠道定植，可以提高新生儿对少量乳糖的耐受性，可能是辅助治疗LI的有效手段，表达B﹣半乳糖苷酶的菌株包括双歧乳杆菌亚种、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸乳球菌、嗜热链球菌等。近期两项系统综述及我国2024年发布的《乳糖不耐受与科学饮奶专家共识》均指出补充益生菌对辅助治疗LI具有积极的影响，可以改善临床症状，但是纳入文献的研究对象均为儿童或成人，没有专门针对新生儿的研究报道。对于早产儿（特别是极／超早产儿）补充益生菌的潜在风险一直存在争论，如全身感染、过度免疫激活、抗生素耐药基因转移和有害代谢活动等。（四）乳糖酶制剂干预的安全性和有效性推荐意见10：推荐使用有安全性和有效性循证医学证据的乳糖酶制剂治疗新生儿（尤其是早产儿）LI。医疗安全问题一直是大家关注的重要问题。目前国内外对于特殊配方奶均有严格的标准和准入制度，但乳糖酶制剂属于食品、保健品类别，其开发、制造和分销过程缺乏制药行业的严格监管。国内外多项研究均将乳糖酶制剂添加到早产儿配方奶或母乳中，具有良好的耐受性，没有发现明显的不良反应，还可有效缓解早产儿LI相关的临床症状，避免更换奶的种类、减轻家长焦虑等。然而，新生儿（特别是早产儿）各系统不成熟，对摄入的各种食物、药物具有更高的安全性需求。市面上乳糖酶制剂产品种类繁多，但许多制剂缺乏应用于新生儿（特别是早产儿）的安全性、有效性的循证医学证据。本文参考2025年9月中华新生儿科杂志发表的新生儿乳糖不耐受诊断和治疗专家共识（2025年）。