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- 精选 胸腺瘤分型
胸腺瘤有多种分型标准,按照国际肿瘤学划分可以分为:A型、AB型、B1型、B2型、B3型、C型。1、A型A型胸腺瘤以梭型卵圆形肿瘤较为常见,肿瘤上皮细胞均匀分布,非肿瘤性淋巴细胞较少。2、AB型AB型胸腺瘤与A型胸腺瘤有相似之处,但是局部病灶不含少量淋巴细胞,主要由圆形上皮细胞组成。3、B1型B1型胸腺瘤与功能正常胸腺样组织较为类似,胸腺瘤细胞含量较高,胸腺瘤细胞中包含由类胸腺髓质组织。4、B2型该种类型胸腺瘤提升淋巴细胞含量较高,细胞核主要为空泡型且有核仁。淋巴样组织与第1类型有相似之处,但是病灶内无髓样分化。5、B3型该种类型胸腺瘤又被称为非典型胸腺瘤,上皮细胞一般以多角形更为常见,含有少量异常增生。6、C型C型胸腺瘤指的是胸腺癌,主要有发生异常增生上皮细胞组织,肿瘤组织内无正常胸腺组织,且缺少未成熟淋巴细胞。
董益超 副主任医师 中国医科大学附属盛京医院大连医院 普外、胸外科371人已读 - 精选 多囊卵巢综合征患者如何怀孕(转……访乔杰)
好大夫在线出品发表于2014.03.2432336已读 访谈嘉宾: 乔杰北京大学第三医院 多囊卵巢综合征是一种疾病的状态。北京大学第三医院院长、妇产科主任、生殖医学中心主任乔杰指出,患有多囊卵巢综合征的女性应该早一点规划自己的人生。如果能正确地面对、了解疾病,积极治疗并预防异常情况的发生,调整好生活方式,早点结婚、早点生孩子,每个多囊患者都有机会拥有健康的孩子和幸福的人生。 访谈速录 多囊卵巢综合征不能完全治愈 主持人:多囊卵巢综合征(以下简称多囊)是一个什么样的疾病? 乔杰教授:多囊卵巢综合征这个病的发现,已经有两百多年历史,最早是两位国外学者发现,有7例女性患者,卵巢上都有多个小囊泡,比正常妇女多,且体内孕激素不足。这些患者同时还有月经稀发、闭经,及肥胖、多毛、痤疮、毛发重等男性化表现。研究者发现,这些症状和卵巢的多囊是联系在一起的,就起了一个名字,叫多囊卵巢综合征,也叫多囊卵巢病。 截至目前,多囊的真正病因还不清楚,只知道它是许多临床症状集合在一起的表现。但我们发现,近10%的妇女会出现多囊。它对女性的影响有近期和远期之分。近期看,如造成肥胖、多毛、痤疮等,导致月经稀发、闭经;育龄期女性可能因此不排卵,不易怀孕。如果怀孕了,多囊女性易流产,且在妊娠期易有高血压、糖尿病。长远看,多囊女性在一生中可能反复出现月经异常。同时,出现代谢综合征、糖尿病、高血压的风险,明显高于其他妇女。如果注意调节生活方式,及时用一些对症药物治疗,总体上,多囊对女性健康影响不大,其生存质量和生存寿命,与健康女性差不多。 主持人:多囊是否和一些特殊的生活习惯有关? 乔杰教授:多囊确实和一些生活习惯有关。不爱运动,喜欢吃甜食,生活不太规律,有特殊饮食喜好的女性,出现多囊的几率就可能高一些。此外,胎儿在妈妈子宫里受到外界刺激或影响,也可能导致女儿出生后多囊。 多囊卵巢综合征能否自愈 主持人:多囊有可能治愈,或自愈吗? 乔杰教授:多囊是一个多基因导致的疾病。下丘脑垂体卵巢轴负责调整女性内分泌。这个轴出毛病,可能诱发多囊。若卵巢本身局部有问题,也可能出现多囊。这个疾病以高雄激素为主,同时也有高胰岛素症状。这两者的关系,究竟是高雄激素引起高胰岛素,还是高胰岛素引起高雄激素,目前为止还是一笔糊涂帐。所以,重要的是对已经出现的症状,进行及时诊断和治疗,避免疾病对健康造成长期影响。但不可能完全治愈。 说到自愈,多囊既然叫“综合征”,是一些临床症状综合在一起发生的。但具体到某一个病人,这些症状不会都出现。或有些人的某些症状表现较轻,另一些症状可能较重。比如,有的多囊女性月经稍不规律,没有出现不排卵或稀发排卵,又正好怀了孕,那疾病对怀孕的影响就没有了。如果她本身很注意调整生活方式,人比较瘦,长期健康的影响也比较小。这种情况谈不上自愈,但疾病影响确实不大。 另外,女性的卵巢功能会随着年龄逐渐衰退,多囊患者的卵巢功能也如此。普通妇女到40岁时,卵巢功能逐渐接近绝经状态,平均绝经年龄为48岁。多囊患者可能到40岁时,卵巢功能和正常妇女的30岁时差不多。在绝经前十年,多囊女性的卵巢就和正常妇女差不多,疾病症状也减轻了。 换个角度看。到绝经前,多囊女性的卵巢里有一些小卵泡,学术上叫窦卵泡。这种卵泡数量偏多,女性体内的雌激素水平就稍高一点。40岁后,普通更年期妇女保健可能要做激素补充。但多囊患者到快绝经时,可以不用补激素,骨质疏松的发病率也较其他人低。从这个角度看,多囊对女性健康还是有一点好处的。 多囊如何诊断 主持人:多囊症状那么多,该如何诊断? 乔杰教授:2003年,国际上公布了“鹿特丹标准”,是多囊诊断的“金标准”。其中提到“三选二”的诊断标准:第一,有高雄激素,如多毛等临床表现,或验血有高雄激素,二者满足一个即可;第二,超声显示卵巢有多囊;第三,不排卵或稀发排卵,通常按月经异常、闭经或月经稀发来判断。三条中符合两条,就可诊断为多囊。诊断前还要排除全身肿瘤或肾上腺亢进等疾病。 2008年,国际上出了“多囊致不孕症治疗”的标准建议。2012年,则有了“多囊对长期健康影响的共识”。这三个国际共识把多囊女性一生中要注意的问题,说得非常清楚。 首要调整生活方式 主持人:多囊如何治疗? 乔杰教授:多囊患者讲究个体化治疗。首选治疗肯定是调整生活方式。一周要锻炼四到五次,每次坚持30—40分钟,要出汗。女性可以自己数脉搏,达到120次以上,才是有效锻炼。其次,要减少主食,每天不能超过六两。多囊患者可能每天只吃三四两主食,就够了。再次,不要吃含糖量多的水果,炒菜别放糖,限制饮食中的脂肪含量,可以选择酸奶、酱牛肉、芹菜、菠菜等营养又搭配合理的食物。 若是青春期患者,仅仅是月经稀发,但四五十天或两个月仍能自行来一次月经,没有超重、肥胖,那就鼓励其调整生活方式,暂不用药。如果青春期患者已经闭经,希望两三个月来一次月经,就要用药了。正常妇女的激素有一个周期性波动,彼此协调工作,才能保证规律月经,让女性怀孕、孕育胎儿,又能确保长期健康。闭经后,没有了周期性的激素变化,就失去了孕激素对雌激素的对抗。那样,雌激素长时间刺激子宫内膜,会导致子宫内膜异常增生,易出现内膜癌。为了预防,可以两个月左右,用孕激素诱导一次月经,以发挥孕激素对抗雌激素的作用。多囊患者恢复月经,不用像正常妇女那样,每个月都有一次,但至少应该两个月左右来一次。 青春期多囊患者要注意两点:一是保障两三个月来一次月经,二是控制体重。女性可以用体重指数BMI来衡量,亚洲人的BMI最好≤23,是比较合适的。体重在正常范围内,很多女性的月经会自行恢复,差不多30多天、40天能来一次。这样,未来的生育问题会明显减少。长期的糖尿病、脂代谢异常、心脑血管疾病等发生率,也会明显减轻。 用药是第二选择 主持人:用孕激素诱导月经的话,是不是以口服药为主? 乔杰教授:是的。用药调整后,很多人的症状会减轻。如果是育龄期女性,月经调整跟青春期患者是一样的,用药也差不多。但这类患者多了一个生育需求,且治疗首先要解决生育问题,需要靠药物诱导排卵。等生育后,再调整长期内分泌异常等问题,减少长期合并症的几率。 主持人:在“好大夫在线”网站上,很多患者交流最多的是药物治疗,包括短效口服避孕药和二甲双胍等。这是不是临床上运用较多的治疗方法? 乔杰教授:药物治疗在不孕症治疗共识和长期健康共识中,都有提到。但药物治疗是多囊患者的“第二选择”。首选绝对是调整生活方式。 除了上面说到的孕激素,短效口服避孕药和二甲双胍,是临床上运用较多的药物。使用短效口服避孕药,目的是调整患者体内过高的雄激素和LH水平。LH是促黄体生成素。这两个激素在一部分多囊患者中偏高。如果高雄激素血症较严重,有明显的多毛、痤疮,影响到美观,而且患者自身非常介意,可以用短效口服避孕药。一般,这类患者要用药6个月到一年才能起作用;至少要持续用药一年,才能维持较好的效果。停药3—6个月后,可能会有反复。到目前为止,高雄激素对女性的健康影响有多大,还在争论之中。共识没有要求非生育患者一定要降低雄激素,除非高到一定程度,影响脂代谢异常了。多毛、痤疮患者若不想用药,用刮胡刀剃除就可以。 二甲双胍主要用于有高胰岛素血症的患者。临床上,对于肥胖的多囊患者,绝大多数专家建议加二甲双胍。但国际的诊断治疗指南规定,只有糖耐量受损且胰岛素高的患者,才加这一药物。二甲双胍和口服避孕药对预防长期合并症有好处,也是多囊导致不孕症治疗时的御用“调整药”。先用这两个药,再用促排卵药,治疗不孕的效果较好。 多囊患者如何用短效口服避孕药 主持人:有网友提问,她是多囊患者,断断续续在吃药,目前已经生育了,孩子2岁,如今有不规则出血。她在犹豫要不要吃短效口服避孕药。她也很关心,能不能长期吃?会有副作用吗? 乔杰教授:这是一个特别好的问题。这名患者的孩子两岁了,但她仍有不规则出血。这是多囊在月经稀发、闭经外,相对少的表现形式。不规则出血的原因,在于缺少一个周期性、好的雌激素和孕激素配合。此时先用孕激素诱导月经,再用短效口服避孕药,就能达到调整月经周期、减少不规则出血的目的。 从世界应用来说,短效口服避孕药的适用范围很广,安全性得到了很好的证明,长期应用十年、二十年也没问题。但多囊患者要清楚,口服避孕药可能对糖代谢、脂代谢产生负面影响。这在药物说明书上也标注了。若多囊患者本身有肥胖、胰岛素抵抗,就要小心。服用时,要定期检查自己的糖耐量、胰岛素功能。如果已经确诊糖尿病,就不适合长期用这一药物。胰岛素稍微高一点,体重不是很大,运用短效口服避孕药仍是较安全的。 对于生育过的妇女,痤疮、多毛等高雄激素表现较轻,仅仅是月经异常,也可以用口服避孕药。每年用6个月左右。比较简单的服用方法是,用3个月停3个月。因为用3个月后,第4个月的月经一般会来,第5、6个月不来,那第7个月再用上药。如此,一年能有六至七次月经,能避免内膜异常增生,达到预防疾病的目的。除非女性本身有避孕需求,不然不用长期吃,或持续用药。服用时,每年要复查一次肝肾功能,注意检查乳腺。 多囊用药要遵医嘱 主持人:多囊患者使用药物,是不是很强调“遵医嘱”? 乔杰教授:多囊患者必须遵医嘱。多囊的临床表现有很多,有的患者以内膜厚为主,其内膜异常增生的几率会明显增加。有的患者体重轻,月经相对闭经,但内膜特别薄,内膜出现异常增生的几率也低。体重大的患者,出现胰岛素抵抗、脂代谢异常、糖代谢异常的几率,比其他人高,治疗时既要防糖尿病,又要防高血压。所以,不同症状的患者,用药不一样,一定要遵医嘱。 治多囊和早生育同时进行 主持人:有患者提问,我治疗很久,都想放弃了。我还可以治好吗,以后还能怀孕吗? 乔杰教授:这位患者的理解是一个误区。对多囊患者来说,不要期望把多囊治好了,再去怀孕。这个疾病是一辈子带着的,不需要治好,也不可能完全治愈。 我认为,青春期多囊女性要注意调月经,育龄期的要解决怀孕问题,生育后要避免合并症,注意日后保健,掌握这三点就可以了。 多囊患者婚后要早点生育,最好28岁前解决生育问题,晚也不要拖过35岁,否则就算高龄生产。本来,35岁以后怀孕,高血压、糖尿病的发生几率会增加。而多囊患者比一般人患糖尿病、高血压的时间,要提前10—20年,妊娠期发生的几率更高。所以特别强调多囊患者该怀孕时,一定早怀孕,而且积极治疗。 这位患者不需要考虑“放弃还是不放弃”,而应该赶快找医生调整排卵。如果说药物治疗效果不好,本身不孕时间较短,又是以高LH为主,人也不胖,可以选择二线治疗,如腹腔镜检查。同时要排查子宫内膜异位症或其他炎症,看看输卵管功能等,明确不孕原因。 多囊易致不孕 主持人:在您的门诊中,因多囊而出现不孕的人多吗? 乔杰教授:总体上占到50%左右。怀孕后有40%—50%的流产率。这主要取决于多囊的症状是轻是重,有没有肥胖、胰岛素抵抗等。 主持人:多囊患者出现生育困难的几率,是不是更高? 乔杰教授:是的。第一,这类女性出现生育困难的几率更高,第二治疗难度相对更大。减肥是妇女永恒的主题,但非常困难。多囊患者要下定决心,不吃、少吃甜食,控制主食,不吃零食,同时规律锻炼。若在半年内能减轻体重的10%左右,那40%—50%的人能自行恢复月经,也能正常怀孕。 多囊治疗前要查什么 主持人:多囊在治疗前,要做哪些检查?这些检查是不是贯穿整个治疗过程? 乔杰教授:不管是青春期还是育龄期,或已经生过孩子的多囊患者,初次就诊时,我都希望她们做正规、全面的身体检查。 首先要做全面妇科体检,包括血激素测定、卵巢超声。血激素测定包括雄激素、促黄体生成素、促卵泡生成素、泌乳素等内容。其中,促黄体生成素和促卵泡生成素的比例如果改变、异常,虽然目前不作为诊断标准,但在发病过程中会起一定作用,同时可能造成流产。因此,医生需要关注这个结果。泌乳素明显升高的话,预示着要用药。超声可以观察卵巢内是不是多囊,子宫内膜有没有增厚或其他情况。 多囊的发生还可能有免疫机制问题。如有些患者同时合并甲状腺功能异常,还有些甚至有畸胎瘤等。因此,检查要包括甲状腺、乳腺、血脂、血糖等。如果空腹血糖正常的话,要加查餐后血糖,或口服葡萄糖耐量试验后1小时、2小时的血糖,以及胰岛素功能,明确糖耐量受损是否存在。全面体检后,医生会根据现有问题,再结合对育龄期的影响,给患者长期健康指导。 女性一定得明白,多囊是个终身疾病。因为这是跟月经有关系的疾病,绝经后,多囊带来的月经问题就解决了。但全身隐患依然存在,多囊患者的高血压、糖尿病发病率,依然比同龄人高,长期调整势在必行。假如没有特殊情况,暂时不生育的话,一般建议每年全面复查一次。 多囊致不孕有三线治疗 主持人:多囊患者有生育要求,但自然受孕有难度的,应该如何治疗? 乔杰教授:2008年“多囊致不孕症治疗”的标准中,谈到了三线治疗。而贯穿始终的是调整生活方式,也就是减肥加锻炼。 其次,所谓的“三线”,第一线首先是口服药物。针对有生育要求的多囊患者,特别是病情较轻者,可以直接用促排卵药诱导排卵,能获得好的结果。最简单、使用较多的是口服克罗米芬,也叫氯米芬,可以让30%左右的患者,在3—6个月的促排卵治疗后,成功怀孕。用克罗米芬促排卵时,别太着急,一个月的怀孕率只有百分之十几。因为促出卵泡来,它还得破,要正好掉进患者肚子里。输卵管在腹腔里好像盲人一样,一通瞎抓,运气好,才能把肉眼看不见的卵母细胞捡上来。然后,精子和卵子要遇上,分裂成一个好的胚胎,顺利回到子宫腔。最后要考验子宫内膜。这块土地够肥沃,受精卵才能种上。如果多囊患者有高胰岛素血症,在用克罗米芬时,还可以加二甲双胍。雄激素高且LH高的患者,则先用口服避孕药进行调整,然后再促排卵。 有些患者对克罗米芬会出现抵抗,用药后依然不排卵,或有排卵也怀不上。此时可以采用第二种药物选择,打促性腺激素针。随后到医院,进行超声观察、雄激素测定,监控排卵。用促性腺激素治疗,在半年到一年内,能获得50%左右的怀孕率。但运用促性腺激素时,发生卵巢过度刺激综合征的几率较高。有的女性用药后,可能一下子长出10多个卵泡。卵巢长太大,体内激素剧烈变化,会导致腹水、胸水,甚至成人呼吸窘迫综合征,有的还会出现肝肾损害,严重的可能有血栓形成,甚至造成脑血栓、偏瘫等严重合并症,情况就比较危险。 刚才我们谈到,多囊患者因月经不规律,长期有雌激素刺激,且孕激素不足,所以子宫内膜土地不太肥沃,可以用孕激素调整。大家不要顾虑用激素。尤其是现在的孕激素,基本都属于天然孕激素,多囊女性怀孕后常常要用到,也就是所谓的保胎。这样子宫内膜才能肥沃,接受受精卵。 手术是二线治疗 主持人:手术是不是第二线的治疗方法? 乔杰教授:对。药物效果不好,才用手术治疗,包括腹腔镜和宫腔镜治疗。腹腔镜是很好的检查和治疗方法,能同时检查宫腔有无异常,是否有子宫内膜异位增生等,做病理化验。另外,它可以做卵巢打孔治疗。通俗地说,就是在腹腔镜下,用一个电针,破坏掉一些卵巢组织,也就是破坏掉一些释放雄激素的组织,然后卵巢功能会趋于正常。如果适应症选择合适,差不多50%—60%的人经过卵巢打孔,在随后1年左右,能自己怀孕。不太胖、雄激素水平不高的多囊患者,有70%—80%能在随后1年怀孕。 需要补充的是,克罗米芬促排卵失败的患者可以选促性腺激素或腹腔镜治疗。但前者有卵巢过度刺激综合征的风险,后者虽是微创,但仍需要全麻、有创伤。这些患者可以用来曲唑,也是比较好的选择。来曲唑原本是治疗乳腺癌的二线药,属于芳香化酶抑制剂。说明书上没有说它能促排卵,但药物机理证明有促排卵功能。临床上也有十几年的使用实践,被证明是安全的。它不像克罗米芬那样又便宜又安全,已经有40多年的历史。当然,来曲唑还需要更多的临床实践证明。 如果药物促排、手术治疗都失败了,应该尽早做体外受精、胚胎移植。这是最后一线的治疗,约有10%—20%的多囊患者需要这一帮助。 多囊要怀孕,无需恢复规律月经 主持人:有多囊患者提出,如果想怀孕,应该先恢复规律月经,再想办法治不孕,对吗? 乔杰教授:纠正一下,多囊患者要怀孕,无需恢复规律月经,这样做没有意义。恢复月经要用短效口服避孕药,但要怀孕,必须要停药。一停,月经又不规律了。不少患者希望通过中药调理。轻度内分泌异常者,四五十天来一次月经,中药调调是可以的。三个月以上不来月经,就是闭经。如果一直等着调好月经再怀孕,通常是浪费时间,是错误的观念。准备怀孕的多囊患者,且排卵不好的,应该尽早用促排卵药,之后要加黄体酮等保胎。 多囊治疗后,何时能生育 主持人:多囊女性治疗后,身体出现哪些变化,其生育几率会提高呢?从治疗到怀孕,大概要多久? 乔杰教授:体重减轻,生育率肯定会相对提高。如果是严重的高雄激素血症或高LH,那药物调整降下来了,也会提高。这些患者用短效口服避孕药或二甲双胍,调整2个月左右,就可以准备怀孕了。时间太久,短效口服避孕药,如达英35,也会抑制子宫内膜和激素水平,导致后面促排卵困难。若没有上述情况,绝大多数的多囊患者无需调整,马上可以进入生育环节。 要强调的是,克罗米芬是每个月吃,每个月尝试怀,过有效性生活。而不是吃几个月,停药了再怀孕。这药就是帮助排卵,停药后,下个月依然不排。有的女性觉得自己在吃药,不能怀孕,结果药物就浪费了。所谓有效性生活,是在排卵之前一两天和排卵当天,夫妻两人要同房,此时最易怀孕。期间,可以根据B超监测和宫颈黏液的变化,调整同房时间。排卵后再同房,对妊娠没有帮助。 选择辅助生殖的时机 主持人:您谈到10%—20%的女性没有办法自然受孕,需要接受辅助生殖。哪些患者出现这一问题的几率更高? 乔杰教授:我们刚才谈到三线治疗,一线是药物,效果不好可以用二线手术。但有一些患者之前做过腹腔镜手术,如果再做手术,难度会增加,还易损伤肠管等。这类患者不愿手术,可以直接做体外受精、胚胎移植。 有人做完腹腔镜打孔,仍不能自然怀孕。其中可能有输卵管捡卵功能不好等问题。还有一些问题在丈夫,本身是弱精症、少精症,甚至无精症。正常情况下,男性要有2000万以上的精子,至少是1500万以上的精子,且精子有足够活动力,才能穿过女性生殖道子宫颈,到达子宫腔和卵子相遇。若丈夫不行,那妻子治疗也没用。我们建议,有效排卵6次以上仍不能怀孕的多囊女性,要考虑:一是输卵管能不能捡着这个卵,二是卵子、精子有没有问题、能不能受精。若有异常,可能需要体外受精、胚胎移植。 多囊做辅助生殖的成功几率 主持人:多囊患者做体外受精、胚胎移植后,成功几率是多少? 乔杰教授:多囊患者做体外受精、胚胎移植,和因输卵管因素,或仅男性因素不孕不育的相比,成功率是差不多的。 我们希望做体外受精、胚胎移植时,取10个左右的卵,一般能有六至七个好胚胎,然后留一两个做备选。这样,一次临床妊娠率在40%左右。所谓临床妊娠率,是指胚胎放到子宫腔里,之后能看到宫腔内有孕囊的几率。冷冻过的胚胎有40%左右的临床妊娠率。这样累计,有80%左右的妊娠率。但多囊患者用促排卵药时,困难会增加,出现卵巢过度刺激综合征的几率更高。因此在促排卵时,多囊患者要防严重合并症。如果促排促多了,这一次就先别怀孕,先把胚胎都冻起来,等过度刺激的影响过去后,用孕激素调整其子宫内膜,随后再做胚胎移植,妊娠率也会在40%左右。 多囊患者不用太担心,基本都能怀上孩子。只是,有的人简单,一减肥,就怀上了。复杂一点的,用克罗米芬促排卵,就怀上了。运气不太好的,打促性腺激素。再不行的,特别是一些合并输卵管问题的,可能就需要腹腔镜、宫腔镜治疗。80%左右的患者通过以上方法,都能怀孕。剩下的20%,就需要做体外受精和胚胎移植了。 多囊患者如何自我保健 主持人:多囊女性如何自我保健? 乔杰教授:各种说法很多。有人说每天吃海参好。那经济条件好的人,每天吃一个海参是可以的。但它的性价比未必高,而且海参不是治疗多囊的有效药物。 我认为,有效的是调整生活方式,减轻体重,积极锻炼。若说饮食,粗茶淡饭就很好,糖份少一点,蛋白质不能少,吃点豆腐喝点豆浆,都不错。综合营养再加上锻炼,本身雄激素高的都会下降,雌激素会慢慢形成一个周期性变化,患者自身的孕激素又能分泌了。如此一来,子宫内膜这块土地自然会肥沃。 最终,多数多囊患者都能怀孕生子。除了有特殊情况者,如子宫内膜异常增生到癌变了,这时肯定要以妇女健康为第一位,把子宫切除。因此再次强调,一定要早诊断早治疗,育龄期的时候早点解决生育问题。 怀孕后的注意事项 主持人:多囊患者怀孕后,有40%—50%可能会出现胚胎停育或流产,原因是什么呢?可以预防吗? 乔杰教授:原因比较复杂。普通女性出现胚胎停育、反复流产,通常源于染色体异常,占到40%—50%。每个人、每个月排的卵,都不一样,也未必都正常。卵母细胞在前期分裂中,可能发生异变,无法受精。有时,轻度异常的细胞还能受精,但在之后成长过程中会出问题,发生流产。这是大自然的淘汰过程。还有一些相对复杂的因素,如母亲全身因素等。精子是“外来物”,正常情况下,妇女身体有一种免疫耐受,只有屏蔽了对外来物体的抵抗,才能接受受精卵。但有些女性的身体缺少这种屏蔽作用,会把精子当成坏东西,从而可能导致胚胎停育或流产。此外,一些全身性疾患,以及很多目前人类无法治疗或未知的疾病,都可能造成胚胎停育和流产。 多囊患者促排卵后,卵的质量参差不齐,好的数量不多。碰到不好的就容易造成胚胎停育和流产。多囊这一疾病本身可能跟免疫异常有关,会对胚胎产生排斥作用。多囊又增添了额外的危险因素。区别于其他女性,有些多囊患者的LH水平和雄激素升高,都与流产有关。所以反复流产的多囊患者,一定要查查这些激素水平。一般轻度升高者,影响不大。 所以,我们提倡,多囊患者促排卵后的两三天,不管有没有怀上,都要及时服用黄体酮。如果怀孕了,就接着用,一直用到胚胎稳定、不易流产。若第一次怀孕,建议服用黄体酮两个月至两个半月,再停掉。此时胎盘自己产生的孕酮足够维持妊娠了。若之前有流产史的,建议用到上一次流产后约两周左右,再停药,比较保险。通过这样的保胎治疗,50%有反复流产、胚胎停育的多囊患者,能有自己健康的孩子。针对剩下的50%,我们现在开展了一种免疫治疗,能让其中20%—30%的患者足月妊娠。 但最后还是有20%左右的人,始终查不到原因,以目前的知识无法解释问题出在哪里。遇到这些患者,我们还是要鼓励她们调整生活方式,继续尝试。下一次若正常怀孕,还是有保住的希望。 多囊患者孕后如何产检 主持人:多囊患者本身就有诸多内分泌异常,其产检是不是跟普通人有区别呢? 乔杰教授:多囊患者的产前检查项目,总体跟正常育龄妇女差不多。不同的是产检频率。如果有不孕史,且通过治疗怀孕的,或年龄35岁以上,我们称为高危妊娠。过去有高血压、糖尿病的,也属此列。而多囊患者妊娠期易发生高血压、糖尿病,且怀孕较困难。我们称为“胎儿珍贵”,所以也将多囊患者列为高危妊娠。因此多囊患者做产前检查,频率要比正常女性高。别的女性在孕28周前,差不多是一个月查一次,28周—36周是两周查一次,36周后是一周查一次。多囊患者则在一开始,就要两周查一次。到了别人两周查一次时,多囊患者要一周查一次。 孕期中,多囊患者还有一项特殊的监测,是对于血糖的监控。如果在孕36周,多囊患者出现糖尿病或高血压,已经被收住院观察的,可能要早一点结束分娩,避免对妈妈、孩子造成伤害。 多囊患者若是通过促排卵怀孕的,要考虑多胎问题。促排卵药若用的是克罗米芬,导致多胎的几率较低。若用的是促性腺激素,多胎率略高。体外受精、胚胎移植会造成20%的多胎率。多胎会明显提高高血压、糖尿病的发生。对普通女性如此,多囊就更甚。多囊患者如果怀了多胎,建议在早孕期或中孕期,减掉一胎,只留一个孩子。这能让孕期更平顺,避免早产,有一个健康孩子的机会也会增加。 多囊卵巢综合征不会增加宫外孕几率 主持人:多囊患者发生宫外孕几率如何? 乔杰教授:从大多数的文献报道看,没有发现多囊患者的宫外孕发生率会明显增加。 主持人:有患者提问:多囊患者在前期治疗时要长期用药,怀孕后也可能要用一些药物。她自己在怀孕前就长期
梁玉杰 主任医师 医生集团-重庆 线上诊疗科4792人已读 - 子宫内膜异位症的发病机制和病理生理学研究进展
近来,有学者提出组织细胞迁移是子宫内膜异位病灶病理形成的前提条件。调节细胞迁移可能影响内膜组织细胞在异位的种植和存活,从而影响子宫内膜异位病灶的形成。1860年Von Rokitansky首次对子宫内膜异位症进行了描述,但其发病机制至今仍是一个未最终解决的疑问。1921年Sampson提出的经血倒流和子宫内膜种植学说是目前人们公认的主导理论,但经血倒流现象在育龄期妇女中非常普遍,发生率约90%,几乎属生理现象,却只有10%~15%的人发生子宫内膜异位症,且Sampson种植理论无法解释子宫内膜异位症的远处转移,所以该理论受到质疑。1998成立的世界子宫内膜异位症协会(WES)提出,子宫内膜异位症是遗传性疾病、免疫性疾病、激素依赖性疾病、炎症性疾病、出血性疾病、器官依赖性疾病;上世纪末郎景和提出的“在位内膜决定论”指出子宫内膜异位症在位内膜细胞的异常特质是决定其发病的根本;而本世纪初徐丛剑通过雄鼠骨髓干细胞体内能分化为子宫内膜细胞的研究,进一步提出子宫内膜异位症是一种“干细胞疾病”。但尚无一种学说可以全部解释子宫内膜异位症的发生,目前比较一致的意见是用多因子的发病理论来解释其发病机制。一、种植学说种植学说即Sampson学说,1921年提出:有活性的子宫内膜经输卵管逆流,能种植于卵巢或直肠子宫陷凹,引力作用可以使之沉积。正常女性经期的经血中除含有血液外,还有脱落的子宫内膜碎片,当女性在行经时,经血可从宫腔中倒流入输卵管,通过伞端进入盆腔。混杂在经血中的子宫内膜碎片即可种植在盆腔、腹腔器官和腹膜表面,并在该处继续生长和蔓延,以致形成子宫内膜异位症。在卵巢激素的直接作用下,发生周期性变化。种植学说经历了三个验证阶段:经血逆流确实存在;子宫内膜细胞能够通过输卵管;内膜细胞在种植部位必须能够存活。经血在输卵管中的逆流,是否就一定意味着子宫内膜也能随之进入盆腔呢?人体输卵管长约8~350px,分为4部分,其中输卵管峡部是输卵管中最狭窄的部分,管腔直径为2um~3mm,输卵管的肌肉组织可有节律的收缩,使输卵管蠕动。当精子与卵子在输卵管壶腹部完成受精过程后,便融合成为受精卵,成为人体中最大的细胞,受精卵细胞在输卵管的蠕动下尚能顺利通过输卵管间质部进入宫腔,那么子宫内膜细胞随经血通过输卵管腔是可能的。支持此学说的根据如下: 1. Geist(1933年)用直径相当于间质部内径1/3的毛细管从输卵管间质部吸出经血中的内膜细胞,证实子宫内膜细胞团能流经输卵管; 2. Ridley(1938年)证实在输卵管内有游离的、有活力的子宫内膜异位碎片; 3. Te Linde及Wharton(1953年)把猕猴的子宫倒置,使月经流入盆腔内,证实在2月~2年的间隔期后发生了子宫内膜异位症。Scott及Te Llinde(1954年)肯定了子宫内膜种植后的生长能力,Hughesdon(1958年)又进一步给予肯定。 4.月经期行剖腹探查时可见输卵管伞端有经血流出,经血中含有活力的子宫内膜细胞;任何妨碍经血畅流的因素如无孔处女膜、阴道闭锁、宫颈狭窄或宫颈、宫腔粘连者,均易患子宫内膜异位症。 5.异位病灶多分布在盆腔内游离的部位,如子宫直肠陷窝、卵巢窝等地,卵巢因接近输卵管伞,也是容易种植的部位。该学说可解释发生在盆、腹腔内、生殖器内、手术切口的异位症,而无法解释盆腹腔以外、头部、脐及淋巴管的异位症,也无法解释为什么70%~90%的妇女有经血逆流,但仅少数发生子宫内膜异位症,故在此基础上基础上提出了其它学说。二、免疫学说 月经期子宫内膜随经血反流并不一定会引起子宫内膜异位症,事实上也只有其中的少数人患子宫内膜异位症。为什么同样是子宫内膜随经血反流入腹腔,却只有少数人的腹腔发生种植,进而致病呢?已经发现,在EMs患者腹腔液中巨噬细胞的数量和活性显著升高,由巨噬细胞和其他免疫细胞产生的细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等也升高。另外,腹腔液中辅助性T细胞增多,抑制性T细胞减少。子宫内膜、血清及宫颈分泌物中IgG和IgA增高,血清中一些抗体等增高,所有这些现象提示EMs是一种自身免疫性疾病。 目前认为:随经血反流的子宫内膜之所以能在腹腔内种植,可能与患者的免疫机制存在某些缺陷,至少是与腹腔局部存在某种免疫缺陷有关。表现为免疫监视、免疫杀伤功能的细胞如NK细胞、巨噬细胞等细胞毒作用减弱,促进异位内膜的移植、定位,免疫活性细胞释放的细胞因子促进异位内膜存活、增殖。 (一)细胞免疫许多研究报道了子宫内膜异位症与细胞免疫缺陷间的关系,认为子宫内膜异位症的异常免疫机制不能阻止内膜种植,并导致其进一步定位和增殖。子宫内膜异位症患者免疫功能异常主要表现如下:1. T淋巴细胞 现阶段的研究认为细胞免疫在内异症的发生发展中起了非常重要的作用。机体在对抗自身抗原和外来抗原时,以T细胞介导的细胞免疫为主。根据T细胞的功能差异,可将T细胞分为:辅助性T细胞(Th细胞)、抑制性T细胞(Ts细胞)、T杀伤细胞或细胞毒T细胞(Tc细胞)。 (1)Th细胞 根据Th细胞(CD4+细胞)分泌的细胞因子不同可以将其分为Th1/Th2亚型,近年来关于Th1/Th2漂移与疾病发生、发展、转归、治疗的研究成为EMs的研究热点。Th1和Th2细胞来自一个共同的前体细胞Thp细胞,在抗原刺激后分化为中间状态的Th0细胞,然后在不同的因素作用下向Th1或Th2分化发育,并发挥不同的作用。Th1细胞主要是协助经抗原激活的静息细胞毒性T细胞(CTL)分化发育成为效应杀伤T细胞,介导细胞免疫应答。Th2细胞辅助B细胞增殖分化成浆细胞,参与体液免疫应答。一旦由Th1向Th2型漂移,机体就会处于免疫抑制状态,免疫功能逐渐减退,子宫内膜细胞像肿瘤细胞一样发生免疫逃逸,清除异位内膜的能力下降,使得异位内膜得以种植和生长。还有研究表明,Th1向Th2漂移的现象伴随着EMs发展的整个过程。 (2)CD4+/CD8+T细胞 在正常情况下,T淋巴细胞亚群中的辅助性T细胞(CD4+)和抑制性T细胞(CD8+)保持一定的比例,二者之间相互诱导、相互制约,其所形成的T细胞网络对调控免疫反应和维持免疫自身稳定具有重要作用。Th细胞和Ts细胞是免疫调节的中心枢纽,如CD4+/CD8+比例失调则使机体免疫反应过低或过高,导致不能很好地清除异物抗原发生免疫缺陷,或在清除异物抗原的同时损坏自身组织,形成自身免疫性疾病。研究发现,EMs患者外周血及腹腔液中Ts显著升高,CD4+/CD8+比值降低,甚至出现倒置,提示EMs患者免疫调节功能紊乱,Th细胞功能降低而Ts细胞功能增强,致使细胞免疫反应受到抑制,是导致异位内膜形成的因素之一。 (3)NK+T细胞 NK+T细胞是一类不同于普通的CD4+或CD8+T细胞,突出特点是表达NK细胞相关标志。在抗CD3抗体作用下NK+T细胞即可分泌大量IL-4,具类似CD4+Th2细胞作用,调节免疫应答。有动物实验表明,NK+T细胞的减少与自身免疫性疾病相关,其在子宫内膜异位症中的作用有待进一步研究。 2. 自然杀伤(NK)细胞 NK细胞是宿主防御系统的重要组成之一,它可非特异地不需预先致敏即杀死肿瘤细胞,无MHC限制性,在机体的抗肿瘤发生中发挥着重要免疫监视作用。子宫内膜组织之所以能异位种植并像肿瘤细胞一样广泛地散播,可能与机体NK细胞活性异常有关。大量的研究证实,子宫内膜异位症体内确实存在NK细胞功能异常,表现为: (1)研究发现EMs患者外周血及腹腔液NK细胞活性降低,腹腔液中更为明显。 (2)NK细胞活性下降为一种功能性改变,而非数量性改变。 (3)NK细胞活性下降与EMs进程相关,EMs越严重,NK活性下降越明显。即在早期,NK细胞活性易于恢复,而在晚期有可能发生了较严重或不可逆的损害。 (4)外周血及腹腔液对NK细胞的活性具有明显的抑制作用,并呈剂量依赖关系。将培养异位内膜细胞24 h后的培养上清再培养淋巴细胞后,发现淋巴细胞的细胞毒功能显著降低,提示异位内膜细胞产生一种淋巴细胞抑制因子,抑制NK细胞的免疫监视作用,可能使异位细胞“逃逸”,导致子宫内膜异位的发生。 但NK细胞功能异常是否是内异症发病的重要原因尚有争议。Raney等用NK细胞功能缺陷大鼠观察NK细胞对异位子宫内膜碎片种植的影响发现,NK细胞活性缺陷并没有增强子宫内膜在腹腔内的种植能力。故也有人认为NK细胞可能不是病因,但与病情发展有关。 3.巨噬细胞 巨噬细胞是腹腔液白细胞中的优势细胞,参与免疫反应的任何环节,在免疫反应中起非常重要作用。许多研究表明子宫内膜异位症患者腹腔液中巨噬细胞数量增多,活性增强,其分泌的IL-l、TNF、PG等多种活性介质明显增多,这些物质能促使子宫内膜细胞和成纤维细胞分裂增殖,纤维蛋白原沉积,有利于子宫内膜在异位种植生长,并使病灶不断扩大,可能为EMs发生、发展的关键。对于这一点已得到充分认可,但其确切机制仍未明确。由于腹腔巨噬细胞为终末细胞,本身不具有增殖能力,因此在内异症发病过程中,外周血单核细胞迁入腹腔是极为重要的环节。近年来的研究表明,单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)在此环节中发挥了关键性作用。MCP-1是一条由76个氨基酸残基构成的碱性蛋白质,为一种对单核细胞具有特异性趋化及激活性的细胞因子,是吸引单核细胞浸润到肿瘤及组织中的有效介质。MCP-1可由许多细胞产生,如内皮细胞,单核/巨噬细胞,成纤维细胞及某些肿瘤细胞等,而这些细胞合成分泌MCP-1可受TNF等多种细胞因子的调控。大量研究证实,内异症患者腹腔液的趋化活性增强,募集外周血单核细胞迁入腹腔,是腹腔液中巨噬细胞的数目及活性增加的主要原因。局部MCP-1水平增高的原因可能为①异位病灶内的子宫内膜细胞可产生并释放MCP-1;②内异症患者在位子宫内膜细胞产生MCP-1水平上调,通过输卵管而进入盆腔;③趋化的腹腔巨噬细胞可表达高水平的MCP-1。 一些研究表明,Ⅰ、Ⅱ期EM患者巨噬细胞的细胞毒性作用较正常组高,而Ⅲ、Ⅳ期内异症巨噬细胞的细胞毒性作用低于Ⅰ、Ⅱ期,可能巨噬细胞活性增加、细胞毒作用增强有利于清除早期微小异位内膜碎片,当上述功能受抑及在其他不利因素下,活化巨噬细胞导致内异症进行性加重。因此进一步弄清巨噬细胞活化表型,促进其有利细胞毒作用,可能为内异症的一种重要治疗途径。 (二)细胞因子的改变 细胞因子是由细胞合成和分泌的一类介导炎症和免疫反应的多肽类蛋白,如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)等,它们在宿主抵御组织损伤过程中起重要作用,涉及机体内多种生理、病理的复杂过程,除调节机体免疫系统功能、影响炎症反应等作用外,还有调节细胞增殖、分化、死亡的功能。 EMs的免疫学观点日益深入,机体的CD4+T细胞正常情况下处于前体状态,在某些因素作用下(如细胞因子IL-4、IFN-γ等),促使Th细胞向两个不同的方向分化。Th根据其产生细胞因子的不同分为Th1和Th2两大亚群。Th1细胞促进细胞免疫,Th2细胞促进体液免疫,二者在常态下主要通过IL-4、IL-12、IFN-γ等的调节处于动态平衡,一旦失衡则引起疾病。EMs患者腹腔内的潴留液及潴留液中细胞因子的含量较非EMs者多,而异位病灶多发生于潴留液存在的部位EMs子宫内膜分泌细胞因子功能亦改变。提示细胞因子在内膜细胞腹膜上种植、浸润、血管再生、局部增生等方面可能具有重要的作用。 1. 白细胞介素 (1)IL-1 Fakih等分别测定了EMs患者与正常妇女腹腔液中IL-1的浓度,并将两者腹腔液中的巨噬细胞体外培养24 h,测定培养液中的IL-1浓度。结果显示,EMs患者腹腔液中IL-1浓度明显高于对照组,同时,EMs患者腹腔液中巨噬细胞活性增强,体外培养液中IL-1的浓度明显高于对照组。Akoum等则研究了子宫内膜组织表达IL-1受体Ⅱ(IL-1RⅡ)的情况,发现EMs患者子宫内膜表达IL-1RⅡ减少。IL-1RⅡ可以通过阻止IL-1与IL-1RI的结合而阻止其发挥生物学效应,IL-1RⅡ的减少则导致IL-1活性增高。Mori等进一步研究了EMs患者腹腔液中IL-1水平与巨噬细胞表达IL-1βmRNA及IL-1RamRNA的情况,发现IL-1的水平与IL-1βmRNA的表达呈正相关,与IL-1RamRNA的表达呈负相关。这提示巨噬细胞对IL-1的正负调控作用在EMs的发生与发展过程中起着重要作用。 IL-1是具有高度活性的细胞因子,能诱导T、B淋巴细胞增殖分化,促进细胞、体液免疫应答;同时它又是重要的炎症介质,能诱导单核细胞和多核粒细胞趋化浸润到炎症部位。在EMs中,由于IL-1活性过度增高而导致局部的慢性炎症,而炎症又引起成纤维细胞增殖和胶原沉积,最终导致盆腔纤维化和粘连。 (2)IL-2 IL-2是由活化的Th细胞产生的细胞因子。IL-2的生物学活性极为重要,是T细胞增殖必需的因子,是保障机体执行正常免疫功能的必要因子。它可诱导或促进多种细胞毒细胞的活性,尚可促进B细胞的生长及分化,增强活化的T细胞产生干扰素(IFN)和集落刺激因子(CFS),诱导淋巴细胞表达IL-2受体。 Hill等研究表明,EMs患者较正常人腹腔液内淋巴细胞活性增高,IL-2产生增多。以后许多国内外学者亦证实此点,且认为这与EMs患者Th细胞亚群Th1/Th2失衡密切相关。在EMs患者中,其TH1亚群活性相对增强,TH2亚群相对减弱,导致IL-2产生增多,从而诱导并促进多种细胞毒细胞的活性,增强T、B细胞的功能,增强机体的细胞免疫和体液免疫应答,引起一系列针对自身的细胞和体液免疫反应,导致炎症、疼痛和不孕。 可溶性IL-2受体(sIL-2R)是近年来发现的一种有效的体内淋巴细胞激活指标,在一定程度上反映人体细胞免疫功能。sIL-2R能以低亲和力结合IL-2,作为IL-2的转运蛋白,延长IL-2在体内的半衰期,并且这种低亲和力受体可释放出IL-2,使之与膜高亲和力IL-2R结合,从而起到正向免疫调节作用。此外,通过影响IL-2依赖的免疫反应,尚可改变机体的免疫反应状态。正常人外周血中存在少量sIL-2R,但在有自身免疫,肿瘤等疾病的患者中,其外周血中sIL-2R可有不同程度的增高。自身免疫性疾病患者血清中sIL-2R升高,表示患者体内淋巴细胞活化,可能是sIL-2R部分结合到B细胞膜上,增强B细胞对IL-2的反应,从而产生更多的异常抗体。有报道自身免疫性疾病sIL-2R含量增高,检测异位症患者血清中sIL-2R含量增高也从一个侧面支持本病属于自身免疫性疾病。 (3)IL-6 IL-6是一种多功能的细胞因子,对炎症及免疫反应起着重要的调节作用,而且在内分泌系统和免疫系统之间起着重要联系作用,象IL-1一样,IL-6可以调节其他细胞因子的分泌,可以刺激T细胞和B细胞的增殖分化,抑制各种细胞的增殖。IL-6是分子量为23 000~26 000的糖蛋白,存在多种异构体,是多源性细胞因子,可以来源于单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、内膜上皮及间质细胞、血管平滑肌细胞。此外IL-6也可以由多种内分泌腺体产生,如垂体和胰腺。Zarmakoupis发现IL-6抑制人的内膜基质细胞的增殖,提示控制子宫正常功能的上皮一间质作用中,IL-6可能起着一定的作用。IL-6在人的增生期内膜的腺体和上皮细胞中弱表达,而在分泌期和月经期表达逐渐增强,在体外,上皮细胞分泌IL-6受到生理浓度雌激素的抑制,在月经周期中IL-6的受体在上皮和基质细胞上表现弱染色。 体外研究表明内异症患者的腹膜巨噬细胞、内膜基质细胞和外周血巨噬细胞的IL-6反应失衡。Rier等推测子宫内膜的种植可能抵抗IL-6的生长抑制作用,因为细胞表面IL-6R的表达减低,这一减低可能引起内异症患者腹腔液中IL-6可溶性受体浓度减低。但是也有研究证实内异症患者腹腔液中sIL-6R浓度升高,这可能和抗体的特异性有关。 Tseng等报道与正常人的子宫基质细胞相比,内异症患者的异位内膜基质细胞在IL-1β刺激下IL-6分泌增加。Tsudo报道内异症异位内膜及在位内膜基质细胞中检测到高浓度的IL-6mRNA,而在正常内膜的基质细胞中较少,这一结果表明内异症IL-6异常分泌既有在位内膜也有异位内膜基质细胞产生的。IL-6可以刺激P450芳香化酶表达,催化C19类固醇向雌雄激素转化。近年来文献报道内异症的在位内膜和异位内膜P450芳香醇异常表达。这些报道进一步证实了腹膜白细胞和内膜细胞IL-6反应失衡和腹腔中IL-6及sIL-6R生物特性变化在内异症的发病过程中起着一定作用。 (4)IL-8 IL-8于1986年由Kownatyki首先发现,当时被命名为单核细胞衍生的中性粒细胞趋化因子(MDNCF),中性粒细胞激活肽(NAP),T细胞趋化因子等,1988年国际会议上统一命名为IL-8。IL-8属于趋化性细胞因子超家族,是由诸多细胞产生的具有趋化作用的早期炎症细胞因子。IL-8分子量为8-10KD,是以氢键连接的二聚体。产生IL-8的细胞很多,主要有单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞。IL-lα、β, TNF-α、β,脂多糖(LPS),植物血凝素(PHA)均可诱导IL-8的产生。IL-8通过靶细胞上的特异性IL-8受体对靶细胞产生生物学效应。该受体有高亲和力和低亲和力两种。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞、肿瘤浸润细胞、嗜碱性粒细胞表面均有IL-8受体的表达。IL-8趋化上述细胞到达炎症部位引起炎症或变态反应。 另外,IL-8也是一种重要的血管形成因子,它可以促进异位灶的血管形成,使盆腔广泛粘连,并可能对疾病的扩展及维持有重要意义。Gazvani等报道IL-8在87%的妇女腹腔液中可检测到,EMs患者与对照组相比,其IL-8浓度明显增高,且与EMs分期不同而发生变化,其差异在疾病早期更显著。EMs患者腹腔液早期IL-8浓度较晚期高,外周血IL-8含量与腹腔液中IL-8的含量及EMs的存在与否无关。Rana等进一步研究发现EMs患者腹腔液中巨噬细胞经体外培养,其培养液中IL-8浓度无论是基础还是经LPS刺激后的,均显著高于对照组,因此认为EMs患者腹腔液中升高的IL-8主要来源于巨噬细胞,而目前认为EMs患者外周血单核细胞及腹膜间皮细胞亦是腹腔液中IL-8增加的潜在来源。EMs患者腹腔液中升高的IL-1及TNF-α可促进体外培养的间皮细胞IL-8mRNA表达增强和IL- 8分泌增多,孕激素可提高IL-1作用,主要是增加了IL-8 mRNA的稳定性,也轻微增加了IL-8的共同转录。新的研究认为子宫内膜细胞在体内外均可产生IL-8,且IL-8可以促进子宫内膜间质细胞的增生而鼠抗IL-8抗体则起抑制作用(二者均为浓度依赖性),同时IL-8还可促进子宫内膜间质对纤维素基质的粘附(呈浓度依耐性),从而推测IL-8可通过促进异位灶的粘附在EMs的发病机制中发挥作用。 (5)IL-10 IL-10的分子量为35~40 kD,通常为二聚体;主要由Th2细胞产生,也可由单核细胞、角质细胞及活化的B细胞产生。IL-10能够抑制活化的T细胞产生细胞因子,因此曾称为细胞因子合成抑制因子(CSIF),特别是抑制Th1细胞产生IL-2、IFN-γ和LT等细胞因子,从而抑制细胞免疫应答。IL-10可降低单核-巨噬细胞表面MHC-Ⅱ类分子的表达水平,损害了APC的抗原递呈能力,实际上这可能是其抑制细胞介导免疫的原因。此外,IL-10还能抑制NK细胞活性,干扰NK细胞和巨噬细胞产生细胞因子;但可刺激B细胞分化增殖,促进抗体生成。Ho HN等检测了EMs患者腹腔液中的IL-10水平,结果表明IL-10在EMs患者中含量显著升高。另外,Wu MY将EMs患者腹腔巨噬细胞取出进行体外培养,然后检测了LPS激活后巨噬细胞分泌IL-10的水平,发现EMs患者较正常妇女有明显提高,表明腹腔巨噬细胞是腹腔液中IL-10的主要来源。不过国内有学者报道EMs患者腹腔液中IL-10含量减少。 有学者推测产生不同的原因很可能与EMs患者的临床分期有关,在EMs的发生与发展中,其分泌的量有可能不尽相同。IL-10本身具有双重作用,可能与其他细胞因子之间组成一个网络产生协同或拮抗效应。若IL-10水平过高,可能通过抑制NK细胞,导致NK细胞功能低下,对异位内膜细胞的清除能力下降,对EMs的发生发展具有正效应;另一方面,IL-10活性增高,也会导致其对IL-2、IL-6等细胞因子的抑制作用增强,对EMs的发生发展具有负效应。 (6) IL-12 IL-12在20世纪80年代末被发现,曾被称为细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)和NK细胞刺激因子(NKSF),后来被命名为IL-12。IL-12分子是一种异型二聚体,由40 kD(P40)和35 kD(P35)2个亚基通过二硫键相连接而成。IL-12主要由B细胞和巨噬细胞产生,可激活NK、T细胞,并促进其向TH1分化,增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用以及NK细胞毒作用。1999年Mazzeo报道了IL-12在子宫内膜异位症患者调节NK细胞功能方面起了重要的双向调节作用。Mazzeo的研究表明与IL-12生物活性有关的主要是P40亚基,他分别检测了33例EMs患者与40例非EMs患者腹腔液中IL-12和IL-12P40亚基的含量,发现两组中IL-12的含量差异无统计学意义,而P40含量则EMs组明显增高。Mazzeo将体外培养的NK细胞分别用IL-12异二聚体和IL-12P40亚基预处理后检测NK细胞对子宫内膜细胞的杀伤能力,结果用IL-12异二聚体预处理后的NK细胞杀伤能力增强,而经过IL-12P40亚基预处理后的NK细胞杀伤能力减弱,并且IL-12异二聚体使NK细胞活性增强的能力可以被P40亚基削弱和抑制。 在构成腹膜清除系统的细胞中NK细胞是机体免疫防御功能的第一道防线,起着非常重要的作用。子宫内膜异位症的发生主要是机体免疫系统及NK功能缺陷,不能清除逆流进入盆腔的内膜细胞,以致其在腹腔中着床生长。正常情况下机体的免疫活性细胞能清除异位内膜细胞,而在EMs患者这种NK介导的细胞毒功能表现缺陷,并与疾病的程度相关。NK细胞对子宫内膜细胞的识别与溶解作用的缺陷可能是子宫内膜异位症发病机理的关键环节之一。而导致NK细胞功能缺陷的主要因素很可能与IL-12P40的异常增多,使IL-12/IL-12P40比例失衡导致。国内也有学者作了相关实验,证实了Mazzeo的观点。 (7)其他白介素 IL-4在炎性系统中具有刺激和抑制的双重作用,例如:抑制巨噬细胞的作用,激活T淋巴细胞的作用,同时有调节单核细胞的作用;抑制合成IL-1,IL-6,TNF-α等。关于IL-4的研究也出现了不同的结果。Gazvani等测定了EMs患者及正常妇女腹腔液中IL-4的水平,结果表明IL-4水平在两组间差异无统计学意义,并且其水平在不同EMs分期间也无变化。然而Hsu CC等检测了EMs患者与正常妇女外周血和腹腔液中单核细胞的IL-4mRNA表达情况,结果表明EMs患者中外周血和腹腔液中单核细胞的IL-4mRNA表达比对照显著增高,而在经过腹腔镜手术和Danazol治疗后,IL-4mRNA表达则会降低。IL-13主要由TH2细胞产生,其基因位于第5号染色体上,与IL-4基因紧密连接。IL-13分子的氨基酸顺序与IL-4有20%~25%的同源性,在功能上也与IL-4有许多相似之处。IL-13具有调节单核/巨噬细胞活性的功能,可以通过激活单核细胞/巨噬细胞抑制促炎因子的合成,抑制单核巨噬细胞产生趋化因子(IL-1、IL-6、IL-8、IFN-α、TNF-α和G-CSF等)。研究表明IL-13在EMs患者腹腔液中的含量明显减少。可见,由于IL-13在腹腔液中浓度的降低,不能有效地抑制单核巨噬细胞因子产生致炎因子,导致局部细胞因子水平失衡,细胞免疫和体液免疫功能紊乱,从而引发EMs。 2.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 人VEGF基因位于染色体6p21,3,全长14 kb,编码产物为34 35KD的同源二聚体蛋白,两个亚基之间通过二硫键相连,其氨基酸序列高度保守。人类细胞的VEGF由于mRNA剪切方式不同可表达为5种不同的亚型V206、189、165、145、121。其受体分为Flk KDR和Flt 1两种。EMs患者腹腔液中存在高浓度的VEGF。内膜细胞在局部附着浸润,需要大量的血管以保证其生长。VEGF就是在血管新生中起主要作用的增殖因子,通过直接和间接的特异作用于血管内皮细胞,导致新生血管。VEGF促进血管内皮细胞增殖、迁移及增加微血管通透性等生物学特性参与了子宫内膜生理和病理性血管的形成。在人的子宫内膜中,增生晚期和分泌期VEGF的mRNA表达最强。VEGF由巨噬细胞产生,对雌、孕激素较敏感。卵巢甾体激素可以增加VEGF基因mRNA转录活性和稳定性。过度刺激子宫内膜可以产生大量VEGF蛋白也证明了VEGF与甾体激素的相关性。另外,缺氧,IL-1β,PDGF,EGF,和PGE2也可以上调VEGF基因的表达。整合素、碱性成纤维生长因子(bFGF)在异位子宫内膜血管生成中也有一定作用,而且bFGF和VEGF还有协同作用。免疫组织化学的方法研究发现,EMs患者的腹腔液和病灶中VEGF水平增加,且新鲜红色病灶的含量大于陈旧的黑色病灶,表明了红色病灶处于种植的初始阶段。异位内膜的腺上皮和间质中的VEGF水平升高,与反流经血中的内膜在盆腔中的种植有关。 VEGF在EMs异位内膜中的表达较EMs在位内膜和正常内膜高,在EM在位内膜中表达较正常内膜高,且VEGF在EM异位子宫内膜组织Ⅲ~Ⅳ期中的表达均较EMⅠ~Ⅱ期高(图1-2)。 在血管形成的过程中,VEGF等有血管形成活性的分子固然重要,但在大多数情况下,血管形成活性分子与抑制血管形成分子之间的平衡才是决定血管形成开关状态的主要因素,因此近年对血管形成抑制分子的研究也逐渐增多,其中血小板反应素-1(thrombospondin-1,TSP-l)倍受关注。TSP-l是一种内源性血管形成抑制因子,具有抑制血管内皮细胞增殖并阻碍毛细血管样结构形成的能力,与VEGF一起在肿瘤血管形成和转移中有重要作用。腹膜红色病变中VEGF表达较强,而TSP-1的表达很弱,故血管形成活性高,属于活跃病变。卵巢巧克力囊肿VEGF表达较弱,而TSP-1呈强表达,故其血管形成活性较低,整体呈缺血状态,提示了内异症发生和病变演进的分子生物学基础。 图1-2 VEGF在EMs异位内膜(A)、在位内膜(B)、正常内膜(C)中的表达 (三)自身抗体在子宫内膜异位症发病过程中的意义 越来越多的证据表明,子宫内膜异位症是一种自身免疫性疾病。在患者异位病灶、外周血和腹腔液中出现各种非器官特异性自身抗体,如抗多核苷酸类,抗组蛋白及抗磷脂、心脂类抗体以及特异性自身抗体,如抗子宫内膜和卵巢抗体,尤其是抗子宫内膜抗体对子宫内异症的发病及不孕有重要作用,去除病灶,这些抗体相应减少。Ota等报道异位的子宫内膜组织能表达MHCⅡ类抗原,因而能向Th细胞递呈抗原,诱导机体产生抗子宫内膜抗体。这些自身抗原主要是分子量为26KD、34KD、42KD的小分子子宫内膜蛋白。抗原抗体结合沉积于子宫和异位病灶中,通过激活补体,使患者血清及腹腔液中C3、C4水平增高,并通过激活一系列的免疫反应,导致患者产生较广泛的细胞免疫、体液免疫异常,尤其在腹腔局部表现更为明显。 关于子宫内膜异位症免疫学的进展还有以下几点说明。 (1)子宫内膜异位症病灶的免疫特性 子宫内膜异位症病灶本身是否参与发病过程?腹腔液内巨噬细胞集聚的机制为何?发病初期异位内膜细胞与腹膜之间如何相互作用达到种植?近年来围绕以上问题进行了不少研究,有报道认为TNF-α可通过增加细胞外基质(extracellular medium,ECM)成分如纤维粘连蛋白、层粘蛋白、胶原蛋白等促进异位内膜间质细胞与周围的粘连,加强间质细胞内整合素的表达,促使异位内膜与腹膜接触有利于种植。前已述及的异位的内膜细胞MCP-1浓度升高以及MCP-1mRNA的表达增强均足以证明盆腔异位病灶与腹腔内环境之间存在着相互影响、互为因果的关系,异位病灶的趋化性导致腹腔内巨噬细胞增多,后者又产生一系列的细胞因子作用于异位病灶,使病变得以不断发展。 (2)引起自身免疫性变化的触发因素 现在的问题是,如果EMs在先,则这些免疫变化不是病因,而仅是一种病理变化;如果免疫变化在先,那其触发因素又是什么? 人们曾经注意到EMs患者阴道念珠菌的发病率高于一般正常人群。进一步研究发现白色念珠菌感染和EMs的免疫学变化有惊人的相似。白色念珠菌感染可激活巨噬细胞,引起IL-1、TNF-α、IL-6及前列腺素E2升高,补体C3介导的吞噬作用受抑制。这些现象提示念珠菌感染与EMs发病之间存在一定联系。研究发现,抗白色念珠菌抗体和某些辅助性T细胞及卵巢细胞之间存在交叉反应,抗卵巢抗体也在念珠菌病和女性自身免疫性疾病之间的关系中起作用。因此,有学者假设,白色念珠菌感染可能是EMs自身免疫性变化的触发因素。 最近人们还注意,EMs患者甚至其亲属属过敏体质,容易对各种致敏原如尘埃、花粉、青霉素类药物、香水等化学制品发生过敏反应,并引起过敏性疾病如荨麻疹、哮喘、过敏性肠炎等。EMs及白色念珠菌也和这些过敏性疾病一样存在IgE介导的迟发型变态反应。因此,EMs是否有与过敏性疾病相似的发病机制也是目前有兴趣的课题之一。 综上所述,子宫内膜异位症与免疫因素有着极其密切的关系。腹腔内环境免疫因素的改变更是发病的重要机制之一,腹腔液中有大量的免疫活性细胞,可对进入腹腔的抗原产生免疫监视、免疫防御和免疫清除的作用。然而,部分妇女由于腹腔液中免疫系统出现异常,主要表现为NK细胞、巨噬细胞、杀伤性T淋巴细胞毒性下降;巨噬细胞异常激活,产生大量细胞因子;T、B淋巴细胞亚型发生变化,并产生抗体等;从而导致子宫内膜异位种植。出现免疫异常的原因,是子宫内膜携带异常的免疫信号造成免疫损伤,还是机体存在免疫系统缺陷,即这种免疫损伤是发病的原因还是结果,这些问题有待于进一步深入研究。 三、内分泌学说 1.前列腺素 现已公认,前列腺素含量增高或比例失调,可致输卵管的蠕动异常,影响孕卵的运送。此外,也可影响卵泡发育,抑制排卵;或通过促黄体溶解,抑制黄体酮分泌,导致黄体功能不全。前列腺素可直接作用于下丘脑、垂体,影响下丘脑促性腺激素释放及卵巢激素的合成,引起内分泌障碍,并通过子宫肌层和血管收缩引起痛经。而子宫收缩易使经血倒流,月经产物污染盆腔。 2.卵泡黄素化未破裂学说 卵泡黄素化未破裂(1uteinizedunruptured follicle,LUF)为一种无排卵的特殊类型,可能与EMs的发生有关。正常女性排卵后腹腔液内雌二醇和孕酮浓度很高,使倒流的子宫内膜细胞退化,而LUF患者临床表现有排卵特征,BBT 呈双向型,子宫内膜有分泌期改变以及月经周期后半期血中孕酮升高等,但通过腹腔镜发现卵巢本身无排卵征象,如无黄体血肿,卵巢表面不存在排卵后的痕迹,滤泡可有黄素化,但分泌雌、孕激素的浓度低。高浓度的孕酮对有活性的子宫内膜有抑制生长的作用,而卵泡黄素化患者腹腔液中孕酮含量低,失去了对子宫内膜细胞的控制,所以生长活跃。 四、遗传学说 20世纪90年代Moen(1993年)和Kennedy(1995年)对子宫内膜异位症和(或)子宫腺肌症患者进行了大规模的家系分析,进一步证实该疾患一级亲属发病率增高、有家族史者重症风险明显增加外,还发现有一级亲属患病的患者,症状出现或手术诊断年龄要比对照个体提前近10年。子宫内膜一级亲属发病率为3%~6%,有一级亲属发病时的患者发病年龄提早、重症比例高,提示该疾患受许多基因位点的多组基因控制,是易受环境等其他因素影响的多基因遗传病。体细胞常见的染色体异常表现包括:1p、22q、17q序列丢失,5p、6q、7p、9q序列丢失,6q、7q、17q序列插入等。异位内膜组织中染色体异常表现有:16号染色体单倍体发生频率增高,单倍体核呈明显的克隆扩增,11号染色体3倍体、17号染色体非整倍体等改变。孕激素受体基因位于6号染色体,肿瘤抑制基因和致癌基因位于11、16、17号染色体,推测染色体的异常导致了这些基因的表达异常,可能与子宫内膜异位症发生、发展有关。 子宫内膜异位症具有与卵巢癌相似的遗传特征。研究发现子宫内膜异位灶可以恶变为子宫内膜样卵巢癌或浆液性卵巢癌,并在子宫内膜异位症的微卫星分析中发现有卵巢癌候选基因,在染色体9P、11Q和22Q存在高频杂合丢失。这些结果提示:肿瘤的抑癌基因失活和癌基因突变协同作用,可能在EMs发展中起关键性作用。 五、体腔上皮组织化生学说 即Meyer学说。1902年提出:子宫内膜异位症可能是月经碎屑逆流,刺激腹膜上皮化生的结果。该学说认为,卵巢及盆腔子宫内膜异位症系由腹膜的间皮细胞化生而来。化生可以说明在卵巢及腹膜上的病变,也能说明在远隔部位如胸腔、四肢及脐部的病变,都可找到浆膜细胞。但迄今,此学说尚无充分的临床或实验数据。六、血源-淋巴性散播学说 1.淋巴播散学说Hallban(1924年)认为:经淋巴播散能说明肺、胸膜或淋巴结等远隔部位的病变,后得到Javent(1949年、1951年、1952年)的支持,认为子宫内膜可以向恶性肿瘤一样,先侵入子宫肌层或肌束间的淋巴管及微血管,随后向邻近器官、盆腔淋巴结转移及远处转移。但是,在区域淋巴结中央很少见到内膜组织,常发生部位也不符合正常的淋巴引流。 2.血流播散学说Sampson(1922年)首先说明子宫内膜经血管的转移,并证实血管内及淋巴管内的子宫内膜细胞。认为内膜经过血流播散至静脉、胸膜、肝实质,肾脏、上臂、下肢等部位,造成这些部位的子宫内膜异位症,并且动物实验证明,将内膜组织注射到动物的静脉内,可以导致远处的种植。 3.医源性散播医源性的散播即直接移植。多见于手术时将子宫内膜带至切口处,在该处种植形成内异症。典型的例子是剖宫产术后的腹壁瘢痕内异症,特别是剖宫取胎后的腹壁瘢痕内异症,更为多见,文献报道其发生率占腹壁瘢痕内异症的90%左右。子宫内膜的种植,也可发生于阴道分娩所引起的会阴、阴道或宫颈裂伤部位,并可发生于会阴侧切处的瘢痕组织处。生产时软产道损伤虽常见,但由此而发生的子宫内膜异位症罕见,可能由于阴道内为有菌的环境,局部伤口难免有感染及坏死,感染的伤口内种植的组织不易存活。此外,可能与产后体内雌激素迅速下降至较低水平也有一定关系。妇科的某些小手术,如子宫输卵管碘油造影、输卵管通液术、人工流产负压吸引术等,均有可能将子宫内膜送入盆腔,造成医源性种植,宫颈电熨、冷冻治疗术后所遗留的伤口,有可能使月经期脱落的子宫内膜在此种植,日后形成宫颈子宫内膜异位症。 七、芳香化酶 芳香化酶P450是雌激素生物合成的关键酶,在人体多种组织和细胞中均有表达。对育龄妇女,卵巢是最重要的雌激素合成部位。长期以来,内异症被认为是雌激素依赖性疾病,近年来研究发现,正常子宫内膜和基层不表达芳香化酶,而在盆腔异位子宫内膜中却高度表达,表明除内分泌机制外,雌激素在异位子宫内膜生长中起自分泌作用。有学者认为,子宫内膜异位症患者宫腔内膜也表达芳香化酶mRNA,其水平较盆腔异位子宫内膜为低,但正常妇女宫腔内膜未检测出芳香化酶的表达。这种差异可能是内异症妇女自身遗传缺陷的一种表达。当芳香化酶阳性的内膜组织逆流入盆腔后,局部组织发生炎症反应,芳香化酶活性进一步加强,雌激素分泌增加,刺激异位内膜生长。芳香化酶催化雄烯酮(A)或睾酮(T)转化为雌酮(E1),后者在颗粒细胞经Ⅰ型17β-羟甾脱氢酶(17β-HSD1)催化转变为雌二醇(E2)。芳香化酶直接产物E1的雌激素效应很低,必须转化为活性更强的E2才能充分发挥雌激素作用。17β-HSD1催化E1向E2转换,而17β-HSD2的作用相反。异位子宫内膜正常表达17β-HSD1,能将芳香化酶产物E1转化为活性更强的E2,但未能检测出17β-HSD2的表达,因此相对于宫腔内膜,异位内膜处于高水平E2的环境中,促进了异位子宫内膜的生长。 八、凋亡与子宫内膜异位症 细胞凋亡是真核生物有核细胞死亡的一种方式,受高度调节的生理性过程,以细胞凋亡方式自杀,对机体的自身稳定起了积极作用。若此环节发生异常,则会出现细胞生理的异常而引起疾病。与凋亡有关的蛋白有:bcl-2,bcl-x,bax,fas, TNFR, PD-1, c-fox, myc和 p53,其中最主要的是bcl-2和fas。研究发现子宫内膜异位症异位内膜的自身凋亡总是低于在位内膜,且与月经周期无关。 九、受体学说 子宫内膜异位症的发生、发展是激素依赖性的,异位组织的激素受体表达状况直接影响子宫内膜异位症的发生发展。异位组织表达的受体主要有:雌激素受体、孕激素受体及雄激素受体以及一些细胞因子的受体。与在位内膜相比,异位内膜的雌孕激素受体的含量和变化周期有所不同。异位内膜的雌孕激素受体都明显低于在位内膜,且缺乏周期性变化。 十、子宫在位内膜决定论 国内朗景和课题组近年来聚焦于子宫在位内膜,并率先提出“在位内膜决定论”,即不同人(罹患或不患内异症)经血逆流或经血中的内膜碎片能否“异地”黏附、侵袭、生长,在位内膜是关键,具有差异的在位内膜是发生内异症的决定因素。在位内膜细胞组织形态和超微结构的研究表明,内异症患者子宫内膜功能活跃,血管增生及侵袭性强,易于迁徙和种植。免疫反应是继发的,是影响“内膜命运”或在“异地容受”的附加因素。该学说在国际上首次提出新的内异症病因假说——即内异症发病与否取决于患者在位内膜的特性,经血反流只是实现这一由潜能到发病的桥梁。该学说对Sampson经血反流种植学说的重大修正,更好地解释了大多数妇女有经血逆流但仅部分妇女患病的现象。反流入腹腔的子宫内膜在盆腹腔突破腹膜及器官“防线”,在异地生根、生长以至发病的过程中,要经过黏附(attatchment)、侵袭(aggression)、和血管形成(angiogenesis)等3个关键的分子与病理步骤,称之为“3A模式”。通过分子、基因、动物模型和蛋白质组学分析,找到二者之间的差异蛋白。 十一、子宫内膜干细胞决定论 2002年Fertility and Sterility有一篇文章题为”Was Sampson wrong?”,作者回顾了大量文献提示异位内膜和在位内膜在性激素受体、组织形态学、生化特性等方面都存在差异,故认为Sampson的经血逆流学说缺乏循证医学证据。生育期妇女子宫内膜进行四百余次的再生、分化及剥脱,是一种动态更新的组织。多项研究显示:干细胞与子宫内膜的再生密切相关,并由此提出EMs可能是一种干细胞疾病。 1.子宫内膜干细胞存在依据 干细胞是稀少的未分化细胞,具有自我更新及高度扩增的潜能,并能分化成至少1种高度分化的细胞类型。1978年,Schofield提出了干细胞壁龛(nich)的设想,设想成人干细胞位于1个称为壁龛的解剖结构中,干细胞对周围nich细胞产生的环境信息作出反应,使干细胞维持一种未分化状态,阻止细胞分化、增殖及凋亡。壁龛亦提供信息以平衡体内细胞增生分化及自我更新的需要。而子宫内膜干细胞的nich结构似乎定位于基底层中。 2007年,Masuda等进行的异种移植研究中,将人类子宫内膜上皮和基质混合群细胞移植到NOD/SCD小鼠肾包膜下,混合群细胞能在小鼠体内存活并增殖,含有人类腺体和基质,腺上皮表达孕激素受体并在雌激素作用下增生,予孕激素作用后进一步分化形成蜕膜,证实部分子宫内膜细胞在异种移植体系中能够自我更新,具有高度的增殖能力和一定的分化潜力,符合干细胞标准。Chan等通过子宫切除术取得子宫内膜标本,将纯化的单细胞悬液置于无性系培养基中培养,结果显示:子宫内膜上皮细胞和基质细胞形成克隆。2006年,Chan等首次利用LRCs技术鉴别出成人干/祖细胞及定位,其研究显示,经过56d,仍有3%的子宫内膜上皮细胞显示出LRCs,经过84d,仍有6%的子宫内膜间质细胞为LRCs。40%LRC群临近内膜与肌层连接区,位于血管周围。Gargett等研究发现,上皮及大部分间质LRCs不表达Esr1,仅少数的(16%)间质LRCs表达Esr1,在雌激素刺激下,子宫内膜上皮和间质均可快速增殖,这提示少数间质中存在可表达Esr1的nich细胞,其中雌激素介导的细胞增殖过程中可将增生信号传递至子宫内膜中的干/祖细胞,导致子宫内膜的再生。这提示干细胞样的子宫内膜细胞多锚定于子宫基底层,且大多数来自子宫内膜间质细胞。 2.从子宫内膜干细胞起源看EMs发病机制 Fertility and Sterility通过回顾大量文献指出Sampson的经血逆流学说缺乏循证医学证据。但我们对其提及的部分文献分析后发现,大部分研究中的在位内膜源于经血、诊刮或简单刮除的子宫内膜,实验取材本身遗漏了基底层内膜,或分析结果时忽略了基底层内膜的表达。Leyendecker等研究子宫内膜下浅肌层的蠕动功能后发现,EMs患者子宫蠕动强度增加,节律紊乱,宫腔压力增大,其结果一方面可能促进脱落内膜逆行进入输卵管,另一方面,更可能导致内膜-肌层交界处组织形成微损伤,促使基底层细胞异常脱离或侵入深肌层。由此可见,Sampson学说中的“逆流”部分是有依据的,关键在于经血中是否含“有活力”的内膜细胞。研究发现,干细胞被黏附分子及支持细胞锚定在其周围的特殊微环境中受其调控,保持其“永生性”和相对分裂静止;若脱离原有微环境,将启动增殖并进入分化程序,而不同环境中不同因素诱导下,干细胞的分化程度和方向可能不尽相同。1998年Koninckx在一篇关于盆腹腔液在异位症发病及进展中作用的综述中提到,盆腔腹水微环境主要作用于漂浮其中或附于腹膜表面的异位病灶,卵巢局部微环境调节卵巢内膜异位囊肿,而病灶深入至腹膜表面下5~6 mm,如深部异位结节,则主要受各种血浆因子的影响,故在不同微环境下它们表达形式不同。由此可见,细胞起源的角度分析,EMs患者有别于正常人群而致病的根本原因主要有:(1)类似于肿瘤干细胞,EMs患者的在位内膜干细胞本身异常,但异位症的良性表型和自限性方面与肿瘤有根本差别;(2)在位内膜干细胞微环境异常导致它容易脱落,离开既定微环境后被迫进入增殖分化程序;(3)盆腔局部微环境异常,免疫因素是主要因素之一。异位的子宫内膜能削弱NK细胞杀伤力,降低巨噬细胞毒性,诱导巨噬细胞介导T淋巴细胞凋亡。它不仅能逃逸免疫监视,更能主动削弱局部免疫系统功能,故异位内膜细胞似乎具有主动改造周围环境以利其自身生长的能力。基于以上考虑,在未来的EMs病因研究中,我们可以尝试把焦点由异位病灶转向子宫本身,由内膜功能层转向基底层,由笼统的内膜细胞转向具有干细胞特征的上皮或间质细胞。 十二、表观遗传学 通过对基因表达及调控的深入研究后发现DNA甲基化介导的表观遗传学调控在发育、肿瘤的发生及其他疾病中起着重要的作用。EMs 可能是由多位点基因和环境因素相互作用而导致的一种遗传性疾病。研究证实EMs 某些特性类似于恶性肿瘤,而恶性肿瘤的发生、发展是以抑癌基因和癌基因遗传变异的积累为标志。 DNA 异常甲基化不仅在肿瘤中表现,在表现在EMs 的发生和发展中。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)调控的。Guo 等分别对 13 例 EMs 异位内膜、11例 EMs在位内膜及 8 例正常子宫内膜中 DNMT 表达水平进行检测,结果显示异位内膜中3种甲基转移酶(DNMT1,DNMT3a 和 DNMT3b)基因均过度表达。因此认为,在EMs 中DNA异常甲基化可能是普遍存在的一种现象。HOXA10 基因是同源盒基因家族(homeobox family)中的一员,是一种重要的转录因子,在女性生殖管发育、人类胚囊的着床种植过程中发挥着重要作用。Wu等在 EMs 患者的在位及异位子宫内膜中检测到HOXA10 基因 CpG 岛位点的高度甲基化状态,致使 EMs患者中 HOXA10 基因的表达下降,最近动物模型研究发现:EMs狒狒模型在位内膜HOXA10 mRNA及其蛋白均较对照组下降,同时发现在位内膜HOXA10基因启动子F1区域存在高度甲基化,进一步说明DNA 异常甲基化导致EMs患者HOXA10基因表达下调。虽然EMs 存在异常DNA甲基化已是不争的事实,但对DNA甲基化在EMs发病机制中作用的研究尚不明确, DNA 异常甲基化是 EMs 恶变的起始因素还是恶变导致的一个副产物等问题尚不清楚。了解 DNA 甲基化建立和维持的机制,有助于了解EMs 形成原因和明确 EMs发病的分子机制。目前尚无一种学说能全面解释内异症的发生,各学说相互补充解释不同部位内异症的发病机制。 十三、对内异症发病机制的再认识 一直以来,关于内异症的发病机制争论不辍。以郎景和为代表的课题组对内异症病因学的研究,在科学诠释、模型建立和临床循证的原则指导下逐步形成新的认识和思路。 1.内异症发病的“3A”模式 在内异症病灶的形成过程中,经血逆流种植应达到三个“必须”:(1)经输卵管逆流入盆腔的经血中必须含有子宫内膜组织;(2)内膜碎片中的腺上皮和间质细胞必须是“活的”;(3)这些细胞必须突破“三道防线”:腹水中的炎症因子、腹腔中的免疫细胞和腹膜的细胞外基质。经过相关组织病理和分子生物学研究,总结出了内异症形成“三部曲”:粘附(Attachment)、侵袭(Aggression)、血管形成(Angiogenesis),即“3A发病模式”,粘附是内异症形成的第一步,继而突破细胞外基质,血管形成是其种植后生长的必要条件,亦所谓“生根、生长、生病”的“三生”过程。“3A”程序还可明确解释及描述内异症临床病理表现,即早期的红色病变、典型黑色病变及后期白色病变。 2.内异症的类肿瘤特性 早在1925年,Sampson就最先描述了内异症恶变,并提出判断癌组织是否源于异位内膜组织的依据;1953年,Scott对其进行了补充,共同形成了现在临床上广泛接受的内异症恶变诊断标准。北京协和医院报道1848例开腹或腹腔镜诊断的内异症患者中有1.1%合并卵巢上皮性癌,主要为子宫内膜样癌(55%)和透明细胞癌(35%);与国外同类文献报道的发病率相当(0.7%~1.2%),恶变的主要病理类型相同。但由于癌组织生长旺盛可能破坏原发的内异症和交接部位病灶组织,病理取材不充分或病理报告不完全都可能导致与癌瘤并发的内异症被遗漏,故实际上内异症恶变率很可能被低估了。 另一方面,人们发现卵巢癌患者中合并内异症的情况亦非少见,卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌患者中合并内异症者更高达20%~40%。由此提出子宫内膜异位症相关卵巢癌(EAOC)的概念。EAOC以子宫内膜样癌和透明细胞癌为主(70%-90%),该类卵巢癌患者通常发病年龄较轻、期别较早、预后较好。与之对应的是卵巢外内异症相关癌瘤(EOEAC),以腺癌为主,也可见肉瘤。这类病例尽管非常少见,但通常于内异症根治性手术后发病,恶变与进展均已不再依赖于子宫和雌激素,治疗极为棘手。 1988年,La Grenade和Silverberg首先提出卵巢不典型内异症的概念,并提出了不典型内异症的镜下特点和病例诊断标准。卵巢内异症中,不典型内异症可高达12%~35%;而60%~80%的EAOC可合并不典型内异症。北京协和医院报告显示,不典型内异症无论从组织细胞学形态,还是基因改变的延续性方面,都呈现出更显著的恶变潜能,是典型内异症至癌变过程中的中间过渡状态,或者“癌前状态”。 由此,我们又可以认为内异症是一种类肿瘤样疾病,可以经历癌前的“不典型”过程,以至最终恶变。 3.对内异症发病机制再认识的意义 关于子宫内膜异位症发病机制,1921年Sampson提出经血逆流种植学说成为内异症发病的主导理论。1998年的魁北克国际内异症学术会议提出,内异症是遗传性疾病、炎症性疾病、免疫性疾病、出血引起的疾病、器官(子宫)依赖性疾病、激素(雌激素)依赖性疾病。2009年,现在更倾向于认为它是一种子宫内膜疾病、干细胞疾病、类肿瘤疾病(见图1-3)。 迄今,内异症的诊断和治疗逐渐集中到对于子宫内膜的认识和干预。利用分子生物学、基因芯片、蛋白质组学等技术发现内异症患者在位内膜中发现多种差异基因和蛋白,已开发针对在位内膜的内异症检测标志物,如Jefout等报道在位子宫内膜神经元标志物PGP9.5,其诊断内异症的敏感性和特异性均在90%以上;课题组研究发现的在位内膜差异蛋白和基因也已将用于诊断试剂盒的开发,并已获专利批准;可称得上是“源头诊断”。此外,课题组对左炔诺酮宫内缓释系统的临床观察表明,它能有效控制内异症和子宫腺肌症相关的疼痛症状,并延缓疼痛和病灶复发,可能与其抑制在位内膜增生和促进凋亡的作用有关;亦可视作“源头治疗”。与此同时,基于对“3A”发病模式认识的深入,以抗血管形成为目标的“靶向治疗”在课题组的动物模型中已得到初步肯定,相关药物临床试验亦被纳入考虑。由于对内异症类肿瘤特性的认识,内异症恶变的问题也日渐得到重视,并已针对其形成相关临床处置原则;不主张长时间的实验性药物治疗,强调腹腔镜诊断和术中常规病理组织送检的必要性和重要性,对于内异症应早诊断早治疗,重视内异症病人的术后或停药后随访,及时发现恶变征象。近来,有学者提出组织细胞迁移是子宫内膜异位病灶病理形成的前提条件。调节细胞迁移可能影响内膜组织细胞在异位的种植和存活,从而影响子宫内膜异位病灶的形成。因此,有专家致力于研究内膜组织细胞迁移的机制以预防子宫内膜异位症的形成。内异症是国内外学者关注的热点、难点问题。国际内异症专题学术会议自1986年开始,每2~3年举办一次,至今已历十一届。我国于2001年起举办四年一次的全国子宫内膜异位症学术研讨会会议,至今已召开四次。中华医学会妇产科分会子宫内膜异位症协作组于2006年成立。2012年11月,中华医学会第十次全国妇产科学术会议在厦门召开,郎景和院士对关于子宫内膜异位症诊断和治疗的“三化”研究的理论与实践进行了专题发言。三化即内异症发病机制的“一元化”、内异症诊断的“生物学化”、内异症治疗的“源头化”。朗景和教授强调,内异症患者在位内膜的生物学特质,使其具备更强的黏附、侵袭和血管生成能力,这一内在差异是内异症发生的决定因素,而激素作用、免疫反应及局部微环境等是附加因素,抑或只是继发表现,或者是影响“内膜命运”的条件。阐明了内异症“黏附-侵袭-血管形成”的3A发病模式,提出“在位内膜决定论”和“源头治疗说”,既具创新性又有理论与实践意义。图1-3子宫内膜异位症病因学观点:“3A”模式——在位内膜决定论——在位内膜干细胞起(源引自:郎景和。关于子宫内膜异位症的再认识及其意义。中国工程科学。2009,11(10):137-141)
梁玉杰 主任医师 医生集团-重庆 线上诊疗科6853人已读
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