胸外科

目前针对肺癌的标准手术治疗，是肺叶切除术。那就意味着，只要一个肺叶中长了一个癌结节，那为了彻底的根治性，就必须完整地把整个肺叶切掉。而一个人，只有五个肺叶，左边两个，右边三个。每次术前谈话，只要提起这个事，从病人到家属都很慌。一方面，为了治疗效果，不得不切；但另一方面，少了一个肺叶，那出院以后的生活可怎么办？切了一叶肺，肺功能会丢多少？还能恢复吗？将来对日常生活影响有多大？今天我们就来聊聊这个问题。 丢一个肺叶，肺功能会丢多少？肺叶是由不同的亚段组成的，不同的亚段所承担的肺功能相当。为通俗起见，下文将晦涩的亚段，改称为呼吸单位。因此，含呼吸单位数量越多的肺叶，它的肺功能占比就越多。举个例子，橘子瓣大小接近，但是瓣数越多的橘子往往越大。这里面，不同肺叶的呼吸单位数目如下：右侧：右上肺——6个；右中肺——4个；右下肺——12个。左侧：左上肺——10个；左下肺——10个。左上肺，包括固有段6个亚段，舌段4个亚段。算下来，一个人总共有42个呼吸单位。那么，我们就可以算一下切掉一个肺叶会丢失多少肺功能了。比如，切掉一个左上肺叶，丢掉的是10个肺单位，那么手术以后的预测肺功能占术前的比例就是：1-10/42=76.2%其他肺叶也是这么个算法。 还能恢复吗？要知道，身体在面对各种损伤的时候，会开展各种补救措施进行弥补，这种补救机制，叫做代偿。何为代偿？一指代为偿还；二指由原器官的健全部分或其他器官代替补偿功能或结构发生病变的器官。比如，眼睛失聪，双耳就会很敏锐；右手不行，左手就会变得很灵活。在生理条件下，切掉的肺虽然不能再生，但身体会为这种损失开展代偿。在这个目的驱使下，身体剩下的肺组织会进一步膨胀，来填补切除肺叶以后的缺损空间。但是，这里需要一个过程：一般来说，手术急性创伤的恢复需要2周时间；身体的代偿活动，会在术后2周以后逐渐开始。但具体是怎么样的呢？这里我引用2007年发表在胸心血管外科杂志上的一项研究，用数据说话。在这个研究中，作者通过对18个肺叶切除手术以后的肺功能进行随访，并在术后2周、3月、6月以及1年复查肺功能。最终绘制得到下面这个图。手术以后半年内的恢复速度是最快的，用力肺活量从2周的64.1%直接恢复到81.6%。术后半年后，恢复程度则不大，用力肺活量仅仅从81.6%恢复到82.7%。同时可以看到，术后2周的实际值其实是低于预测值的，因为这里面存在几个影响因素：包括手术本身的炎症、胸部伤口的疼痛。这些都会对个人的肺功能产生不利影响。所以，就可以理解为什么有的人双肺长了结节，但是胸外科医生却非要一边一边地切了。因为如果两边都做，结果两边都发生了严重的肺炎，那就意味着这个病人无肺可用。那将会是一种相当危险的状况。这里为了让这个代偿过程更加直观，我选取一个术后初始肺部情况不佳的患者为例子进行讲解。这是一个左肺上叶切除术的患者，分别在术后3天、1周、1月及半年复查胸部CT。可以看到，手术完的早期阶段（3天），胸腔内手术损伤痕迹较为明显，有明显的皮下气肿等异常征象；而这些表现，在术后一周（出院前）基本好转；在术后一月，肺部炎症进一步消退，肺部膨胀，并开始填补丢失的那些空间；最终在术后半年，基本完成代偿，此时心脏因为明显膨胀的右肺的推压，已经明显偏左了。红色线条为勾勒的心脏轮廓，与手术后第三天相比，明显左偏。所以，手术以后的实测肺功能，随着身体的代偿，是会好过预测值的。 不同肺叶切除，身体代偿有区别吗？上面其实是很笼统地描述肺叶切除后的身体代偿情况。但具体到某个肺叶来说可能就有偏差。因为不同肺叶之间的呼吸单位数量之间悬殊这么大，切的肺叶不一样，那具体的丢失和恢复情况应该也不一样。比如，右下肺12个肺单位，而右中肺只有4个肺单位。那到底如何呢？幸运的是，我找到了这项发表于2021年的研究。在这个研究中，作者纳入104个接受微创肺叶切除的患者，在术后3月、6月及12月随访复查其肺功能水平。同时基于切除的呼吸单位数目，计算每个患者的术后肺功能预测值。比较发现，肺功能的实测值均高于预测值。其中，术后3月高8%，术后6月高11%，术后12月高13%。那就意味着，一年下来，每个病人因为代偿重获的肺功能将达到基础值的13%。而进一步分析发现，不同肺叶之间的代偿水平是不一样的。左肺：左上肺切除后，身体代偿10%；左下肺切除后，身体代偿21%。右肺：右上肺切除后，身体代偿水平4%；右中肺切除后，身体代偿3%；右下肺切除后，身体代偿26%。此处的代偿百分比，是以术后预测肺功能为参照，而不是术前肺功能。 不同肺叶切除，术后一年肺功能有区别吗？我知道，大家关心的不是身体的代偿情况。而是，如果我切了一个肺叶了，那么等我身体完全恢复后，我的肺功能还能剩多少？计算方法也很简单，1年后的肺功能=切除肺叶丢失的肺功能+1年内身体代偿所补充的肺功能。

01.免疫系统与“狡猾”的肿瘤细胞我们人体有一套完整的自我防护系统称之为免疫系统，免疫系统就像守护人体健康的“特种部队”。免疫系统能够清除体内的“异己”成分，如肿瘤细胞、病毒、细菌等，并避免伤害自身的组织和器官。在免疫系统中，T细胞介导的细胞免疫是消灭肿瘤的“主力军团”。T细胞需要活化才能发挥抗肿瘤效应，T细胞的活化幅度和质量取决于活化信号和抑制信号之间的平衡，活化性抗体发出活化信号就像车的油门，抑制性抗体发出抑制信号就像踩刹车。免疫检查点可以认为是免疫细胞的刹车系统，是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，使T细胞的活化水平保持在正常范围，防止对机体健康组织的损伤。PD-1/PD-L1和CTLA-4就是我们目前最熟知的免疫检查点。我们的机体是具备自我消杀肿瘤的能力的，但总有一些“狡猾”的肿瘤细胞却能逃脱免疫系统的监视，肆意的生长从而危害机体的健康。“狡猾”的肿瘤细胞就是利用了免疫检查点的特点，肿瘤细胞表面表达PD-L1蛋白，导致T细胞失去杀伤肿瘤细胞的活性，从而实现免疫的逃逸。02.什么是PD-1和PD-L1？PD-1（programmedcelldeathprotein1）是程序性死亡受体1，是活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。PD-L1是PD-1的配体，PD-L1与免疫系统的抑制有关，可以传导抑制性的信号。肿瘤细胞也可以表达PD-L1，PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递负向调控信号，导致T细胞无法识别癌细胞，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”。PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面。不过在T细胞未活化时，几乎是不表达PD-1的，仅在T细胞活化之后，PD-1才表达在T细胞表面。PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。目前国内有多款PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂获批上市。03.PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的区别3.1药物结构不同PD-1抑制剂大多为IgG4抗体3，靶细胞为T细胞，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂进行了修饰增加稳定性，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发生。PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体，靶细胞为肿瘤细胞，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞。IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好。3.2作用机制不同PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1相结合，阻断PD-1：PD-L1/PD-L2的结合，解除T细胞的活化和增值抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，恢复T细胞的杀伤功能；PD-1抑制剂同时阻断了T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，增加潜在自身免疫反应风险。PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能；PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞；抑制剂树突状细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1结合，因而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制，进一步强化抗肿瘤免疫应答；PD-L1单抗定向阻断PD-L1与PD-1的结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生5。3.3不良反应发生率不同免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加，细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的3级以上不良反应事件的发生率较低3，这可能和PD-L1抑制剂还保留了PD-L2通路有关，维持巨噬细胞PD-L2的局部稳态，减少相关不良反应的发生。2019年JAMAOncol上一项Meta分析纳入125项应用PD-1/PD-L1单药的临床研究，以评估PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗相关不良反应事件的发生率，研究数据显示：接受PD-1抑制剂治疗的患者3级及以上不良反应事件发生率高于接受PD-L1抑制剂的患者（OR,1.58;95%CI,1.00-2.54）6。一项Meta分析系统性分析了23个非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究，PD-1抑制剂12项，PD-L1抑制剂11项，研究数据显示：PD-1单抗免疫相关不良反应事件的发生率更高，（16%vs11%，p=0.07）；间质性肺炎发生率：PD-1抑制剂是PD-L1抑制剂的两倍，有显著性意义（4%vs2%，p=0.01）7。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展，给肿瘤患者带来生存的获益。在中国，不同的PD-1/PD-L1抑制剂获批的适应症不同，患者在选择用药时，需要按照适应症和指南推荐进行合理化使用。

化疗，癌症治疗的“三驾马车”之一。它的诞生也被誉为癌症治疗的“第三次革命”，开创了晚期癌症患者全身性治疗的先河。但不知道大家在临床用药的过程中有没有注意过，不同的化疗药物之间也有非常大的差异。以临床最