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肺毛霉菌感染的诊治肺毛霉病致病真菌属于毛霉目，广泛分布于空气、发霉食物和土壤中，这类真菌是环境真菌，其孢子可通过吸入、食入或外伤等途径感染人体引起毛霉病。在致病性毛霉目真菌中，根霉属最常见，其次为横梗霉属（原名：犁头霉）、毛霉属、根毛霉属和小克银汉霉属等。我国报道的毛霉病中，对致病真菌种类报道的比例较低以根霉和横梗霉多见。高危人群肺毛霉病通常发生于患有严重基础疾病的患者，如控制不良的糖尿病（酮症酸中毒或高渗昏迷等）、血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植、糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗、实体器官移植、铁过载、重症流行性感冒、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、烧伤或其他外伤以及重度营养不良等患者。长期以来，控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素。临床表现肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致。感染者大部分为血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，常发生在有长期中性粒细胞缺乏或发生严重移植物抗宿主病治疗过程中，其次为糖尿病酮症酸中毒患者。我国肺毛霉病的病死率接近40%，最常见的死亡原因是大咯血，其次是感染性休克和恶性心律失常。肺毛霉病临床表现缺乏特异性，表现为持续高热、咳嗽、可伴咯血和胸痛、抗细菌治疗无效，早期呈进行性非特异性支气管炎表现，病情进展可出现坏死性肺炎表现。大咯血是非常危险的表现，病死率高达40%。肺部影像学表现包括肺结节（初次就诊即发现10个以上结节对诊断有较强提示意义）、楔形实变、空洞、反晕轮征，后者有一定特征性，但单纯依靠影像学表现往往难以与侵袭性肺曲霉病等其他侵袭性肺霉菌感染鉴别。影像学特点血液系统恶性病患者合并肺毛霉病的CT表现中可见到楔形实变、晕征、反晕征、多发结节或肿块、少量胸腔积液等，其中反晕征在这类患者中特异性相对较高。此外，初次胸部CT检查即发现10个以上结节对与侵袭性肺曲霉病的鉴别有一定参考价值。胸部增强CT扫描可见肺血管破坏改变。病源检查肺毛霉病的病原学诊断方法包括微生物学、组织病理学及分子生物学方法。对高危患者应积极进行微生物学和组织病理学检查。活检组织或坏死组织是最有诊断价值的检测样本，对毛霉病诊断有重要意义。临床诊断对于来自无菌部位取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊毛霉病。毛霉病临床诊断依据：（1）宿主因素；（2）临床表现：肺部出现特征性影像学表现,3）微生物学证据：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物病原学诊断发现毛霉目真菌。同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断毛霉病。只具备宿主因素和临床表现为拟诊毛霉病。治疗治疗原则是尽早积极纠正危险因素和抗真菌治疗以及合适时机手术。1.原发病的治疗肺毛霉病的治疗首先要积极处理基础疾病，包括控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少或停用糖皮质激素或免疫抑制剂药物、停用去铁胺等。2.抗毛霉菌药物治疗肺毛霉病的系统性抗真菌药物治疗是十分重要的，越早越好。可选药物包括两性霉素B脂质体、艾沙康唑和泊沙康唑等。⑴两性霉素B脂质体两性霉素B脂质体是毛霉菌病推荐的一线治疗药物，剂量为5-10mg/kg/天。在中枢神经系统感染的情况下，建议使用高剂量的L-AmB（10mg/kg），而肺毛霉菌感染建议使用5mg/kg/天。定期监测肾功能和电解质是必要的，特别要注意糖尿病患者。还可以雾化吸入和支气管镜下滴注两性霉素B。?⑵艾沙康唑：艾沙康唑有静脉制剂和口服制剂。口服药物的生物利用度高，不受进食的影响。通常不需进行血药浓度监测。艾沙康唑静脉制剂或口服制剂治疗毛霉病，其治疗疗效与两性霉素B类似。我国已经批准艾沙康唑口服制剂用于治疗毛霉病。患者已经存在肾功能不全时更推荐艾沙康唑作为首选药物。艾沙康唑剂量为第1-2天，200mg，每日3次；第3天及以后，200mg，每日1次。对艾沙康唑过敏者禁用。艾沙康唑可缩短Q?T间期，家族性Q?T间期缩短者应禁用。艾沙康唑通过肝脏细胞色素P450酶的同工酶CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合应用时会影响艾沙康唑血药浓度，需要注意相互作用风险。⑶泊沙康唑：泊沙康唑有静脉制剂和口服制剂。口服制剂包括口服混悬液和肠溶片。口服混悬液的生物利用度个体差异较大，受食物、胃内pH值和胃肠动力情况等影响。肠溶片则有更高和更加稳定的生物利用度，在治疗毛霉病时优于口服混悬液。口服泊沙康唑治疗时应进行泊沙康唑血药谷浓度监测，口服混悬液建议首次血药谷浓度监测的采血时间为用药后第7天。泊沙康唑静脉制剂或肠溶片也可以用于已经存在肾功能不全的毛霉病患者。泊沙康唑静脉制剂和肠溶片剂量为第1天，300mg，每日2次；第2天及以后，300mg，每日1次。也可选用泊沙康唑口服混悬液，200mg，每日4次或400mg，每日2次，需与餐同服。临床使用时注意其使用禁忌证和药物之间的相互作用。泊沙康唑可有过敏、肝损伤、心律失常和Q?T间期延长的不良反应，但相对少见。已知对泊沙康唑过敏者禁用，既往有心律失常尤其是QT间期延长或心功能衰竭者慎用。泊沙康唑是肝脏细胞色素P450酶的同工酶CYP3A4的强效抑制剂，可增加通过CYP3A4酶代谢药物的血药浓度，需要注意相互作用风险⑷联合治疗：毛霉病的联合治疗可以选择两性霉素B（脂质制剂）与唑类药物（艾沙康唑或泊沙康唑）。首选治疗时，一般选择单药治疗。但近期小样本临床研究中显示对于造血干细胞移植者，两性霉素B脂质制剂联合艾沙康唑或泊沙康唑比单用两性霉素B脂质制剂治疗失败率更低。⑸挽救治疗?首选药物疗效不佳或不能耐受时需要更换药物，开展挽救治疗。若首选治疗为两性霉素B脂质制剂或AmBD，疗效不佳或出现肾损害等严重或无法逆转副作用时，换用艾沙康唑静脉制剂、泊沙康唑静脉制剂或肠溶片或口服混悬液。若首选治疗为艾沙康唑或泊沙康唑，疗效不佳或出现严重或无法逆转副作用时，可换用两性霉素B脂质制剂或AmBD。若首选治疗为AmBD，出现严重或无法逆转副作用时，可换用两性霉素B脂质制剂、艾沙康唑或泊沙康唑。⑹序贯治疗（降阶梯治疗）毛霉病初始治疗有效，患者病情稳定后可采用序贯治疗（降阶梯治疗），序贯治疗可将静脉制剂转换为口服制剂，口服制剂选择艾沙康唑或泊沙康唑肠溶片，也可以选择泊沙康唑口服混悬液。3.手术治疗在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除。在肺毛霉菌病早期完整切除肺部病灶，可避免大咯血，改善预后。但手术难度大、风险高，手术的时机的选择非常重要，也很困难。黄铁群医生的科普号