神经内科

1: 服用力如太期间需要监测哪些指标? A:服用力如太的最初3个月，建议每月检测ALT，在第一年每3个月检测 1次，以后每年一次。在发生ALT升高的患者，需进行更为频繁的ALT检测。 2: 服用力如太期间发生ALT升高该怎么办? A:肝功能异常多发生于服用力如太的前三个月，通常为一过性。且当治疗继续时，其水平在2至6个月内恢复至低于正常上限2倍。在临床试验中ALT升 高超过正常范围上限5倍的患者中止治疗后，ALT水平在2~4个月内恢复至正 常范围上限2倍以下。 3: 力如太有哪些少见但严重的不良反应? A:服用力如太过程中，有很小的可能会发生中性粒细胞减少和间质性肺炎，如出现相关症状如发热、干咳和/或呼吸困难，应行血液学和胸片检查。大部分报告的病例中，停药和对症治疗后，症状消除。 4: 肝功能不全的患者是否能服用力如太? A:力如太应慎用于有肝功能异常史，或血清转氨酶(ALT/AST)升至正常上限3倍、胆红素和/或γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平轻度增高的患者。肝功能检测的基线增高(特别是胆红素升高)须禁止力如太的使用。 5: 肾功能不全的患者是否能服用力如太? A:在中度或重度慢性肾功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和 健康志愿者单次口服50mg力如太给药后，其药代动力学参数无显著差异。 但不推荐用于肾功能损害的患者，因为在此人群尚未进行重复给药的研究。 6: 高龄患者是否能服用力如太? A:在老年人(>70岁)中力如太多次口服给药(50毫克每天两次治疗)的 药代动力学参数不受影响。根据302研究，老年患者对力如太耐受性良好。 7: 妊娠或哺乳时是否能服用力如太? A:这一问题，目前尚无资料。因为妊娠期、哺乳期患者未包括在上述临床研究中，故无法得到确切信息，所以在妊娠期及哺乳期应尽量避免服用力如太。 8: 儿童是否可以服用力如太? A:在儿童中不推荐使用本品，因为力如太应用于儿童或青少年中的有关神经变性作用的有效性及安全性尚未确立。 9: 药物过量怎么办? A:在孤立病例曾观察到神经和精神症状，急性中毒性脑病伴木僵、昏迷，以及高铁血红蛋白血症。在过量病例，进行对症和支持治疗。采用亚甲蓝治疗后可迅速逆转重度高铁血红蛋白血症。 10: 力如太和国产力如太的区别是什么? A:力如太经过最严格验证的研发过程，耗时15年，耗资一亿五千万美元， 效果经过数个大规模临床试验数据验证(4个I级研究)。国产仿制药未经过大规模临床试验，仅完成生物等效性研究，但健康受试者与患者的生理状态存在差异，生物等效性=?临床等效性。力如太具有先进的生产工艺，符合中国、美国和欧洲GMP标准，在全球58个国家和地区上市。国产仿制药仅符合中国GMP标准，仅在中国大陆有售。 11: 力如太性价比如何?普通家庭是否推荐使用? A:力如太每年的治疗费用不到5万元，和其他一些恶性疾病(如肿瘤，白血病， 类风湿关节炎等)治疗费用相比，不算很高。很多患者在服用力如太后无法感知效果，但多项临床研究证实力如太确实可以有效的延长患者气管切开的时间，延长患者生命。中国ALS患者发病年龄早，平均49.8岁，正值壮年，治疗意愿强烈。力如太是目前国内外唯一推荐对因治疗ALS的药物。国际上两项大型的临床试验(216&301研究)都是多国多中心共同参与完成的。现在许多正在进行的临床药物试验也都拿力如太做对照或联合力如太治疗(如马赛替尼等)，但目前都未获得FDA批准。 12: 服用力如太出现腹泻如何处理? A:少数患者服药初期确实可出现轻度腹泻，建议继续服药观察几天，一般几天就可以耐受。 13: 服用力如太出现头晕，需要停药观察吗? A:不需要停药，会影响疗效，观察头晕是否是其他药物或者因素导致。 14: 如果家庭成员中有一个或几个人已经被诊断为 ALS，但本人尚未被证实有家族性ALS/MND的基因突变，是否应该服用力如太? A:力如太可用于已诊断为ALS的患者，但目前尚无资料显示力如太对ALS有预防效果，可以建议患者定期到医院随诊，密切观察可能出现的疾病症状。 15: 吞咽困难或者留置胃管患者是否能服用力如太? A:对于实在吞咽困难的患者，可将药片碾碎与食物混合服下。可将药物溶于水、食物，通过注射器或胃管应用于胃造瘘术后的患者。一般情况下不建议碾碎服用，剂量可能因碾碎而造成不足。 16: 服用力如太前后是否需要监测肝功能? A:服用力如太前应检查肝功能，如有异常不建议使用力如太。服用力如太的最初3个月，建议每月检测ALT，在第一年每3个月检测1次，以后每年一次。在发生ALT升高的患者，需进行更为频繁的ALT检测。 17: 除片剂外，力如太有无其它剂型? A:没有，力如太只有片剂，56片/盒。 18: 力如太的有效期是多长时间?应如何保存? A:36个月，10-30度避光保存。

1. 服用力如太的疗程是多久? A:建议持续服用力如太，根据2016年樊东升教授对中国患者的研究，至少 持续服用6个月以上患者才有生存获益。中国ALS诊治指南推荐，只有当患者 进入晚期使用有创通气支持时，才不建议继续使用。 2. 患者服用力如太后能感觉到明显的疗效吗? A:一般来说不能。ALS是一种不断进展恶化的疾病，目前尚无一种药物可以阻 止或逆转ALS的疾病进程。力如太不能治愈ALS，它是经多项临床研究证、国内外 指南推荐的延缓ALS疾病进展的药物。临床研究的观察终点也是患者的生存时间 延长及气管切开时间的推迟。研究显示，与那些不服用力如太的患者相比，服用力如太的患者可以获得更长时间的生存或推迟气管切开的时间。临床治疗经验也表明，患者服用力如太后无明显感觉，但药物已经发挥其疗效开始延缓疾病进程。 3. 患者需要多长时间才能观察到治疗效果? A:患者也许不会观察到效果，但这并不意味着力如太不起作用。ALS是一 个进展性疾病，力如太能够延缓疾病进展，部分肌肉萎缩发展速度快的患者 可能感受到其萎缩发展较前缓慢，但多数人一般不会有较大感觉。在大量的临床试验中，服用力如太的患者亦未感觉或观察到任何变化，但患者总的生存获益延长或气切延迟。 4. 如果某个患者决定服用力如太，他/她将会多活多长时间? A:根据两个大规模临床研究(216&301研究)结果，那些服用力如太至18 个月的ALS/MND的患者，其生存时间显著增加。但这些结果无法和每个患 者个体相对应，因为ALS个体差异较大。荟萃分析证实力如太100mg/d能够延长ALS患者平均生存期3-21个月，同时中国临床研究证实，力如太至少服用6个月以上才有生存获益。 6: 什么类型患者适合服用力如太? A:力如太可延缓ALS疾病进程，延长生存时间或推迟气切时间，不良反应 轻微，耐受性良好。根据指南推荐，只要患者不存在禁忌症，没有进展到晚 期使用有创通气，都可以服用力如太。 7: 力如太是否对所有ALS患者均有相同疗效? A:ALS个体差异较大，导致力如太对每个人的效果都不一样。如病程时间、 起病部位(延髓/肢体)、年龄大小、家族遗传等，都会对疗效有影响。 8: 患者现在病情正在恶化，是否应该继续服用力如太? A:需要继续服用。力如太可延缓ALS疾病进展，而非治愈，不会逆转病情， 但能延长患者生存时间及延缓患者气切时间。根据中国ALS诊治指南推荐， 除非患者进入晚期使用有创通气支持，否则应该继续服用力如太。 9: 如果已经使用无创呼吸机，能服用力如太吗? A:无创呼吸机只是早期的呼吸支持，为延缓疾病进展需要同时服用力如太。 根据中国ALS诊治指南推荐，只有当患者晚期使用有创通气支持时，才不建议继续使用，在此之前都应推荐患者使用力如太治疗。 10: 力如太如何服用? A:推荐剂量为每次一片(50mg)，每日两次，早晚各一次。 11: 力如太应该饭前服用还是饭后服用? A:空腹服用吸收效果更好，推荐两餐间服用力如太。但如果恶心症状加重，吃饭期间服用药物也是可以的。 12: 服用力如太需要改变饮食吗? A:不用。在服用力如太时，不用改变饮食。没有证据显示有食物对力如太有不良作用。但有证据表明高脂饮食后服用力如太，会降低药物的吸收程度。因此，最好能在空腹状态或低脂饮食后服用。 13: 服用力如太时是否能饮酒? A:尚无具体的研究涉及这个问题。但服用任何影响神经系统的药物都应避免同时摄取酒精类。在服用力如太与饮酒之间应有时间间隔。 14: 服用力如太是否能开车? A:目前尚无对驾车和使用机器影响的研究，但需警告患者服用力如太后有头晕或眩晕的可能，并建议发生这些症状时不要开车或操作机器。 15: 服用力如太同时能服用其它药物吗? A:根据目前的临床资料，没有发现与力如太有配伍禁忌的药物。虽然已经注意到有些患者服药后血清肝酶升高，但那些正服用有损肝脏药物的患者，其肝酶升高的发生率并未增加。 16: 力如太是否需要和其它药物分开服用? A:需要分开，单独服用力如太，因为力如太和其他药物及高脂食物会存在药物竞争性吸收，影响力如太疗效。 17: 力如太跟其它药物的相互作用如何? A:目前尚无临床研究评估力如太和其他药品的相互作用。使用人肝脏微粒体制剂的体外研究提示CYP1A2为参与力如太初始氧化代谢的主要同工酶。 CYP1A2的抑制剂(如咖啡因,双氯芬酸,地西泮,尼麦角林,氯米帕明,丙咪嗪,氟伏沙明,非那西汀,茶碱,阿米替林以及喹诺酮类)可潜在降低力如太的清除率，而 CYP1A2的诱导剂(如卷烟烟气，炭烤的食物，利福平以及奥美拉唑)可增加利 鲁唑的清除率。 18: 当持续服药时，随着时间的延长，力如太的药效是否会降低? A:大规模临床研究显示，力如太在18个月的研究观察中显示其对于ALS患者有维持疗效，延长患者生存时间，并未见随服用时间延长疗效降低。 19: 如果增加药物剂量，是否会有更大的效果? A:不是。临床研究显示:剂量100mg/日与剂量200mg/日的疗效相近，不 良反应相对更低，加大剂量不能提高疗效，反而增加不良反应。 20: 如果漏服力如太怎么办? A:如果漏服力如太，按照原计划继续服用正常剂量即可，不用在第二天服用两倍的药量。 21: 服用力如太是否会造成药物依赖? A:在所有关于力如太的研究中，从未发现任何患者有身体或精神性依赖。 22: 如需停用力如太，是否可突然停药? A:由于力如太无成瘾性，所以可以突然停药，临床研究未发现有任何不良反应。但由于持续使用力如太能使患者生存获益，所以除非疾病进展到晚期上有创呼吸机，否则不建议停用力如太。 23: 如果停服力如太，对病情有什么影响? A:停服力如太似乎没有不良反应。但关于停药后的存活概率有何变化，目前尚无资料。持续使用力如太能使患者获益，一般不建议停用力如太。 24: 力如太的不良反应是什么? A:临床试验显示，力如太一般为1-2级轻度不良反应，最常见的不良反应是乏力、恶心和肝功能检测异常，对症处理即可。肝功能异常多发生于服用力如太的前三个月，通常为一过性。 25: 力如太的禁忌症是什么? A:1)对力如太及其任何成份过敏，2)肝脏疾病或服药前转氨酶高于正常 上限3倍者，3)妊娠及哺乳期。

加号插曲军先生，已经快50岁了，第一次找我就诊，是在母亲的陪同下，坐着轮椅来医院的，没有挂到专家号，就直接杀到我的诊室。军先生不善言辞，十句话里基本上九句是母亲代劳的。母亲一进门就说：医生啊，我儿子不会走路，看不好，是邻居推荐来找你的，他好可怜的，请您加个号吧！自从专家门诊实行加号限号制度，一般情况下不敢过于心软，随意就给加号，总有些外地病人千里迢迢赶到来等好多天还是挂不上号，需要优先照顾一下的。出于本能，就顺口问了一句：怎么不会走？ 母亲在一旁飞快地回答：水泥地不敢走，怕摔跤，但在草坪走路没问题。我心中马上升起了第一个答案：功能性的。刚想拒绝，建议他去精神心理科就诊。母亲又说：邻居在你这儿看过病，效果很不错，就推荐我们来找你，预约等了很久没挂上号，就直接来找你了，我们也就想试一试，balabala。。。! 我经不住她这样一说，心一软，就帮军先生加了一个号。后来，事实证明，这心一软是软对了。病史介绍终于轮到军先生就诊了，还没等我开口，母亲就开始说起来了：医生啊，你看他这么大年纪了，好可怜的，走路嘛不会走，我这么大年纪了，还要照顾他，嫁给他家真是命苦，当年我是不肯的，是父母非要我嫁。他有几次摔的很厉害，还做过脑外伤手术，从小到大几十年，上海各家医院都看过，但一直没有确诊，他妹妹现在索性不出门，他就是不听话，老是要出门，我天天担心他再把命摔没了。虽然叙述的有点乱，但这次几句话里却包含了很多信息。军先生的疾病已经有几十年了，妹妹应该也有类似的症状，但一直没有确诊过，这些年经常摔跤，而且有几次严重的脑外伤。马上打断母亲的叙述，从头开始仔细询问。真实的病史是这样的：军先生出生后不久，母亲就发现一个奇怪的现象，只要听到突然的声响，或者突然用手指点一下他的鼻尖，额头，或者拍一下肩膀，军先生就会出现四肢和躯体僵硬的情况，有时有意识丧失，每次持续1-3分钟后自行缓解。等到了能坐，能站，能跑的年纪，在军先生不注意的情况下突然听到声响，有人喊他名字，从后面拍肩膀，突然用手指点他的鼻子和额头，会出现四肢僵硬，躯干直挺挺地倒下，没有任何肢体保护性动作，所以经常摔伤，尤其头部。但是，在有防备的情况下，哪怕当着他的面放鞭炮，都不会发作。军先生从小就在上海各大医院就诊，从儿科一直看到成人神经科，也曾经服用丙戊酸钠治疗，但似乎没有明显的效果，发作间期完全正常，依然是一有突然的刺激，直接摔倒。无奈，军先生只能在这种磕磕绊绊，提心吊胆的日子里一天天长大。这种高风险的日子一长，终归还是要出事。在几次不大不小的脑外伤后，军先生终于发生了严重的脑外伤，经过手术抢救，做了颅骨修补术，还好没有遗留太多的后遗症。自这一劫之后，军先生走路越来越谨慎了，平日不太敢出门，就怕走着走着突然有按喇叭或者忽然有熟人喊他，这会导致再次出现严重的脑外伤。平时在家走路时，都要挨着墙走，如果推个车，哪怕手里拿把伞，提个重物什么的，或者在软的草地上走路都要轻松自如很多，平时骑自行车也没有问题，但是一到水泥地这些硬的路面就没法走。对于军先生母亲来说，军先生一个人就够她折腾了，没想到比军先生小几岁的妹妹，有着一样的症状。妹妹在一次严重脑外伤后，住了很久的重症监护室，出院后基本上不出门，每天呆在家里，做个什么事情，都要挨着墙走，只要伸手碰不到东西，就不敢行走。军先生的母亲和父亲都很正常，但他们是表兄妹，算是近亲结婚。然而，奶奶据说也是有类似的症状，奶奶的爸爸妈妈是否近亲结婚已经无法问到了。体查和辅检体格检查除了发现躯体有多处伤疤外，并没有太多的阳性体征，步态检查时，表现为谨慎步态，挨着墙走。说来也巧，正好有个护士突然从旁边开门发出了一点声响，军先生马上出现一种受惊吓样的躯体反应性姿势。让学生们带他去医院的草坪走一走。在草坪上，军先生行走自如，但到了草坪和水泥路交界处，就不敢走了，但如果他推着轮椅，在水泥地面上却行走自如。辅助检查：头部CT：脑外伤术后，颅骨修补术后。脑电图：示左颞中央区慢波活动，伴个别较尖锐波。治疗和预后终于看得差不多了，我尝试性地开了一个药，让他回去每天吃半片。几天后，军先生的母亲给我打了个电话，说军先生自从吃了这个药以后，从第2天开始就可以正常走路了。后来，妹妹也服用这个药，也是每天半片，也恢复了正常生活。军先生一家为了向我表示感谢，还特意跑到门诊送了一面锦旗。军先生和妹妹，每天晚上服用一次 1mg 的氯硝西泮之后，奇迹般地恢复了正常生活，病情得到了有效的控制。那么，兄妹俩究竟是什么病呢？【基因检测】 兄妹两人均存在GLRA1的纯合截短突变，父母是携带者。【最终诊断】：遗传性过度惊吓反应症（Hereditary hyperekplexia，HPX)遗传性过度惊吓反应症（Hereditary hyperekplexia，HPX)也称为遗传性惊恐病、先天性过度惊跳症，其典型特征是高度夸张的惊跳反射和强直反应。对突然的惊吓反应，尤其对听觉刺激较为敏感。惊吓刺激后，短时间内患者无自主活动，意识丧失。可因过度惊跳反应频繁的跌倒并造成严重的伤害。婴儿时期易诱发性呼吸暂停引起婴儿死亡。本病具有高度的遗传异质性。常见的致病基因为GLRA1，除此之外还包括SLC6A5、GLRB、GPHN、ARHGEF9基因。典型的三个基本临床特征：过度的惊恐反射，听觉刺激最为显著出生时僵硬惊恐后僵硬（眨眼和躯干屈肌痉挛）。在大多数儿童中存在头后仰反射通过敲鼻尖引起的四肢和颈部肌肉的猛烈屈肌痉挛。其他临床表现：睡眠中的周期性肢体运动睡眠时肌阵挛腹股沟、脐部或上腹疝先天性髋关节脱位婴儿猝死智力通常正常，少部分存在轻度智力障碍发病机制HPX主要的发病机制是由哺乳动物抑制性甘氨酸神经传递通路缺陷所致。甘氨酸是中枢神经系统一种重要的突触后抑制性神经递质，在脊髓和脑干中甘氨酸能为中枢神经元提供反馈性抑制以调节肌张力，调节脊髓反射，控制运动节律甘氨酸受体是配体门控氯通道。可引发突触后超级化和突出抑制。GLRA1等相关致病基因突变后破坏了脊髓和干神经运动途径中抑制性的甘氨酸能突触的功能，影响氯离子通道开放引起一系列中枢神经特征性临床表现。在这些突触中占主导地位是甘氨酸受体α1和β亚基。治疗方法氯硝西泮是最有效的治疗药物，能正调节抑制性突触γ-氨基丁酸（GABA）受体氯通道，从而改善症状。在成人，初始剂量1毫克每天，可逐渐增加到2.0毫克1日3次口服。 新生儿时期的僵硬度和与惊吓相关的僵硬度随治疗而减少。新生儿发绀可通过Vigevano法（将头部和双腿向躯干部用力屈曲）终止。