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甲基丙二酸血症2 【指南】2019甲基丙二酸血症诊疗指南 甲基丙二酸血症是罕见病吗？能治好吗？1、甲基丙二酸血症是罕见病吗？是的，甲基丙二酸血症是罕见病。是国家《第一批罕见病目录》中的第71号疾病。2、什么是甲基丙二酸血症（MMA）？甲基丙二酸血症（MMA）,是一种常见的常染色体隐性遗传的有机酸代谢病，由甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶钴胺素（维生素B12）代谢缺陷导致。3、甲基丙二酸血症（MMA），根据酶活性，分哪两类？1）MCM缺陷型（Mut型）：根据酶活性分为Mut0（完全缺乏）和Mut-（部分缺乏）。2）维生素B12代谢障碍型（cbl型）：包括cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等亚型。4、甲基丙二酸血症（MMA），根据同型半胱氨酸是否升高，分哪两类？1）单纯型MMA：不伴有血同型半胱氨酸增高。2）合并型MMA：伴有血同型半胱氨酸增高。5、有什么临床表现？1）新生儿期：症状：呕吐、肌张力低下、脱水、严重酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、昏迷和惊厥。特点：病死率高，多在生后数小时至1周内发病。2）儿童期：症状：智力发育迟缓、运动障碍、血液系统异常、肝脏、肾脏、皮肤和周围神经受累。诱因：感染、饥饿、疲劳、疫苗注射等应激因素或高蛋白饮食。3）成人期：周围神经病变、精神心理异常等。6、化验检查，有什么异常？1）一般实验室检查：血常规：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少。血生化：酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。2）血氨基酸、酯酰肉碱谱分析：丙酰肉碱（C3）：增高。游离肉碱（C0）：降低。比值：C3/C0比值增高，C3/乙酰肉碱（C2）比值增高。3）尿有机酸分析：甲基丙二酸、甲基枸橼酸：显著增高，正常人尿液难以检出甲基丙二酸，患者水平可达200~2500mmol/L。其他代谢物：尿乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基丁酸等。4）血同型半胱氨酸测定：单纯型MMA：正常（＜15μmol/L）。合并型MMA：不同程度增高。5）头颅磁共振成像（MRI）：常见表现：双侧基底神经节区受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等。6）基因诊断：合并型MMA：直接检测MMACHC基因。其他各型：选择包括MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC等基因panel或全外显子测序。7、甲基丙二酸血症（MMA），急性期，如何治疗？（详见原文）1）饮食控制：单纯型MMA：适当限制天然蛋白质摄入，使用不含异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉。合并型MMA：一般无需严格限制天然蛋白质。高氨血症：血氨＞300μmol/L时，完全限制蛋白质，不超过48小时，24小时后逐渐补充。2）液体治疗：3）纠正酸中毒4）药物治疗5）透析治疗8、VB12反应型甲基丙二酸血症（MMA），长期，如何治疗？（详见原文）维生素B12：每日肌内注射1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型MMA：口服甜菜碱100~500mg/(kg·d)，辅以左卡尼汀50~100mg/(kg·d)、叶酸5~10mg/d和维生素B610~30mg/d。9、VB12无反应型甲基丙二酸血症（MMA），长期，如何治疗？（详见原文）1)饮食控制：使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，进食少量天然蛋白质。2）药物治疗：长期口服左卡尼汀50~200mg/(kg·d)，维持血液C0水平在50~100μmol/L，注意补充微量营养素和矿物质。3）对症治疗：合并癫痫，抗癫痫治疗。4)遗传咨询：遗传方式：常染色体隐性遗传。再发风险：患者父母再次生育再发风险为25%。建议：对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。参考文献:张抒扬.罕见病诊疗指南:2019年版[M].人民卫生出版社,2019.盛京医院小儿内分泌科科普号
脑腱黄瘤病的诊治进展【药物治疗】（一）鹅去氧胆酸（CDCA）CDCA是一种初级胆汁酸，可促进胆汁流形成，通过负反馈抑制CYP7A1活性减少毒性胆汁酸代谢产物的合成和蓄积，可使胆汁酸合成中间产物7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮的水平恢复正常，后者能够通过血脑屏障，在神经胶质细胞中转化为胆甾烷醇。CDCA还可降低低密度脂蛋白（LDL）对氧化修饰的敏感性，提高胆固醇酯转移蛋白（CETP）的活性。此外，CDCA还可能降低HMG辅酶a还原酶的活性，从而抑制胆固醇的产生和黄瘤的形成。CDCA被欧盟（EU）批准为罕见病用药，用于治疗婴儿（≥1个月）、儿童、青少年和成人的CTX。回顾性研究表明CDCA治疗可有效改善生化异常，抑制包括胆甾烷醇和其他甾醇（如羊毛甾醇、油菜甾醇和谷甾醇）和胆汁酸中间产物（如7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮）的合成，稳定或改善神经系统的表现，包括认知退化等。此外，由于部分地区患者无法获得胆酸，鹅去氧胆酸也被作为其他胆汁酸合成障碍的替代治疗。在我国，鹅去氧胆酸被批准用于治疗胆固醇性胆结石症，但该用途已被熊去氧胆酸以及腹腔镜胆囊切除术逐渐替代。目前认为CTX患者需终生口服CDCA治疗。CDCA治疗前需完善肝功能、血浆胆甾烷醇、血尿胆汁酸谱、血浆7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮、头颅MRI、神经功能障碍评分（Rankin量表）或神经功能状况评估（EDSS）作为基线数据。CDCA治疗过程中需监测腹泻、黄瘤、白内障、神经症状，以及肝功能、血浆胆甾烷醇、血浆7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮、血尿胆汁酸谱等实验室指标，头颅MRI、心超等医技检查。鹅去氧胆酸治疗结石病的已知不良反应包括转氨酶水平升高和腹泻，即便在治疗低剂量水平下也可导致，如调整剂量后转氨酶、γ谷氨酰转肽酶、凝血异常持续加重，建议停CDCA。对于CTX患者，如采用CDCA并调整剂量后，肝功能恶化，或血浆胆甾烷醇、血尿胆汁酸谱、血浆7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮未见改善，建议停CDCA。（二）胆酸（CA）1.?CA是另一种初级胆汁酸，少数报道对于无法耐受CDCA治疗或CDCA无效的脑腱黄瘤病患者，CA作为二线治疗对非神经系统症状有效。CA最常见不良反应(≥1%)包括腹泻，反流性食道炎，全身乏力，黄疸，皮肤病变，恶心，腹痛，肠息肉，泌尿道感染，和周围神经病变。已有研究结果表明，CA不良反应一般为轻至中度，不影响治疗，通常减少剂量后症状消退。但如CA治疗后肝功能持续恶化，或用药3个月后肝功能没有改善，建议停药。（三）其他药物治疗3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶为肝细胞合成胆固醇途径的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、普伐他汀等对CTX的有效性仍存在争议。有个案报道洛伐他汀可使CTX患者血清胆甾烷醇正常化并减小黄瘤的大小，但其他研究发现洛伐他汀不会减少CTX患者体内异常的胆汁酸合成或降低血浆胆甾烷醇水平。采用CDCA和HMG-CoA还原酶抑制剂的联合治疗CTX可有效抑制血清胆甾烷醇或尿异常胆汁酸代谢产物的产生，但从CDCA和HMG-CoA还原酶抑制剂联合治疗转为HMG-CoA还原酶抑制剂单药治疗后，黄瘤和神经系统等症状以及脑电图表现再次加重，再次出现胆汁酸排泄异常或血浆胆甾烷醇升高。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂与CDCA联合使用可能是有效的，但长期效果还需进一步观察[8]。【肝移植治疗】婴儿期以黄疸起病的患者，部分口服鹅去氧胆酸可缓解，但仍有相当一部分患者迅速进展至肝衰竭，需接受肝移植手术，但CTX为神经、肝脏、晶状体、肌腱、骨骼等多脏器受累，肝移植治疗是否可以预防或逆转其他脏器尤其是神经系统症状还需进一步研究。【基因治疗】2021年，在CTX小鼠模型中采用表达CYP27A1的腺相关病毒（AAV)载体，配备特异性启动子，仅用20%的肝细胞表达转基因，即可恢复胆汁酸代谢，并使血浆中大多数胆汁酸的浓度正常，由此表明基因治疗充满了潜力与希望。【营养支持】部分CTX患者临床表现为慢性腹泻、婴儿期胆汁淤积或骨质疏松，营养评估与管理十分重要，即使肝功能指标正常后，仍监测25羟维生素D水平和骨密度，根据结果补充维生素D3。【合并症治疗】CTX患者临床症状和体征多样，需对症治疗，癫痫发作者采用抗癫痫治疗，帕金森患者采用左旋多巴治疗，肌张力障碍患者采用肉毒杆菌毒素治疗，抑郁症者采用抗抑郁药物治疗，白内障可采用白内障摘除术，黄瘤可以通过手术切除。赵静医生的科普号