肿瘤内科

1、JACCROCC-13（DEEPER）研究：左半结肠/直肠，野生型，一线治疗，74.2%的有效率，98.5%的疾病控制率，14.8个月的“中位”无进展生存时间，50.2个月的“中位”生存时间（2025Jan）

MET基因介绍MET基因属于受体酪氨酸激酶家族，在细胞增殖、迁移和血管生成中起关键作用。其致癌性变异主要包括：1.MET外显子14跳跃突变：导致受体降解障碍，持续激活下游信号通路，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约3%-4%，尤其多见于肺肉瘤样癌（>20%）。2.MET基因扩增：既是原发致癌驱动因素（发生率1%-5%），也是EGFR-TKI耐药的重要机制（继发扩增率达15%-20%）。目前肺癌已上市MET抑制剂共5款，还有NCCN指南推荐1款，6款MTE抑制剂，主要分为I型（包括卡马替尼、克唑替尼、谷美替尼）和II型抑制剂（可克服I型抑制剂耐药突变，如Y1230H/C，包括赛赛沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼），覆盖单药及联合用药（如EGFR-TKI耐药后联用）。1.卡马替尼（Capmatinib，妥瑞达）制剂与规格：片剂：150mg、200mg适应证：本品用于未经系统治疗的携带MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。临床疗效数据：全球关键研究（CINC280A2201），截至2021年8月30日，初治队列结果示（队列5b和队列7，60例，中位随访时间为25.9个月）：BIRC评估的客观缓解率（ORR）为68.3%，疾病控制率（DCR）为98.3%；中位缓解持续时间（DoR）为16.59个月，6个月、12个月、24个月中位无事件概率分别为76.9%、53.0%、32.4%。中位无进展生存期（PFS）为12.45个月，中位总生存期（OS）为25.49个月。用药注意事项：1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳跃突变阳性。2.本品的推荐剂量为400mg，口服，每天2次，可与或不与食物同服。片剂应整片吞服，不应折断、压碎或咀嚼药片。如果漏服或呕吐一剂本品，患者不应补服该剂量，按计划时间进行下一次服药即可。3.根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量。4.轻度、中度至重度肝功能损伤患者无需调整剂量。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者的研究数据，重度肾功能不全患者应谨慎使用，老年患者（65岁以上）无需调整剂量。5.最常见药物不良反应（发生率≥20%，所有级别）为外周水肿、恶心、疲乏、呕吐、血肌酐升高、呼吸困难和食欲减退。最常见3～4级药物不良反应（发生率≥5%）为外周水肿、疲乏、呼吸困难、ALT升高和脂肪酶升高。6.本品与CYP3A强抑制剂联合用药期间，应密切监测患者的药物不良反应。应避免与CYP3A强诱导剂联合用药，与CYP3A中度诱导剂联合用药时应谨慎。如果无法避免本品与CYP1A2底物联合用药，应根据批准的处方信息降低CYP1A2底物的剂量。如果无法避免本品与P-gp或BCRP底物联合用药，则根据批准的处方信息降低P-gp或BCRP底物的剂量。2.赛沃替尼（Savolitinib，沃瑞沙）制剂与规格：片剂：100mg、200mg适应证：1.赛沃替尼用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2.赛沃替尼联合奥希替尼治疗经EGFR-TKI治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。临床疗效数据：MET14跳突变人群---赛沃替尼：初治和经治患者，客观缓解率（ORR）分别为62.1%和39.2%，中位无进展生存期（PFS）分别为13.7个月和11个月；中位缓解持续时间（DoR）为12.5个月和11.1个月，中位总生存期（OS）分别为未达到和20.5个月。MET基因扩增人群---沃替尼联合奥希替尼：SACHIIII期研究结果显示：在总意向治疗（ITT）人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组相（n=106）比化疗组（n=105）显著获益，研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）分别为8.2个月vs4.5个月，客观缓解率（ORR）分别为58%vs34%，疾病控制率（DCR）分别为89%vs67%。在既往接受过第一/二代EGFR-TKI治疗进展人群中，mPFS分别为9.8个月和5.4个月；在接受过第三代EGFR-TKI治疗进展人群中，mPFS分别为6.9个月和3个月。用药注意事项：1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到的MET外显子14跳跃突变或MET基因扩增。对于肺肉瘤样癌，更应注意检测MET外显子14跳跃突变。2.对于体重≥50kg的患者，建议赛沃替尼起始剂量为600mg/次，每天一次，口服；对于体重＜50kg的患者，建议起始剂量为400mg/次，每天一次，口服。3.根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量。4.用药期间需注意肝毒性、发热、水肿以及超敏反应的发生。发生率≥10%的不良反应为恶心、水肿、疲乏/乏力、呕吐、食欲减退、低白蛋白血症、贫血、发热、腹泻，以及AST升高和ALT升高。5.应避免和CYP3A4强效诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用，应谨慎或尽可能避免与CYP3A4中效诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）联合使用。对于贯叶连翘（St.John'sWort）及其提取物应在本品服用前3周禁服。应慎用二甲双胍，并监测由于二甲双胍暴露量增加可能带来的风险。6.避孕：必须告知育龄女性本品可能伤害胎儿。育龄女性服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。育龄女性需在治疗期间和治疗后1个月内确保有效避孕。男性患者需在治疗期间和治疗后6个月内确保有效避孕。3.伯瑞替尼（Vebreltinib，万比锐）制剂与规格：胶囊：25mg、100mg适应证：1.适用于治疗具有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2.适用于治疗具有MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。临床疗效数据：MET14跳突变人群：初治和经治患者，客观缓解率（ORR）分别为77.1%和70.6%，中位无进展生存期（PFS）分别为14.5个月和7.1个月；中位缓解持续时间（DoR）为未达到和9.6个月，中位总生存期（OS）分别为未达到。MET基因扩增人群：伯瑞替尼此次在获批是基于KUNPENG2研究（NCT04258033）。该研究共入组86例局部晚期或转移性NSCLC患者（队列2经治患者入组33例，队列3初治患者入组53例），总人群客观缓解率（ORR）为48.8%，疾病控制率（DCR）为77.9%，中位缓解持续时间（DoR）为12.1个月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，中位总生存期（OS）为13.9个月。队列2入组33例经治患者，ORR为48.5%，DCR为78.8%，中位DoR为11.0个月，中位PFS为6.2个月，中位OS为11.7个月。队列3入组53例初治患者，ORR为49.1%，DCR为77.4%，中位DoR为12.1个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为15.5个月。在脑转移患者也有显著疗效。用药注意事项：1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳跃突变阳性。2.建议起始剂量为200mg/次，每日两次口服（早晚各一次），直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。建议在空腹状态下（服药前至少2小时和用药后半小时内需禁食，此期间允许喝水）服用本品。建议每天大致同一时间服用，整粒吞服，不要咀嚼或压碎。疗程中漏服的剂量无需补充。如果发生呕吐将药物吐出，则无需补服药物，按计划直接下一次服用。3.根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量。4.轻度肝功能不全的患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无中度和重度肝功能不全患者的研究数据，因此中重度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，并严密监测其肝功能。轻度和中度肾功能不全患者服用本品无需调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者应在医生指导下谨慎服用本品，并严密监测其肾功能。老年患者用药无需调整起始剂量。5.最常见药物不良反应（≥20%）为外周水肿和血白蛋白降低。6.建议应避免本品和CYP3A4的强抑制剂（如伊曲康唑）或CYP3A4的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）同时使用。避免伯瑞替尼与MATE2-K底物类药物合用，如果合用无法避免，请根据批准的处方信息降低MATE2-K底物类药物的剂量，并监测与伯瑞替尼合用可能导致这类药物暴露量的增加所带来的安全性风险。4.谷美替尼（Glumetinib，海益坦）制剂与规格：片剂：50mg适应证：用于治疗具有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC。临床疗效数据：初治和经治患者，客观缓解率（ORR）分别为70.5%和60%，中位无进展生存期（PFS）分别为11.7个月和7.6个月；中位缓解持续时间（DoR）为15个月和8.2个月，中位总生存期（OS）分别为17个月和20个月。用药注意事项：1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳跃突变阳性。2.谷美替尼推荐服药方法为300mg/次，每天一次，空腹状态下（服药前至少2小时和用药后1小时内需禁食，在此期间允许喝水）口服，连续服药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。4.建议每天大致同一时间服用，整片吞服，不要咀嚼或压碎，疗程中漏服的剂量不能补充。如果服药后发生呕吐而导致药量不足，无需补服，次日仍按规定剂量服用即可。4.使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行暂停给药或减量以使患者能够耐受治疗。如果需要减量，则第一次减量至250mg/次，每天一次，口服；第二次减量至200mg/次，每天一次，口服；第三次减量至150mg/次，每天一次，口服。5.轻度肝功能损伤患者，轻中度肾功能损伤患者用药无需调整起始剂量。中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者应在医师指导下谨慎服用。6.用药期间应定期进行肝功能监测，注意心电图QTc间期延长以及间质性肺炎的发生。5.特泊替尼（Tepotinib，拓得康）制剂与规格：片剂：225mg适应证：本品用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。临床疗效数据：由研究者评估的客观缓解率和缓解持续时间在总体人群、初治人群和既往经治人群中，与IRC评估的相关有效性结果高度一致。总体人群的客观缓解率达到54.0%，在初治人群和既往经治人群中，客观缓解率达分别达到53.0%和55.0%。持续缓解时间在总体人群中达到12.7个月，在初治和既往经治人群中，持续缓解时间分别达到16.4个月和11.5个月。 用药注意事项：1.用药前必须明确有经充分验证的检测方法检测到MET外显子14跳跃突变阳性。2.本品的推荐剂量为450mg（2片），每日一次，与食物同服。告知患者每天在大致相同的时间服用本品，应整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。如果距离下一次服药不足8小时，建议患者不要补服漏服剂量。如果在服用一剂本品后发生呕吐，建议患者在计划时间进行下一次服药。对于吞咽困难患者可将药片分散到水中饮用，或以鼻胃管送服。3.根据患者个体的安全性和耐受性调整用药剂量，为管理不良反应，推荐的特泊替尼减量方法为：将剂量水平下调至225mg（1片）口服给药，每日一次。对于无法耐受225mg每日一次口服给药的患者，应永久停用本品。4.对于轻度或中度肾功能不全患者，不建议调整剂量。对于轻度或中度肝功能不全患者，不建议调整剂量。尚未确定在重度肾功能不全患者和重度肝功能不全患者中的推荐剂量。年龄在65岁及以上的患者无需进行剂量调整。5.最常见药物不良反应（发生率≥20%）为外周水肿、低白蛋白血症、恶心、肌酐升高、腹泻。最常见≥3级药物不良反应（发生率≥5%）为外周水肿、白蛋白降低、脂肪酶升高、淀粉酶升高。6.特泊替尼与强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂在健康受试者中合并使用时有较弱的相互作用，观察到的特泊替尼全身暴露量变化不具有临床意义。因此，预计CYP3A和P-gp抑制剂不会影响特泊替尼暴露量。特泊替尼与强效CYP和P-gp诱导剂在健康受试者中合并使用观察到暴露量的下降不具有临床意义。6.克唑替尼(Crizotinib，赛可瑞)此外，克唑替尼也被肺癌NCCN指南推荐用于MET14号外显子跳跃突变或MET基因扩增的非小细胞肺癌患者。

肺转移在结直肠癌疾病过程中非常常见，发生率30%左右，而且中国的结直肠癌肺转移发生率较其他国家地区高。从现有数据看，结直肠癌肺转移和肝转移完全不同，肺转移进展比较和缓，对可以手术的患者，要先行观察，了解肿瘤转移灶的生物学行为，对药物治疗反应，然后才可做出治疗决定，其主要治疗目标是预防复发，此点不同于结直肠癌其它转移病灶的治疗。1.以VEGF/VEGFR为靶点的靶向治疗血管再生在许多疾病包括肿瘤的发病机制中具有重要作用，没有脉管系统提供营养的肿瘤最大径不会超过2mm，肿瘤的脉管网络通过肿瘤再生形成，而这个过程是由刺激血管形成因子开启，VEGF通路作为血管再生阶段非常重要的一个因子被广泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5个VEGF家族成员，作为与VEGF酪氨酸激酶受体的配体在内皮细胞中表达，VEGF与受体细胞外区域结合使得受体二聚化引起分子构象发生改变，从而导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，这一自身磷酸化激发了一个复杂的系列信号转导通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路为靶点的抗肿瘤血管生成药物包括单克隆抗体与小分子酪氨酸激酶抑制剂两类。国内外批准治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体包括贝伐珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗。贝伐珠单抗是重组人免疫球蛋白G（IgG）单克隆抗体，具有高度的亲和性，可选择性地与人VEGF-A相结合，阻止VEGF与其受体结合，抵消VEGF生物学作用。阿柏西普是人VEGF受体1和2胞外区结合域与人免疫球蛋白Fc段重组形成的融合蛋白，是一种新的抗VEGF药物，通过与VEGF紧密结合，降低血管通透性，进一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫芦单抗是靶向VEGFR-2细胞外结构域并阻断VEGF信号级联的人源化单克隆抗体[8, 9]。国内外批准治疗转移性结直肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括瑞戈非尼与呋喹替尼。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可同时阻断血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、肿瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和肿瘤微环境（血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体），从而使肿瘤的生成、肿瘤新生血管发生以及肿瘤微环境信号传导的维持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中国研发的一种具有高度选择性的抗肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在细胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制内皮细胞的增殖及管腔形成，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。2.以EGFR为靶点的靶向治疗EGFR表达于普通及恶性上皮细胞，在肿瘤的生物学过程中具有重要作用，在40%~70%结直肠癌细胞中都能检获EGFR的过表达，并且它与结直肠癌转移潜能的增加和生存率的下降都有显著关系。目前美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批准的EGFR抑制剂有西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗为人鼠免疫球蛋白抗体IgG抗体，与EGFR细胞外结合域具有高度亲和性，竞争性抑制内源性配体的结合。西妥昔单抗抗肿瘤活性的机制是多样的，且某些机制尚不清楚。西妥昔单抗能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性，激活凋亡前分子，与化疗或放疗联用具有很强的协同作用。帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，对EGFR细胞外结合域具有高度的亲和性，可以与内源性配体竞争，阻止配体诱导EGFR羧基残端的自身磷酸化和相关的下游信号转导。帕尼单抗主要通过增加凋亡，抑制生长和侵袭以及血管生成和转移发挥抗肿瘤作用。帕尼单抗的适用人群与西妥昔单抗相同。3.其他靶点近年来，结直肠癌靶向治疗领域涌现出一些新的治疗靶点与治疗药物，包括在其他实体瘤中已经得到证实的HER-2、BRAF靶点，以及新兴的靶点神经营养原肌凝蛋白受体激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼通过对HER-2、HER-3的联合抑制，克服单纯针对HER-2抑制的不足，阻断肿瘤信号传导；此外，新型抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠单抗偶联TOPO-I抑制剂，可以在曲妥珠单抗耐药后依旧有效抑制HER-2阳性转移性结直肠癌。维莫非尼与康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突变，但在结肠癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活导致BRAFV600E抑制失败，因此，通过联合上游抗EGFR与下游MEK的共同抑制，可克服负反馈调节达到对BRAFV600E突变的有效抑制。此外，拉罗替尼、恩曲替尼可通过对NTRK融合的抑制作用有效治疗NTRK融合的结直肠癌；KRASG12C抑制剂目前得到了有效的研发，并有望在近两年获得KRASG12C突变结肠癌的批准。