老年病内科

肺癌是中国的第一大癌种，目前无论发病人数还是死亡人数都是排在第一。 好消息是，随着靶向疗法和免疫疗法的出现，晚期肺癌的治疗效果已经有了突飞猛进的发展。在很多肺癌亚型中，晚期患者的5年生存率已经从不到4%，提高到了20%左右。 但菠萝觉得，比治疗前沿还重要的，是肺癌的筛查。 面对任何癌症，早期的治疗效果都远比晚期好。肺癌也不例外。无论Ⅳ期肺癌治疗取得多大进步，比起早期肺癌超过90%的临床治愈率，也是望尘莫及的。 早发现肿瘤的价值，不仅在于能大幅提高治愈率，而且还能省很多钱，显著降低经济毒性。对于中国广大老百姓而言，了解有效的筛查方式，尽量避免晚期癌症发生，才是性价比最高的选择。 今天，我们就聊聊肺癌到底怎么筛。 说到肺癌筛查，最重要的问题，就是到底应该用什么方法筛? 其实答案很简单，目前被权威机构推荐的肺癌筛查方法只有一种：低剂量CT，一年一次！ 大家会发现，如果搜索“肺癌筛查”，网上会有各种各样的肺癌筛查套餐，使用的方法也是多种多样。既有 X 光胸片检查、血清肿瘤标志物这样常规体检项目，也有PET/CT、基因检测这样的高大上项目。 但大家一定要知道，这些筛查方式无论价格如何，由于不同的原因，效果都不如低剂量CT，并不是好的选择。 01 X光胸片 虽然操作简便，但这项检查的主要缺陷是导致容易漏诊，不适合早期肿瘤筛查。比如，它很难发现＜5 mm 的微小肿瘤，对非钙化小结节不敏感，存在检测死角，对于肺部某些位置肿瘤无法检测等。 02 血清肿瘤标志物 特异性和敏感性都不高，用于筛查的时候假阴性（有癌症没查出来）和假阳性（没有癌症被查出有）都很显著，效果不佳。 因此，以上两种无法作为肺癌筛查的标准手段，只能作为常规体检的一项。如果没发现问题，并不代表真正没有肺癌。反之，如果发现有问题，也不能确定，还需要用CT等手段来核实。 如果便宜的不行，为啥很昂贵，那看起来很高大上的检查方法呢？ 03 PET/CT 这种检查非常贵，至少好几千甚至上万，用于早期癌症筛查效果并不好，容易出现误诊，尤其是假阳性。它的技术特性，决定了它检测晚期癌症更好用。总之就是，用于早期筛查性价比低。 你可能会说：“我不差钱，也不介意被误诊，就是怕癌症，那做做总没啥坏处吧？” 还真有坏处！PET/CT并不是无害的，它有一个显著的风险，就是辐射！ 无论PET还是CT都是带电离辐射的，本身就是“致癌风险”，而PET/CT是二者的结合体，辐射量也是叠加的。一般而言，做一次PET/CT的辐射量平均是25毫西弗（mSV），相当于晒了7~10年的太阳。 所以，在正规医院，这项技术一般是用于癌症的确诊和对治疗效果（包括复发或转移）的监控。对于这些患者而言，PET/CT利大于弊，因为明确癌症位置、了解是否复发，才是当务之急，权衡之下，可以牺牲受到一些辐射的风险。 但没有一个负责任的医生，会无缘无故让健康人去做PET/CT。因为有其他风险小得多的筛查手段，盲目用PET/CT做大众癌症筛查，风险远大于收益。 因此，全世界没有任何国家的权威机构，推荐用PET/CT来做任何癌症的早筛。但现在网上有很多商家的营销文，把它包装成为有百利而无一害的“高端体检”，大家千万小心，别被忽悠了。 低剂量螺旋CT，是目前性价比最高的肺癌筛查方式。 低剂量螺旋CT，顾名思义，就是剂量比较低的CT。 对于肺癌而言，用CT筛查比较灵敏，效果远比X光胸片好。但是常规CT的辐射较大，且费用昂贵，不太适合推广给大规模人群做筛查。直到20世纪90年代，低剂量螺旋CT应运而生，才真正带来了改变。 低剂量CT较常规CT的辐射剂量降低了75%~90%，检查费用也更低，同时，它克服了X光胸片的一些弱点，包括能发现几毫米的微小病灶，也能发现位置很刁钻的肿瘤。 但专家推荐低剂量CT做筛查，最重要的原因，不是理论上它有用，而是试验数据证明它有用！ 美国的统计显示，低剂量CT查出的癌症中，早期肺癌占到了85%，很多人是完全没有症状的。同时，筛查出的肺癌患者总的10年生存率高达80%；若能及时手术，总10年生存率更是高达92%。 2011年，美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）的随机对照研究结果显示，与拍X光胸片相比，采用低剂量CT对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%。 这些数据都证明，用低剂量CT筛查肺癌高危人群，能在高危人群中能发现更多的早期可切除肺癌，降低晚期肺癌死亡率。 那问题来了，如果低剂量CT做筛查这么有用，为啥别的高危癌症，比如肝癌、胃癌、胰腺癌，不能用它来筛查呢？ 因为肺部和其他组织器官结构不同，肺部含气量多、密度较低，因此低剂量的CT就能形成满意的图像。 人体其他组织更加致密，出现小的肿瘤，低剂量CT就有点无能为力了，需要别的技术手段。 那什么人应该做肺癌筛查？ 不是20来岁，从来不抽烟的小姑娘，而是“高危人群”。 谁是高危人群呢？ 中国和美国指南定义略有不同，国内目前的主流定义是： 1. 年龄40以上。 2. 至少有以下一项危险因素：吸烟≥20包年，戒烟时间

美国：磨玻璃结节直径＜6mm且稳定5年以上，依然不能掉以轻心！ 凯保罗健康 今天 JTO：GGN随访5年稳定，仍不能掉以轻心 随着低剂量螺旋CT应用的逐渐普及，磨玻璃结节(GGNs)的检出率呈现逐渐升高的趋势。GGNs在没有充分的把握诊断为恶性的时候，观察随访是常见的策略，通常情况下建议随访5年。但病灶稳定5年后，是否需要进一步随访目前尚未不明确。2019年5月近期发表于Journal of Thoracic 这是一项观察性研究，纳入了160例共计208个观察了5年且处于稳定状态的GGN，所有病灶均是在常规体检过程中发现的，中位随访时间为136个月。95%的病灶初始直径小于6mm，在8.5年的时间内平均增长了约3.2mm，27个(13%)病灶在观察过程中出现了生长现象，其中3例进行了活检，均提示为腺癌，8例患者出现新发实性成分。 文章指出，直径小于6mm且稳定5年以上的GGN也不能掉以轻心，仍然有恶变的可能，尤其出现新发实性成分，更应该引起警惕。 磨玻璃结节门诊：人满为患 近年来，随着检查仪器的精度提高和大众健康体检意识的普及，越来越多的肺部磨玻璃结节（GGNs,ground-glass nodules）被发现。在临床一线的胸外科医生，最直观的感受是，前些年在门诊差不多几周才能见到一次的GGN，到如今已经占门诊就诊患者的很大比例，每次门诊见到10例也是常有的事儿。 焦虑与恐惧：持续反复 在日常工作中，医生经常会遇到这样的情景：有人体检发现肺部有GGN之后，情绪异常紧张，寝食不安，不加区别地要求医生为其切除。有一部分患者，虽然在听了医生的专业讲解之后，心情得到了暂缓的放松，但几天之后再次陷入深度焦虑之中，随访中途，隔一个月就去看门诊。焦虑与恐惧，持续反复。 全球医生对磨玻璃结节认识不断调整 全球肿瘤界对GGN认识在不断调整，对GGN从陌生，到熟悉，再到深入探索GGN的生物学规律，对GGN的认识也在不断地更新变化。 一开始全球肿瘤界把GGN误认为炎性结节。后来慢慢了解到，大部分GGN是一类肿瘤性疾病，还曾一度非常激进地进行手术治疗。再后来，胸外科医生发现，即使是肿瘤性的，GGN也不同于普通的肺癌，而是一类缓慢发展的特殊的惰性肿瘤，在治疗上也应该区别对待。所以国内胸外科医生不再一经发现就马上进行手术切除，而是遵循美国的Fleischner与NCCN指南，对GGN随访2-5年。但未来是否调整，依然未定。对GGN的认识，我们依然只见冰山一角。大部分GGN是惰性肿瘤，但依然一有部分是侵袭性很强肺癌，如何甄别？ 医生：“随访” 医生往往会安慰就诊者，“8mm以下的GGN只需要观察就可以了, 它不会一下子变大, 既使半年倍增1倍, 那么半年查一次最多也就1cm, 事实上很多GGN都不会长大, 等有变化再考虑就行了”。但实际上，“随访”两字，对于GGN患者来说，随访五年太沉重了。如果五年随访满了还要继续随访？又该如何面对？ GGN评价指标：没有哪个指标可以一锤定音 对于纯GGN，无论是美国的ACCP、NCCN指南，还是英国BTS指南，近几年都对这种纯GGN采取保守的治疗态度。并且在逐年的指南更新中，这种保守态度日趋明显——甚至认为纯GGN可以生长至2cm以上再行干预。但是，对于含有实性成分的混杂密度GGN，近年来医学界对其越来越警惕，认为实性成分5mm以上就存在理论上的转移风险，甚至有更苛刻的研究者认为实性成分在3mm以下才是安全的。 还有什么指标可以反应出GGN的肿瘤学活性呢？还有肿瘤倍增时间，实性成分直径/肿瘤直径比例，PET的SUV值，CT影像中的毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、空泡征、CT值等。 新增GGN评价指标：肿瘤免疫应答信号 肺癌七种自身抗体检测技术的核心是肿瘤免疫应答。在肿瘤发病早期，机体的免疫系统可识别肿瘤细胞内表达异常的蛋白。免疫应答在癌症早期有很强的生物信号放大作用，在肿瘤表型显现之前就可以检测到血清中的抗体，继而检测到肿瘤细胞。众多临床研究表明，通过检测MAGE A1、SOX2、p53、GAGE 7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5这七个肿瘤免疫应答抗体指标，对8mm以下与8mm到20mm之间磨玻璃结节、亚实性结节、实性结节都有90%阳性准确率。 对于临床新增了重要一个维度信息参考。? 临床应用：肿瘤免疫应答信号，准与不准？ 在新增了肿瘤免疫应答指标后，很多临床医生会有困惑：这个指标准吗？经常有医生会问，肿瘤免疫应答信号在GGN层面，准与不准？GGN表现形态的特殊惰性肺癌，是否都能激发肿瘤免疫应答?当临床医生通过GGN的影像特征判断为良性可能大时，若肿瘤免疫应答信号为阳性，显示体内激某一个靶点激发免疫应答；或GGN随访了三年稳定，临床医生判断为良性结节，但p53显示激发免疫应答，检测结果阳性，是否假阳性？这些问题核心在于，如何正确理解与解读微观生物学肿瘤活性指标。 磨玻璃的微观生物肿瘤活性如何解读？ 其实，临床医生需要注意的是，微观生物学指标与宏观影像指标是两个不同范畴，微观生物学指标反映GGN在某一时间瞬间的特性与未来的发展趋势，宏观影像CT是反映某一个时间点状态。 临床评估GGN，或者评估肿瘤特性，关注点更多地在于变化的趋势。那些能反映GGN动态变化的指标，是影响医生做治疗决策的重要因素。例如GGN体积增大，或者由纯GGN演变为混杂密度GGN，或者混杂密度GGN的实性成分体积增大、比例增加，或者体内激发免疫应答，显示微观病灶的肿瘤活性。而这些指标，反映的也正是GGN的活性，是评价GGN重要信息提示。 例如，一些GGN中自身抗体提示激发免疫应答，显示肿瘤活性或转移能力增强。如果符合手术指征，对于这一类高危GGN，需要重点关注。（例如，P53抗体，在免疫组化中阳性，一般认为与肿瘤转移、复发与不良预后相关；在血液里检测P53自身抗体阳性，同样反应该GGN可能存在肿瘤活性或微观转移能力增强。） GGN的手术指征究竟如何确定？ 一方面，有人体检发现肺部有GGN之后，情绪异常紧张，寝食不安。虽然在听了医生的专业讲解之后，心情得到了暂缓的放松，但几天之后再次陷入深度焦虑之中。随访对于医生来说，等到CT上影像特征变化再手术依然能接受，但对于GGN患者，这5年中的心理压力，可能重于泰山。目前国外新的研究表明，即使随访5年依然不够，那如何确定GGN的手术指征呢？ 是否需要用手术方式切除GGN，其根本问题是风险收益比问题。既然手术模式是相对固定的。我们也可以更直接地说，手术与否直接取决于GGN是否能对生存期造成不良影响，也就是GGN的肿瘤学活性以及发生转移的能力。从这个角度，所有GGN都需要评价其肿瘤免疫应答信号反映的微观肿瘤学活性以及侵袭转移能力，多一个维度的信息，给临床评估，尤为重要。 对于GGN这种特殊疾病，手术指征不但是医生对GGN理解的体现，也是GGN患者对自身生活状态的期待，甚至可以上升到对生命的理解这个哲学高度。对于手术指征比较明确的GGN，最好听从专业医生的意见，进行积极的干预治疗。对于手术指征尚有争议，尤其是那些非常惰性的GGN，国外临床提倡患者积极参与治疗决策的制定。 患者的积极参与有一个前提条件：患者需要相对客观和理性地了解GGN的生物学特性，尤其是自己所患GGN当前的特征、随诊可能出现的变化、手术后可能发生的不适等，患者需要有相对系统的认识。这实际上为医生提出了更高的要求，因为首先医生要对GGN有深刻的认识，才能将更为真实的信息传递给患者。医生要尽量做到全面、客观，应该尽量避免过于积极地进行有创治疗，也要避免错过治疗时机。 GGN，随着CT在体检领域广泛运用，女性或不吸烟男性，二手烟带来的GGN将越来越多，GGN的爱恨情仇，在江湖将继续上演！被吸烟，我不干！ 参考文献：Long-term follow-up of ground-glass nodules after 5 years of stability.Journal of Thoracic Oncology. Published online May 11, 2019.

肺癌筛查与管理中国专家共识 【摘要】 我国肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤之首 ， 5 年生存率仅为19 .7 % 。 要想解决 肺癌防治的诸多问题 ， 关键需要进一步推广和完善肺癌筛查及早诊早治策略 。 中国肺癌防治联 盟 、 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组携手国内呼吸科 、 胸外科和影像学科等相关领域知名专 家在 “肺结节诊治中国专家共识 (2018 年版 ) ” 基础上 ， 参考了国内外最新研究成果和各学科 相关指南及共识 ， 制定本共识 。 在传统 “4P” 疾病诊治模式的基础上 ， 本共识增加了 “5P” 精 准医学及液体活检的内容 ， 旨在更好地体现基于遗传背景与环境差异的个体化肺癌筛查特点 。 本共识除了对现有肺癌筛查技术进行详尽介绍外 ， 也对肺癌筛查全程管理进行系统阐述 。 此外 ， 物联网医学具备全面感知 、 可靠传输和智能处理等功能 ， 筛查过程中可辅助预测 、 检测和诊断 ， 制定精准的筛查方案和调动患者参与性 ， 其在肺癌筛查全程管理中的潜能被充分体现 。 力求真 正做到精准筛查 、 防治和全程管理 ， 从而更好地预防肺癌发生及改善肺癌 5 年生存率 。 【关键词】 肺癌筛查 ;精准医学 根据国家癌症中心发表的最新中国恶性肿瘤 流行情况报告[1] ,我国肺癌发病率居恶性肿瘤首位 (57 .26/10 万) ，新发肺癌病例约为78 .7万例 ，超过 第二位胃癌 (40 .3万例 )近 1 倍 ;且无论男女 ，病死率 也居恶性肿瘤之首 ，5 年生存率仅为19 .7% [2] 。 为 改善这一现状，笔者先后制定了“肺结节评估:亚洲 临床实践指南”[3] 和“肺部结节诊治中国专家共 识”[4 ] ，2018 年又进行了更新[5 ] ，并细化了肺结节分 类 ，定义了我国肺癌高危人群 ，同时为了提高肺癌的 早诊水平和改善患者预后 ，推荐应用低剂量 CT (low-dose computed tomography ，LDCT )进行筛 查 ，并增添物联网医学等辅助技术 。 然而 ，要想解决 我国肺癌防治的诸多问题，关键需要进一步推广和 完善肺癌筛查及早诊早治策略，同时也急需改变传 统的疾病治疗模式 ，采用从“4P”到“5P”的新医学模 式进行肺癌筛查工作 。 “4P”医学[6] 包含预防性 、预 测性 、个体化和参与性 。 “5P”医学[7 ] 则在“4P”基础 上增加精准医学 ，只有这样 ，才能最终做到基于基因 与环境差异而进行的个体化筛查，更好地预防肺癌 发生及改善肺癌 5 年生存率 。 1 肺癌筛查策略 1 .1 筛查意义 提高肺癌生存率最有效的方法是 二级预防，即早发现、早诊断和早治疗。筛查是早期 发现肺癌和癌前病变的重要途径 。 在众多无症状的 人群中发现癌前或早期肺癌患者，并给予其精准防 治 ，是提高肺癌治疗率的关键 。 1 .2 筛查人群 2011 年美国国家肺癌筛查试验 (National Lung Screening Trial ，NLST )的随机对 照研究结果显示 ，采用胸部 LDCT 对高危人群进行 筛查可使肺癌的病死率下降 20% [8] 。 鉴于上述研 究结果 ，我国也推荐肺癌高危人群应每年进行 LDCT 筛查 ，以早期诊断肺癌[9] 。 但是 ，如何定位中 国的筛查人群 ，还应因地制宜考虑 ，才能收到事半功 倍的成效 。 与美国和欧洲国家相比 ，我国具有吸烟 及被动吸烟人群比例较高 、大气污染及肺癌发病年 轻化的现状 。 因此 ，定位高危人群时既要参考美国 ACCP 及 NCCN 发布的临床指南[10] ，也要考虑我国 实际情况 。 中国肺癌防治联盟根据其牵头的“肺部 结节诊治中国专家共识”[4-5 ] 并参考中华医学会放射 学分会心胸学组发布的“低剂量螺旋 CT 肺癌筛查 专家共识”[9] ，建议将我国肺癌高危人群定义为年 龄 ≥ 40 岁且具有以下任一危险因素者 :(1)吸烟 ≥ 400 年支(或 20 包年) ，或曾经吸烟 ≥ 400 年支(或 20 包年) ，戒烟时间 < 15 年 ;(2)有环境或高危职业 暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);(3)合并 COPD 、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者 ; (4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者 ，尤其一级 亲属家族史 。 此外 ，还需考虑被动吸烟 、烹饪油烟以 及空气污染等因素 。 2 肺癌筛查技术 理想的肺癌筛查技术应该具备下述条件 :(1)简 便 ;(2 )易行 ;(3 )价廉 ;(4 )损伤少 ;(5 )灵敏度高 ;(6 ) 特异性高 ;(7)预测性高 ;(8)精准性高 ;(9)易掌握 ; (10)易个体化 ;(11)易指导预防 ;(12)患者易参与 。 符合上述条件越多的筛查方法 ，越利于普及和推广 。 但是 ，目前很难找到全部符合这些条件的方法 ，需根 据筛查群体和技术可及性合理选择 。 2.1影像学 2 .1 .1 常规影像 X 线胸片简便 、易行和放射损伤 少 ，常被用于术后复查 ，虽然能够提高肺癌的检出 率，但很难发现直径 8 m m 的 实性肺结节 ，推荐 PET-CT 扫描区分良恶性[5] ;对 于直径 > 8 m m 的不能定性的半实性肺结节 ，建议 除常规扫描外 ，加做延迟扫描以帮助提高阳性率 。 弥散加权磁共振成像 (diffusion weighted magnetic resonance imaging ，DW-M RI)在肺癌筛查 中也具有一定优势 。 DW-M RI 基本原理是通过水 分子的弥散 (布朗 )运动来反映组织的生物特性和微 观结构 ，病变信号强度的量化指标用表观弥散系数 来表示[20] 。 有研究表明 ，DW-MRI 对于 6 ~ 7 mm 的肺结 节的筛查敏感性和特异性分别为95 .2% 和99 .6% ， 而 8 ~ 14 mm 的肺结节的敏感性和特异性可达 100% 和99 .6% ，提示 DW-MRI 可用作肺癌筛查的 替代检查手段[21] 。 并且有研究表明 DW-MRI 与 PET /CT 相比 ，用于区分良恶性肺结节的敏感性差 异无统计学意义 ，且活动性炎症病变在 DW-M RI 中 的假阳性较少，其特异性显著高于PET/CT(P= 0 .03)[22] 。 另一项研究对 113 例肺结节患者在治疗 前分别进行了DW-MRI与PET/CT检查，结果显 示病灶平均表观弥散系数与最大标准摄取值诊断恶 性肺结节的敏感性 、特异性差异无统计学意义 ，且表 观弥散系数与病灶的细胞增殖指数 Ki-67 呈显著负 相关(r=-0.66，P0.05)[23] 。 因此 ，DW-M RI 在肺癌筛查中的前景是乐观的 。 另有学者对比了DW-MRI与18 F-FDG PET/ C T 对儿童及青壮年恶性淋巴瘤及肉瘤患者的诊断 效能，结果显示DW-MRI的敏感性、特异性和诊断 准确率分别为90 .8% 、99 .5% 和98 .3% ，而18 F-FDG PET/CT分别为93.7% 、97.7%和97.2%[24] 。结果 表明 ，DW-M RI 可精准地反映全身淋巴结的病变情 况 ，更有利于青壮年癌症的诊断和评估 。 DW-M RI 对肿瘤的筛查和诊断比 PET-CT 起 步晚 ，但其有无放射污染和核素污染的优势 。 它可 以看作是一种新的功能成像方法 ，俗称“类 PET” 。 万方数据 国际呼吸杂志 2019 年 11 月第 39 卷第 21 期 Int J Respir ，November 2019 ，Vol 3.9 ，No 2.1 · 1607 · 越来越多的证据表明 ，对于肺结节直径 > 5 m m 实 性结节且难以接受放射性检查的患者 ，DW-M RI 可 作为 LDCT 或 PET /CT 的替代检查手段 。 2 .2 肿瘤标记物 假阳性结节的大量检出是 LDCT 筛查亟需解决的重要问题 ，需要其他筛查手 段加以补充 。 近年来 ，表观遗传学[25 ] 、液体活检[26 ] 和生物标记物[27-29 ] 等肺癌检测技术的进步以及物联 网医学[30 ] 等技术的应用为实施“5P”筛查模式奠定 了基础 。 为达到“5P”医学要求 ，需要动态跟踪肿瘤 细胞的变化 ，以便监测其随病程或治疗发生的高度 异质性 ，进而配合筛查和制定精准个体化治疗方案 。 建议根据图 1 所列的技术流程 ，优化防治策略和及 时干预 ，以达到事半功倍的效果 。 为此 ，还需要发掘 表观遗传学 、基因突变 、细胞变异和浸润启动四方面 信息 ，并掌握相关的预测 、检测和诊断技术 ，才能对 处于风险期和各阶段的肺癌筛查和管理游刃有余 。 如图 1 所示 ，最佳筛查期是亚临床肺癌阶段 ，这一阶 段临床及影像学尚未发现异常 ，而表观遗传学及基 因相关分子标记物已经可以被检测到 。 这无疑对以 “液体活检”为基础的肺癌标记物筛查提出更高要求 。 液体活检技术可通过非侵入性方式多次取样检 测血液或尿液等体液中特定的生物标记物 ，协助诊 断或提供相关肿瘤个体化信息 。 目前研究较多的是 血液循环肿瘤细胞(circulating tumor cells ，CTC)、 循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA ，ctDNA)以 及肿瘤细胞分泌的含有核酸 、蛋白质与脂质的囊泡 状外泌体检测技术[26 ] 。 2 .2 .1 常规肿瘤标记物 目前常用的标记物[27 ] 主 要为 :(1)胃泌素释放肽前体 ，可作为小细胞肺癌诊 断和鉴别诊断的首选标记物 ;(2)神经元特异性烯醇 化酶 ，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测 ;(3) 癌胚抗原 ，主要用于判断肺腺癌复发 、预后以及肺癌 治疗过程中的疗效观察 ;(4)细胞角蛋白 19 片段 ，对 肺鳞癌诊断有参考意义 ;(5)鳞状细胞癌抗原 ，对肺 鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值 。 一项共招募了 715 名受试者的中国大规模多中 心研究(临床试验管理标识符 NCT01 92 8836)[29] ， 通过在 ARCHITECT i2000SR 上对血清标记物胃 泌素释放肽前体 、癌胚抗原 、鳞状细胞癌抗原和细胞 角蛋白 19 片段进行分析 ，以及采集相关临床信息 ， 开发了肺癌风险模型和结节风险模型 。 与美国 AACC 模型比对发现 ，该模型具有更好的诊断效能 (ROC曲线下面积分别为0.9151、0.8360，P = 0 .001) ，对早期肺癌和结节风险均有良好的预测价 值 ，还可对不同水平的肺癌风险进行分层 ，适用于中 国高风险人群 。 对于随访中单一或者全部肿瘤标记物进行性增 高的患者 ，需警惕肺癌发生或术后复发及转 移[29 ，31] 。 但这些传统的分子标记物通常只能有效 检测肺癌晚期患者 ，而对 I 期肺癌诊断的阳性率低 于 10% [32] ，故应用时需要斟酌其利弊 。 注 :ctDNA 为循环肿瘤 DNA ;cfDNA 为循环游离 DNA ;CTC 为循环肿瘤细胞 ;AI 为人工智能 图 1 肺癌发生发展 2 .2 .2 新型标记物 2 .2 .2 .1 肿瘤相关抗原自身抗体 可将自体蛋白识别为异源蛋白，从而诱导机体产生 相关抗肿瘤抗原的自身抗体;同时免疫系统的持续 信号放大功能，使自身抗体在肿瘤早期诊断上具有 独特优势[33 ] 。 通过目前通用的免疫学技术 ，在临床 症状出现前 5 年即可检测到自身抗体 。 且该技术稳 定性好 ，在血液循环中半衰期可达 30 d ，可在离体样 本中稳定存在 ，适用于临床常规采集和保存 。 这 2 个优点有助于克服肿瘤相关抗原检测早期肿瘤的局 限性 ，为肺癌筛查提供了可行性 。