北京新世纪儿童医院

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小肠移植研究与应用新进展李小松（首都医科大学附属北京儿童医院外科 北京 100045）(Beijing Children’s Hospital,Capital Medical University, Beijing 100045, China)摘要：由于小肠生理、病理及免疫学的特殊性，小肠移植的术后效果比其他实体器官移植明显较差。随着实验研究和临床实践的深入，小肠移植正在逐步成为解决短肠综合症及各种小肠终末期衰竭的有效治疗。本文对小肠移植的历史和现状进行回顾和探讨，并对其今后的发展趋势予以展望。关键词：小肠移植；免疫学；排斥反应一、小肠移植概述：小肠移植（Small Bowel Transplantation，SBT）和腹腔多脏器移植的犬模型早在1960年就由Lillehei和Starzl进行了报道，而世界上最早成功的肝肠联合移植直至1989年才由Starzl和Williams几乎同时报道，但两例病人均因B细胞淋巴瘤分别死于术后109天和192天。首例长期存活的肝肠联合移植是由Grant在1989年完成的。在1989-1991年期间，分别由Deltz、Goulet、Starzl等报道了单独小肠移植的成功病例。最早的小肠移植的临床尝试是与肝移植、肾移植同时展开的，然而小肠移植的效果却很差，富含淋巴组织的小肠同种异体移植物可引起强烈的难以控制的宿主抗移植物反应（HVG）、严重的感染以及移植物抗宿主反应（GVHD）。随着环胞素（CsA）的临床应用，小肠移植开始逐渐成为解决短肠综合症和终末期小肠衰竭的有效手段。在首例多脏器移植病人中，曾应用抗淋巴细胞单克隆抗体注入供体体内清除所有T淋巴细胞的方法，但此方法并未成功防止排斥反应的发生，而且在接下来的多脏器移植中，传统免疫抑制剂的治疗也未能有效控制排斥反应。在缺乏有效免疫抑制剂的情况下，Deltz施行的首例活体单纯小肠移植移植肠管维持营养功达到56个月。由于肝脏同种异体移植物能够有效保护小肠移植物免除免疫性损害，Grant所倡导的简化肝肠联合移植能够有效地提高术后效果。在环胞素时期，唯一单纯小肠移植存活者是由Goulet在1989年实施的手术，而此例病人最终也由CsA转为FK506治疗。因此，小肠移植的成功还有赖于对外科监护和免疫抑制剂使用的进一步改善。1990年FK506的引入使得小肠移植在临床上取得了一系列的成功报道。同时，相伴而来的器官保存、多器官获取及小肠植入等技术的进展更是对小肠移植的临床应用起到了推动作用。然而当1995年统计的5年病人和移植物存活率都只有不到50％的时候，人们才从早先的所谓成功中清醒过来。尽管供体和受体之间的免疫反应并不会引起早期移植物的功能丧失，但小肠移植很难获得长期的移植物免疫耐受和免疫抑制剂剂量最小化。目前急性排斥反应、感染、淋巴瘤、慢性排斥反应是影响患儿长期存活的主要障碍。这是由小肠的生理，病理及免疫学特点决定的，其中急慢性免疫排斥反应是引起移植小肠功能丧失的主要原因，移植后病人长期免疫抑制剂的使用也会导致多种并发症和不良反应的发生。同其他实体器官移植一样，小肠移植的发展也是建筑在反复的基础实验和临床尝试基础之上的，其中包括外科技术的改进、免疫学机理的研究，免疫抑制剂使用的改良。目前全世界共有73个中心在进行小肠移植的临床实践，每年有超过200例小肠移植手术。截止至2009年全球小肠移植已超过2200例，5年存活率接近60％，最长生存时间达15年。现在主要有三种形式的小肠移植，即单纯小肠移植、肝肠联合移植及多脏器移植。其中60%是18岁以下的儿科病例，而这些病例中2/3是因新生儿期疾病所致的获得性短肠综合征。对于合并肝硬化的患儿，可以实施肝肠联合移植。在儿童，为了避免复杂的外科操作，减少吻合口瘘的发生，多脏器联合移植值得推荐。在1990年以前联合移植只占全部病例的8.8%，而现在已经有超过1/4的病例为多脏器联合移植。二、小肠移植的适应症小肠是维持人体营养、生存的重要器官，由于创伤、血管病变、肠管病变或是先天性畸形导致某些患者丧失该器官或是小肠的功能，造成不可逆转的肠功能障碍，而不能维持机体所需的最低营养量及水电解质的平衡。小肠衰竭 (Intestinal Failure) 是指丧失正常营养支持能力并需要全胃肠外营养 (TPN) 支持的病人。而长期使用TPN 会导致小肠衰竭综合症，即出现静脉通路的缺乏、致命的感染和 TPN 诱发的胆汁郁积性肝病。小肠衰竭的病人在1年内有接近70％的死亡率，唯一的生存希望是进行同种异体小肠移植。目前国际认可的小肠移植的指证是：“不能耐受TPN或同时并有TPN严重并发症的不可逆转的肠衰竭病人，小肠移植是最理想的治疗选择。”根据多个国际小肠移植中心报道儿童约占到小肠移植病人总数的2/3以上，其适应症以先天性畸形为主（见附表）。临床上出现以下情况应考虑实施小肠移植：中心静脉通路的丧失、感染引起的致命性的多系统器官衰竭、持续且进行性加重的黄疸。其中TPN诱发的胆汁郁积性肝病是最为严重的并发症，持续性黄疸会很快发展为终末期肝病，并会相继出现肾脏和胰腺功能衰竭的“多米诺”效应。有来自匹兹堡儿童医院的210例小肠移植的疾病诊断，其中腹壁裂52例、肠扭转48例、坏死性小肠结肠炎24例、肠闭锁21例、假性肠梗阻20例、先天性巨结肠15例、微绒毛萎缩症12例、外伤5例、其他少见病共10例。附表：小肠移植常见适应症 小肠衰竭常见原因 小肠移植适应症 坏死性小肠结肠炎 腹壁裂 短肠综合症 肠扭转 小肠闭锁 外伤 肠运动功能障碍 假性肠梗阻 先天性巨结肠 家族性微绒毛萎缩 肠细胞功能障碍 肠上皮发育不良 自身免疫性肠病 肠道肿瘤 家族性息肉病 炎性假瘤三、小肠移植手术指征小肠移植的供体小肠多来于血流动力稳定，ABO血型相符的脑死亡的供者。排除条件包括严重的腹腔脏器缺血、肝功能明显升高（ALT、AST>500），血清乳酸盐及乳酸明显升高（>5）或者需要大剂量血管加压药支持。供体可应用全身或肠内抗菌素，同时可应用单克隆抗淋巴细胞抗体或体外供体肠管放射性照射预防GVHD的发生，然而这些处理对防止GVHD和免疫排斥反应发生的作用尚不明确。根据小肠移植病人的需要，移植的小肠供体可以分为单纯小肠和联合供体。联合供体主要是指肝肠供体和多器官供体。移植器官的获取要强调保留作为血管入口的腹腔干或肠系膜上动脉以及作为血管出口的肠系膜上静脉或肝静脉。成功的小肠移植要根据小肠衰竭的不同病因应用不同的移植供体，以满足病人在解剖和生理功能上的特殊需要。单纯小肠移植用于没有终末期肝病的小肠衰竭的病人；肝肠联合移植用于有TPN诱导的终末期肝病的小肠衰竭的病人；多器官联合移植用于病变侵犯多个脏器的病人。由Grant首先提出的肝肠联合移植方案已经调整为连同十二指肠一起移植以保证肝门的完整性，同时以便于供体的获取和移植时结合受体大小的供体剪裁。对于先天性巨结肠或假性肠梗阻的患儿移植肠管还应包括部分结肠，可以增加移植后肠管的吸收能力。小肠移植的技术难点是多方面的，主要决定于小肠衰竭综合症的的严重程度。终末期肝病的病人常常表现出严重的门静脉高压、凝血障碍、消化道出血和感染，而且常由于以往的腹部手术使得移植手术难度加大。单纯的小肠移植需要暴露下腹部的肠系膜上动脉或肾上腹主动脉作为动脉入口，同时暴露肠系膜上静脉、上腔静脉或门静脉作为静脉出口。间置一段供体的髂血管特别是髂静脉可以提高手术的可操作性，改善静脉的回流。但是上述各种方法在术后肠功能以及临床结果方面并没有显著性的差异。对于联合移植的病人则还需要切除受体的原始肝脏并暴露下腹部。供体的胸主动脉与受体的肾上动脉或髂上动脉吻合作为动脉引流，而供体的肝静脉则与肝上腔静脉吻合作为静脉引流。肠道的吻合如常规进行，只是留下远端的肠造瘘口以便术后内镜监测和取活检。四、小肠移植术后管理小肠移植的免疫抑制治疗同其他器官移植一起经历了反复临床实验，其中包括硫唑嘌呤/类固醇方案和环胞素/类固醇方案。这些方案主要是用于淋巴细胞清除的诱导。然而有限的临床病例表明这些方案对于小肠移植排斥反应不可控制性，同时长期使用也可引起严重的药物毒性反应和反复的感染。自从1990年FK506应用后使得小肠移植的效果有了明显的改观，但是却需要达到2g/L-2.5g/L药物浓度的大剂量FK506控制排斥反应的发生，而这个剂量具有较强的肾毒性。尽管早期的病人及移植物的存活率都很高，但在移植后5-10年间的晚期排斥反应、感染和药物毒性会导致病人死亡或移植物的丧失。在其他器官移植长期免疫移植剂最小化治疗后出现的稳定的生存平台似乎不可能在小肠移植中获得。因此药物的联合治疗，包括硫唑嘌呤、环胞素(CsA)、霉酚酸酯（MMF）、雷帕霉素（Rapamycin）以及IL-2拮抗剂，也被尝试用于获得免疫稳定、药物毒性最小化和感染的控制，但却收效甚微。近来对受体术前应用抗淋巴细胞单克隆抗体的无类固醇治疗方案较好地控制了排斥反应、感染和药物毒性的发生，提高了移植肠管的存活率，同时也可早期应用FK506最小化治疗。不过这种治疗方案的稳定性还有待于进一步观察。目前约有60%患儿会出现移植后急性排斥反应，其中1/3排斥反应比较严重。小肠高免疫源性来自于大量的肠道相关淋巴组织，其中供体的树突状细胞（DC）引起受体相关免疫排斥反应，而巨噬细胞也起到关键作用，因为清除供体和受体的巨噬细胞可以明显缓解实验动物的排斥反应，因此多克隆抗淋巴细胞球蛋白（OKT3）供体预处理被多个中心采用，但是由抗药的细胞毒性T细胞介导的免疫反应仍会反复发生。近来，使用兔抗人胸腺细胞球蛋白（rATG）进行受体多克隆淋巴细胞清除被广为接受，这种处理可以加速供体特异性T细胞的凋亡，并减少对高剂量免疫抑制剂的依赖。最新研究表明，rATG诱导后的无排斥反应期与供体特异性炎性CD154阳性T细胞减少有关。一般来说，FK506可以作为单一维持用药，只当出现活检证实的排斥反应时才使用类固醇激素。不过，由于慢性排斥反应逐渐成为晚期供体丢失的原因，低剂量激素维持又被重新应用于治疗方案。移植小肠评价的金标准有赖于一系列的内镜监测和移植物活检。移植肠管病理学的临床症状和体征都是非特异性的。腹泻、肠梗阻、血便等症状都是内镜检查的指征，同时机会性感染（EBV、CMV）、肠道细菌的感染以及吸收功能的研究也是必要的。小肠急性排斥反应表现为小肠粘膜隐窝上皮细胞的破坏并伴有混合的淋巴细胞浸润。内镜检查常常发现散在的粘膜红斑、肠上皮脆性增加和溃疡，严重时可有肠上皮的脱落。慢性排斥反应表现为移植肠管全层增厚，同时伴有血管病变和粘膜缺血。一些学者也对小肠移植排斥反应的标记物进行了探索性研究，同时对其发生机理也做了深入探讨。小肠移植后最为常见的感染是细菌感染，常常是长期保留静脉插管的结果。而由于免疫抑制剂的使用而引起的感染常常是病毒性的，其中巨细胞病毒（CMV）感染约占22％、EBV感染约占21％、腺病毒肠炎约占40％。通过早期检测和早期干预可以有效的控制CMV和EBV的感染，如外周血的EBV病毒PCR检测、组织的EBV病毒RNA染色等，但是更为有效的方法还是要在免疫抑制剂的管理调控上有新的突破。在受体的外周血中存在供体的淋巴细胞的“嵌合现象”存在于一些病人中，而这些病人从不发生GVHD反应。这说明供体和受体淋巴细胞的接触是移植肠管产生免疫耐受的重要机制，这也促使在进行器官移植时同时注入供体的骨髓的方法。在小肠移植中此方法并不能减少排斥反应的发生，但却使GVHD反应的发生率从5％将为0％。近来有研究表明抗淋巴细胞抗体治疗可以促使形成稳定的“嵌合现象”，并可较早实施有效的免疫移植剂最小化治疗。五、小肠移植的展望小肠移植的难点在于：（1）急慢性排斥反应发生率高且难以控制（2）移植物及全身感染严重（3）移植肠管功能恢复缓慢。因此为了达到与其他实体器官移植相近的效果，我们面临的挑战主要集中在以下方面：进一步加强小肠移植免疫学机理方面的研究，不仅包括宿主抗移植物反应（HVG）以及GVHD，而且应对肠道正常菌群和致病菌群的关系进行研究，这将对完善免疫抑制治疗方案和药物剂量最小化具有重大的价值。同时，应认识到移植小肠的功能不仅与肠粘膜上皮细胞和免疫调节细胞有关，而且还与肠道的神经和肌肉细胞密切相关。进一步研究移植后肠道的再生与适应性机制可有助于获得术后更好的肠道功能。因此对于小肠移植免疫排斥反应的发生机理的研究及制定有效的免疫调节治疗方案是解决这一难题的关键。随着以上方面的不断进展，小肠移植病人生活质量的提高将同其他实体器官移植一样成为研究关注的焦点，并最终获得同样的成功。参考文献1.Reyes 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