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疾病： 卵巢肿瘤
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卵巢交界性肿瘤写在前面1：这不是我第一次科普卵巢交界性肿瘤了，为何“老生常谈”，是因为最近密集式线上接诊了一波年轻的交界性肿瘤姐妹们，说是群里有一位热心的医学生妹妹推荐，所以集体来问诊。所以，想着，再次全面、详细地为大家聊聊这个不太常见、但预后相当不错的肿瘤，让姐妹们不要那么焦虑，也不用“组团”来问诊。其次，这些姐妹们除了有“共性”问题外，还有些我答不上、或者说底气不足的问题，其实也是目前缺乏标准答案（数据支持）的问题，正好系统学习下进展，查漏补缺，同时传递给大家。写在前面2：本次参考内容主要来自于UPTODATE，这是从我医学生时代就开始一直使用的网站，每个主题，都实时更新，且书写专题的都是业界知名的妇科肿瘤医生，目前同时有中文翻译。喜欢看一手信息的姐妹们，可以去看看。写在前面3：在工作中，经常被问到：叶医生，按照您的经验…您觉得？我的回答：穷其一生，我们自己治疗的病人是有限的。但是，医生在治疗一个个病例的同时，会把所有的病例总结起来，发表文章，分享经验（文献），这些“经验”的汇总，是至关重要的。当然，这些经验来自于回顾性分析（回头看），可靠度有一定偏差。更为准确的数据和结果，来自于前瞻性临床试验。但，并非所有的问题，背后都有前瞻性临床试验。医生这一职业，是需要终身学习，不断精进的。我们学习经验，汇总经验，创造经验，为患友制定最科学的、合适的、最个体化的治疗。写在前面4：这是一版精简的纯文字科普，后续会有配上语音的PPT版本，青菜萝卜，各有所爱，供大家参考，谢谢！可能会有一些错别字，请大家多多包涵！?1.?????卵巢交界性肿瘤的概述（定义，流行病学，危险因素）1）定义：名称：交界性，低度恶性潜能不同的名字，其实代表了它的特性。交界性肿瘤，顾名思义，介于卵巢良性和恶性肿瘤之间。低度恶性潜能，也能体现它的特点，不是恶性，但有这个潜能。但，其实，潜能挺低的，见后详述。?组织学定义：上皮不典型增生，没有间质浸润（这一点是区别恶性肿瘤很重要的一点）。2）流行病学：?发病率：1.8-5.5/10万人，1/3确诊时小于40岁（卵巢生理功能；生育问题）重要！！卵巢交界性肿瘤其实是个少见肿瘤，所以很多文献（发表的数据）都样本量（总人数）少，所以不同的文献，结果可能不一样。另外，就像最开始说的，年轻的姐妹们组团问诊，这是这个肿瘤决定的，1/3确诊时小于40岁，离平均绝经年龄还很远，所以面临2个重要问题：还要生孩子的需求，以及卵巢生理功能的需求。3）危险因素：?促排卵会增加风险？--没有肯定的、统一的答案。有些文献说会增加，有些说不会。?绝经后激素替代治疗增加风险？--没有肯定的、统一的答案。同上。?2.卵巢交界性肿瘤的分类1）卵巢交界性浆液性肿瘤：?65-70%所有交界性肿瘤?70%病人诊断时I期（交界性肿瘤也有分期，分期同卵巢癌）?50%双侧（两侧卵巢都有肿瘤）--对于年龄很轻的姑娘，双侧肿瘤就很尴尬，双附件同时切除？那就进入更年期了，就要个体化讨论，可以一侧切除+一侧剥除。微乳头：意味着浸润性种植和复发的风险较高2）卵巢交界性粘液性肿瘤：11%所有交界性肿瘤绝大多数诊断时I期粘液性肿瘤病理诊断很难，是个挑战，详见后述3）其他：内膜样，透明细胞，移行细胞（Brenner），这些都很少见?3.卵巢交界性肿瘤的诊断（临床表现，辅助检查，病理）1)????临床表现：没有症状，盆腔/腹部胀痛，排尿困难2)????辅助检查：B超，盆腔增强MRI；血肿瘤标志物（CA125）3)????病理：?冰冻病理：有局限！！（大包块，粘液性肿瘤，局灶交界性或浸润性）正因为冰冻病理对于诊断交界性肿瘤，尤其交界性粘液性肿瘤非常困难，往往是个大包块，冰冻取材（随机活检）有限，因此对于绝经后/围绝经期女性，影像学高度怀疑交界性粘液性肿瘤，建议直接切除子宫+双附件，不论术中冰冻提示良性或交界性。有些患者觉得医生太“心狠手辣”，为啥要切除我所有的女性器官？其实是因为我们对肿瘤的了解，不怕一万，就怕万一，以绝后患。?石蜡病理：金标准。石蜡病理才是金标准！所以不少姐妹们问我：叶医生，冰冻病理没看出来，最后的报告才诊断，是不是病理医生水平不行？亲爱的姐妹们，看上一条，病理医生见过的病例数不一样，诊断的经验确实不一样，但有些肿瘤太过狡猾，很难从冰冻判断出来，这就是为什么我们在术前谈话为啰啰嗦嗦一大推。此处，给大家分享一个我最近的病例，一个不断反转的病例。术前，我们完善了MRI，报告考虑粘液性囊腺瘤（良性的），我自己看着，也像粘液性，没有看到实性成分，因此初步定了腹腔镜手术。为保险起来，请了我们多学科的蔡宋琪老师看MRI，蔡老师特意给我电话，告知像是交界性。在临手术前2小时，我再次和病人、家属谈话，建议开腹，还是那句话，不怕一万，就怕万一，开腹手术，我能更好地保护囊肿，保护周边环境，不让囊液流出来污染周边。当然，我也反复叮嘱，包块大，粘液性肿瘤，术中可能判断不出是不是交界，有可能术中报良性，术后告知交界性。患者和家属非常信任我，选择了开腹。果不其然，冰冻是粘液性囊腺瘤。近期，我们精益求精的病理科罗荣奎老师给我信息，他整整取材了18块，发现了很局灶很局灶的一小处病灶是交界性的。如果取材不那么细致，这么局灶的病灶可能就被忽略了。4.卵巢交界性肿瘤的治疗（手术范围，术后辅助治疗）1)????全面分期：子宫+双附件+大网膜+肉眼可见病灶（淋巴结清扫并非必须）2)????保守手术：为什么有保守手术呢？因为如前所述，1/3女性诊断时小于40岁，这就涉及到卵巢生理功能和怀孕需求?手术方式：推荐单侧附件切除（只有单发病灶），单纯囊肿剥除也可行?复发概率：保守术后，复发概率7-30%，绝大多数复发时仍是交界性单侧附件切除：7%（10/146）复发，中位复发时间4.8年单纯囊肿剥除：23%（11/47）复发，中位复发时间2.6年?保育术后，如生了孩子，建议即刻切除子宫和健侧卵巢么？--复发概率相对低，且恶变概率也相对低，一般不建议3）术后化疗：NO！除非有浸润性肿瘤重要！！！卵巢交界性肿瘤并非常见肿瘤，所以文献报道例数都较少，上述的比例，大家可以看到7%（10/146），总数只有146例，所以存在偏差。如果我们有成千上万的病例，那么这个数据就可信了。?5.卵巢交界性肿瘤的预后（治疗效果）1）预后相关因素：分期（最重要），浸润性肿瘤？组织学类型？2）生存结果：5年，10年生存率一般肿瘤，我们只谈5年生存率，能有10年生存率，说明这个肿瘤预后是相当好的●I期–99%，97%●II期–98%，90%●III期–96%，88%●IV期–77%，69%3）恶变：2%（总数339例），复发时恶变为浸润性癌?6.卵巢交界性肿瘤的随访（如何定期复查）缺乏高级别证据，参考卵巢癌1）频率：头2年，2-4个月；头3年，3-6个月，5年后，1年一次2）内容：妇科检查+血肿瘤标志物+影像学（B超，CT/MRI）?7.卵巢交界性肿瘤的特殊问题（治疗后怀孕，激素替代治疗）1）治疗后怀孕，是否增加复发风险？目前没有证据，促排卵似乎也是安全的（例数少）。2）是否能够激素替代，改善生活质量？目前没有统一的、肯定的答案。有些文献表明，激素替代可能是危险因素。充分评估风险，获益，综合决定。这个问题很难，只能说，晚期的、有浸润性种植的卵巢交界性浆液性肿瘤（担心恶变成卵巢低级别浆液性癌，往往和激素相关），激素替代是肯定不考虑的！其他肿瘤，是否可以激素替代，缺少证据，能不用就不用。????
卵巢颗粒细胞瘤tumors，GCT）是最为最常见的卵巢性索间质肿瘤（约占恶性性索间质瘤的70%），1855年由Rokitansky首次描述，其发病率约为0.47~1.6/10万，占所有卵巢恶性肿瘤的2%~5%，GCT生物学行为较为惰性，早期普遍预后良好。研究显示，I期疾病患者的5年总生存（overallsurvival，OS）率为75%-95%。然而，一旦到了II期，5年OS率下降至55%-75%，III/IV期患者的5年OS率仅为22%-50%。GCT根据患者年龄、临床特征和组织病理学特征可分为两种亚型，其中约95%属于成人颗粒细胞瘤（adultgranulosacelltumors，AGCT），最常发生于围绝经期或绝经后女性，5%属于幼年型颗粒细胞瘤（juvenilegranulosacelltumors，JGCT），主要发生在月经初潮前女性或年轻女性（90%以上的肿瘤发生在30岁以下的女性）。02卵巢颗粒细胞瘤的诊断01GCT的临床特征GCT的症状缺乏特异性，临床表现多样，包括腹痛或腹部不适(30%-50%）、肿瘤引起的腹胀或压迫症状，以及该类肿瘤细胞激素分泌异常引起的异常子宫出血，其具体表现视年龄不同而有所差异。对于绝经前女性可表现为月经不规则、经间期出血等，绝经后女性可表现为绝经后出血，部分青春期女性则可表现出假性性早熟，或因雄激素水平升高而出现的闭经、多毛、声嘶、阴蒂肥大等表现。02GCT的病理学特征GCT的病理诊断通常是是基于组织形态学和免疫组化的辅助。大体上，GCT常为单侧发病，平均直径为10cm，肿物有包膜、肿物边缘光滑、边界清、大小不一，可呈类圆形、分叶状或不规则形状。肿瘤大小与囊变程度相关，可分为囊性、囊实性，以囊实性居多。肿瘤初期多为实性肿块，随着瘤体增大，囊变坏死，瘤内囊内压增大可致分隔破裂而合成大囊肿。在镜下，AGCT颗粒细胞以多种方式排列，包括弥漫型、滤泡型、条索型、岛型、小梁型等，其中微滤泡型最有特征，常可出现Call-Exner小体，染色质淡染，具有沟槽样结构，核分裂和黄素化不常见。免疫组化通常FOXL2、calretinin、inhibin和SF1、雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、广谱CK和WT1表达阳性的，而PAX8、细胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7）和EMA通常阴性。与AGCT不同，JGCT在细胞形态上幼稚、形态多样的滤泡样结构和广泛的黄素化常见。颗粒细胞多呈弥漫或结节样分布，细胞核呈圆形，深染，多无核沟，核分裂象多见，细胞质丰富且呈嗜酸性，罕见call-Exner小体，可伴不同程度的黄素化和/或水肿。JGCT免疫组化一般inhibin、calretinin、vimentin、Ck-pan、CD99、WT-1、SF1、SMA、CD56和CD10等表达呈阳性。03GCT的分子学特征AGCT与JGCT的分子学特征也不尽相同，FOXL2基因的突变已被证实为导致AGCT发病的关键因素，而JGCT则以蛋白激酶B1（proteinkinaseB1，PKB1，又称AKT1）体细胞突变为主，很少有FOXL2突变。2009年，Shah等人发表了一份报告，确认了FOXL2中的一个错义点突变（FOXL2C134W）是AGCT发病机制的潜在诱发因素，在约97%的AGCT患者中观察到该突变，而在其他类型的性索间质肿瘤或上皮性卵巢癌中均未观察到，这一发现迎来了AGCT分子诊断时代。通过分子水上上检测FOXL2突变诊断AGCT，准确率高达92%，对于AGCT的鉴别诊断至关重要。需要提出的是，我们无法仅通过形态学特征来可靠地识别FOXL2突变与否，FOXL2免疫组化无法替代FOXL2分子分析。04GCT的影像学特征AGCT与JGCT可表现出类似的影像学特征，且具有多样性，使GCT与上皮性卵巢恶性肿瘤难以区分。GCT肿物多呈单侧、边界清楚的圆形或类圆形囊实性、实性或囊性肿块，少数为双侧，以囊实性最常见，大小不一。常用的影像学检查方法包括：①超声?盆腔超声作为一种无创、价廉、方便、可重复的影像学检查手段，可用于卵巢GCT的早期筛查和术后随访，但特异性不高。卵巢GCT的超声图像多表现为良性征象，包括单侧、单发病灶，肿块形态规则、边界清晰。肿块以囊实混合性占位多见，实性部分多可见较丰富血流信号。另外，由于其分泌雌激素的特性，卵巢GCT患者合并子宫内膜增生样病变或子宫肌瘤可能性较大。②CT??GCT的典型表现为单发、边界清楚的以实性为主的囊实性肿块，呈多房性、蜂窝状，囊内分隔厚薄不均，无明显壁结节，实性部分多呈中等或明显强化，可伴子宫增大、内膜增厚、腹盆腔积液。患侧子宫动脉卵巢支和（或）卵巢动脉增粗供血有助于提示肿块源自卵巢。③MRI?MRI对卵巢肿瘤的定性具有重要价值，有助于和其他卵巢肿瘤的鉴别诊断。在MRI上，GCT典型或常见的表现为T2加权成像（T2weightedimaging，T2WI）上见包膜完整的多房囊性的囊实性肿块，分房大小不等，其内常伴出血，分房多且小时呈蜂窝状或海绵状。肿瘤若呈囊性，表现为T2WI多房改变，囊壁及分隔较厚，易误诊为囊腺瘤。若为实性，T2WI呈稍高信号，扩散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）一般呈不均匀高信号，表观弥散系数（apparentdiffusioncoefficient，ADC）值一般在1.0×10-3以上（若伴有坏死会比较低）。增强后实性部分明显强化，囊性部分囊壁及分隔呈明显强化。05GCT的实验室检查5.1抑制素抑制素由正常卵巢颗粒细胞产生，由两个部分同源的亚基二聚体组成，其中一个与α或β亚基共价连接，分别形成抑制素A（inhibinA）和抑制素B（inhibinB）。然而，研究显示，inhibinB在检测GCT方面比inhibinA更具有特异性。inhibinB主要作用于垂体前叶，可抑制FSH的分泌，调节发育中的卵泡的数量。血液中抑制素水平在月经周期中可发生变化，通常在绝经前的卵泡期很高，在绝经后几乎检测不到。研究显示，在AGCT患者中，血清inhibinB水平异常升高，是AGCT的典型特征，可作为诊断和随访中敏感和特异性的肿瘤标志物。Portuesi等人回顾性分析了140例AGCT患者的资料，发现当血清inhibinB水平＞7pg/mL时，诊断AGCT敏感性为98.8%，特异性为88.9%。Haltia等进行了一项前瞻性研究，结果显示，绝经后血清inhibinB≥16ng/L诊断GCT的灵敏度及特异度分别高达92%及100%。此外，Farkkila等研究证实，inhibinB水平与肿瘤直径呈正相关，在病变较大的患者中，其水平显著升高（P＜0.05）。5.2AMH抗米勒管激素（anti-Müllerianhormone，AMH）是由女性卵巢颗粒细胞产生的，其水平会发生周期性的变化。Haltia等进行的研究结果显示，当AMH升高（绝经前≥13μg/L，绝经后≥0.2μg/L），诊断GCT的灵敏度及特异度分别高达100%及83%。另有一项研究对16例AGCT患者及58例健康女性进行了AMH检测。结果显示，AMH在绝经后的健康女性中几乎检测不到。在9例GCT患者中有8例AMH升高，而在11例达到临床缓解患者中有10例AMH未检测到。这些结果表明，血清AMH可作为诊断GCT的有效标志物，与inhibinB联合应用时诊断效能有所提高，但因证据有限，其应用仍仅限于临床研究。5.3雌激素及FSH与抑制素和AMH不同，虽然雌激素水平异常与临床表现密切相关，但研究显示其并不是肿瘤细胞增殖的可靠标志物。在大约30%的GCT患者中未检测到雌激素水平的升高，Rey等人报道也显示，雌激素水平与GCT之间的相关性并不显著。除此之外，绝经前的GCT的患者中，抑制素水平的升高可能导致出现继发性闭经和不孕，从而抑制垂体FSH的分泌。一项研究结论认为，测定血清FSH水平有助于术前诊断GCT，对于绝经前患者，在卵泡期当血清FSH＜1.8IU/L时，可有助于诊断GCT。Matsuoka等人评估了血清激素水平在GCT的鉴别诊断中的作用。该研究纳入了471例卵巢肿瘤的患者，其中GCT组13例，非GCT组458例，术前测定血清黄体生成素（LH）、FSH、睾酮、雌激素和孕酮水平。结果显示，GCT组血清LH和FSH显著降低（P=0.03和P<0.001），睾酮、雌二醇、孕酮显著升高（P<0.001，P<0.001，P=0.045）。多因素分析显示，当FSH＜2.0IU/L时，诊断GCT敏感性为100%，特异性为98%。结论认为，术前血清FSH水平将有助于鉴别GCT与其他卵巢肿瘤。综上所述，雌激素及FSH在诊断GCT中有一定作用，但特异性及敏感性均不高，不能作为GCT可靠的诊断和随访的标志物。03卵巢颗粒细胞瘤的治疗3.1手术治疗013.1.1GCT的手术范围对于早期卵巢恶性肿瘤来说，全面的手术分期是至关重要的，应包括留取腹腔冲洗液、全子宫和双侧输卵管卵巢的切除、腹主动脉旁及盆腔淋巴结的切除、大网膜切除术、盆腹腔腹膜多点活检（包括子宫直肠窝、膀胱浆膜面、盆腔侧腹膜、两侧结肠旁沟、横膈面）。对于晚期或复发性肿瘤，减瘤术是最有效的治疗方法。然而，与上皮性卵巢癌不同的是，已有较多的回顾性分析及荟萃分析结果显示，淋巴结切除术并不改善GCT患者的预后，因而GCT可以省略系统性腹膜后淋巴结切除，只有在影像学或术中检查中有可疑淋巴结时，才应进行淋巴结切除。日本妇科肿瘤学会与日本妇产科学会（JSGO-JSOG）联合进行了一项回顾性研究，共纳入1426例GCT患者。研究发现，在222例接受淋巴结清扫的患者中，仅有10例（4.5%）有淋巴结转移，pT1、pT2、pT3患者的淋巴结转移发生率分别为2.1%、13.3%和26.7%（P<0.001）。该研究结论认为，在GCT的初次手术中，若术中发现为pT1期，则可以省略淋巴结清扫。除此之外，子宫内膜因暴露于颗粒细胞产生的高水平雌激素下容易发生病理改变，常规的子宫内膜评估在GCT患者是存在争议的。有数据显示，诊断GCT时合并有子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生率分别为25.5%和5.9%。另有证据表明，子宫内膜病理改变的风险随着临床症状的出现和患者最初诊断时的年龄的增加而增加，特别是在40岁之后。在一项对150例AGCT病例的回顾性研究中，子宫异常出血女性的子宫内膜异常的发生率高于无症状组（35%vs19.2%），且40岁以下的患者无一例被诊断为子宫内膜癌。根据以上研究结果，对40岁以上或有症状的GCT患者应进行更积极的子宫内膜取样，而对于年轻（＜40岁）和无症状的女性，经阴道超声评估子宫内膜厚度是首选。3.1.2GCT的保留生育功能的手术根据2018年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO)和2023年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南，对疾病局限于卵巢且需要保留生育能力的GCT，进行保留生育功能的手术（fertility-sparingsurgery，FSS）是可行的。其中，对于IA和IB期疾病，建议行患侧输卵管卵巢切除术，保留子宫及健侧附件的全面分期手术。不推荐行单纯的卵巢肿瘤剥除术，因该术式可能造成卵巢存在残留肿瘤组织，显著增加肿瘤复发率。由于对侧卵巢累及并不常见，亦不建议对对侧卵巢进行楔形活检。卵巢活检可能导致形成粘连，并进一步损害生育能力。目前对于ⅠC期GCT患者能否进行FSS手术尚存在一定争议，因存在潜在肿瘤转移可能，是肿瘤复发的高风险因素，建议IC期患者慎重选择FSS，术前应对患者生育功能进行充分评估，对患者及家属关于其高复发风险进行充分的知情，与生殖专家共同制定个体化保育策略。在关于AGCT保留生育功能的最大规模研究中，Wang等报道了22例接受FSS手术的患者中有19例（86.4%）成功妊娠。另有一项多中心研究分析了17例I期JGCT的病例，其中15例接受了FSS治疗（13例行单侧附件切除术，2例行单侧卵巢肿物剥除术）。所有患者均无复发，该研究支持了早期JGCT行FSS的安全性。除此之外，JGCT比AGCT具有更高的妊娠率（42.3%vs28.6%），考虑与JGCT发病年龄更小，具有较高的生殖潜能有关，因而鉴于此，也有学者认为JGCT即便是晚期也可以考虑保留生育功能，但该类研究多为个案报道，尚缺乏高质量循证医学证据，建议谨慎选择。此外，GCT的手术入路（腹腔镜vs剖腹手术），在肿瘤无破裂的前提下，具有相似的复发风险，但腹腔镜手术具有微创、恢复快等优点，可作为FSS的主要选择，术中应采取一切措施避免肿物的破裂和外溢。对于选择FSS的患者在完成生育后是否需要补充根治性手术，目前尚无明确的研究结论。3.2GCT的辅助化疗02目前无明确的证据支持术后辅助化疗能够改善GCT患者的预后。现有的数据显示，术后辅助化疗对于GCT患者的5年总生存率并无明显改善。GCT术后辅助化疗的适应症及方案，各大指南之间的推荐亦存在一定差异。l2023NCCN指南建议对I期高风险（如IC期破裂或分化差）或中等风险（异源性成分）的恶性性索间质肿瘤，考虑观察或辅助化疗（2B类）。对于II-IV期应考虑基于含铂的化疗或局部放疗（2B类）。推荐首选方案为紫杉醇/卡铂，其他推荐方案顺铂＋依托泊苷（EP）。l2018年ESMO临床指南推荐对IC2-IC3期GCT患者进行辅助化疗。推荐化疗方案包括：BEP（3个周期）；EP（若年龄＞40）；紫杉醇/卡铂（6个周期）或者铂类单药。l2020年欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）和欧洲儿科肿瘤学会（SIOPE）指南建议所有IC2期和IC3期的JGCT患者都应接受顺铂为主的治疗（3-4周期）(C级）。尽管现有的指南对于GCT行辅助化疗进行了推荐并明确了其适应症，但事实上现有的大多数研究并未发现术后辅助化疗可明显改善患者预后。Oseledchyk等进行了一项迄今为止规模最大的回顾性研究，共纳入739例AGCT患者，其中570例为I期，结果未发现辅助化疗可改善患者无病生存期（Disease-free-survival，DFS）。Plett等进行的一项研究共纳入168例AGCT患者，其中54.2%（n=91）患者为FIGOIA期，1.2%（n=2）患者为IB期，26.8%（n=45）患者为IC期，17.9%（n=30）患者为FIGOII-IV期。结果显示，与未接受化疗的患者相比，接受辅助化疗的患者的5年无进展生存期反而更低(49.7%vs91.1%，P<0.001）,该研究还得出结论，FIGO期IC期患者的预后与晚期患者相似。Selcuk等人进行的一项研究中纳入了63例AGCT的病例，结果同样显示，辅助化疗和化疗方案均对患者的DFS和总生存期无显著影响。Wang等报告了60例IC期AGCT患者，辅助化疗率为53.3%。结果发现，接受和未接受辅助化疗的患者5年DFS率无显著差异（87.5%vs.76.3%，P?=0?.197）。带来类似结论的还有Mangili和Nasioudis等人的研究，这些研究均未发现辅助化疗能够改善早期患者预后。尽管对于GCT晚期疾病各大指南大多推荐术后使用辅助化疗，但即便是晚期，辅助化疗对预后的作用也仍是存在争议的。一项荟萃分析纳入了5641例AGCT患者，其中辅助化疗组和非辅助化疗组分别有1674例（29.7%）和3967例（70.3%）。结果显示，AGCT患者并未从辅助化疗中获益（P＞0.05）。同样，Seagle等对2680例AGCT患者进行了回顾性分析，发现与未接受辅助治疗相比，接受辅助化疗与II-IV期患者的生存率增加无关。与此相反，另有一些回顾性研究认为，辅助化疗可能可改善晚期GCT患者的DFS或OS。Ranganath等回顾性回顾了34例AGCT患者的病例，结果显示，接受辅助化疗的患者的中位DFS优于未接受化疗的患者（60个月vs48个月），但该结果并未达到统计学意义（P=0.08）。由于GCT的发病较为罕见，以上数据来大多自于回顾性研究或荟萃分析，我们至今仍没有充分的证据表明术后辅助治疗可以为早期高危患者，甚至晚期患者带来生存获益，辅助化疗在GCT中的价值尚需要前瞻性研究来验证。3.3GCT的辅助放疗03辅助放疗在治疗GCT的临床经验有限，其疗效也有限。目前普遍认为，放疗对于手术不可切除的GCT或复发性疾病似乎是有希望和可行的。2023年NCCN指南推荐对完成了手术分期的II-IV期恶性性索间质肿瘤患者放疗用于控制局部病灶，证据级别为2B类。Wolf等进行了一项回顾性研究，纳入了复发性GCT患者，这些患者均接受盆腔放射治疗。中位随访时间为13年，结果显示，43%患者达到临床完全缓解。另有一项研究显示，与单纯手术相比，接受术后辅助放疗的GCT患者有着更高的中位DFS（251个月vs.112个月）。综上所述，关于放疗在AGCT中的作用，前瞻性随机研究的数据有限，大多数为小样本回顾性分析，目前认为放疗仅用于晚期或复发疾病并且病灶局限时的辅助治疗。3.4GCT的靶向药物治疗04贝伐珠单抗作为一种靶向抗血管上皮生长因子单克隆抗体，已被用于上皮性卵巢癌的一线和维持治疗。然而，贝伐珠单抗应用于GCT的疗效尚缺乏高质量证据支持。最近进行了一项GOGII期临床试验来评估贝伐珠单抗单药治疗的疗效，在36例复发性卵巢性索间质瘤患者中，16.7%（36例）患者达到部分缓解，77.8%（36例28例）无进展生存期（PFS）为9.3个月，中位总生存期未达到。然而，由于样本量小，研究结果存在一定局限性。与此相反，一项由法国卵巢癌研究协作组（GINECO）进行的一项随机临床试验证实，对于不能接受手术治疗的GCT患者在每周紫杉醇加贝伐单抗治疗后并未显示出显著的疗效。3.5GCT的激素治疗05激素治疗是治疗复发性或晚期GCT的一种有前途的策略。因颗粒细胞可产生雌激素、抑制素和AMH等，使GCT的抗激素治疗成为一种可能，尤其是当肿瘤中雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）呈阳性表达时（ER和PR在AGCT中分别有32-66%和98-100%呈阳性）。然而，关于在GCT中使用激素治疗的数据仍有限。在一项系统回顾性研究中，纳入了31例晚期或复发性GCT患者，激素治疗方案包括芳香化酶抑制剂（n=9），促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂（n=14），GnRH激动剂+选择性雌激素受体调节剂（n=3），选择性雌激素受体调节剂（n=3），孕激素（n=6），黄体激素+选择性雌激素受体调节剂（n=1），GnRH拮抗剂（n=1）和己烯雌酚（n=1），研究结果显示，完全缓解率为25.8%，部分缓解率45%，中位PFS为18个月。各种激素治疗显示出不同的结果，芳香化酶抑制剂显示出最显著的疗效。04卵巢颗粒细胞瘤的复发4.1?GCT复发的高危因素高达25%的GCT患者在初次手术后可能出现复发，一旦肿瘤复发，80%的病例就会致命。因此识别复发的高危因素，并对该类患者进行密切的随访至关重要。现有的文献一致认为，疾病分期是GCT最重要的预后因素，在Park等人的研究中，早期（I期和II期）10年DFS和OS率分别为89%和90%，而一旦到晚期（III期和IV期）10年DFS和OS率分别为57%和67%。除此之外，肿瘤包膜破裂、手术后的残余病灶和不完整的手术分期、有丝分裂活性高（高Ki-67）、肿瘤直径大（瘤体>10cm）、肿瘤高核分裂象已被认为与更高的复发风险相关。Auranen等的研究发现，与复发风险相关的唯一因素是肿瘤破裂。同样，在另一项研究中，在160例诊断为I期AGCT的患者中，IC期肿瘤的复发率高于IA期疾病患者（43%vs24%，P=0.02）。该研究认为，肿瘤破裂是唯一与复发风险相关的因素。这与Koukourakis等的研究结果一致，他们报道FIGO?I期患者一旦发生肿瘤破裂，25年生存率从86%下降至60%。Liu等研究纳入了130例经病理诊断为AGCT的患者，并通过分子检测证实存在特征性的FOXL2突变。其中122例为I期患者，该研究结论认为，雌激素受体-α（ERα）评分（>0.25）和Ki-67指数>15%是I期疾病患者复发的独立危险因素。Levin等对GCT的研究认为随着核分裂象数的增加，患者5年生存率由100%（核分裂象≤4/10HPF）降至0（核分裂象＞10/10HPF）。此外，肿瘤直径也是影响预后的有效因素。Seagle等的研究发现，在FIGOⅠ期AGCT的患者中，肿瘤直径每增加1cm，患者死亡风险相应增加4%。Bryk等的研究也认为，肿瘤直径＞10cm的患者相关死亡风险是肿瘤≤10cm患者的大约3倍。综上所述，识别GCT复发的高危因素存在必要性，对存在FIGO分期晚、肿瘤包膜破裂、手术后的残余病灶、不完整的手术分期、有丝分裂活性高（高Ki-67）、肿瘤直径大（瘤体>10cm）、肿瘤高核分裂象等因素的患者需要进行长期、密切随访，以达到尽早发现肿瘤复发迹象，改善预后的目的。4.2GCT的复发后治疗GCT的复发模式多表现为晚期复发、多次复发、多灶性复发和远处复发，腹部或盆腔肿块和肝转移最为常见。目前对于复发性疾病，尚无标准化的管理方法，通过减瘤手术达到无残留病灶，仍然是治疗的基石。Shim等回顾性分析复发性GCT患者，发现术后有残留的患者5年生存率为60%，术后无残留肿瘤患者5年生存率为100%。化疗在复发性AGCT中的作用尚不清楚。Mangili等的一项回顾性研究纳入了35例复发性AGCT，35例中有11例（31.4%）进行了术后辅助化疗。复发后二次手术后接受或未接受辅助化疗的患者的OS无显著差异，因而该研究不推荐复发性AGCT术后辅助化疗。与此相反，Zhao等回顾性研究了40例复发性AGCT患者，发现单纯手术或单纯化疗的患者复发风险和死亡风险明显高于术后辅助化疗的患者，提示手术加术后辅助化疗可改善复发性AGCT的预后。激素治疗已经被认为是一个治疗复发性GCT的选择，在Foste等进行的一项回顾性研究中（n=62），使用醋酸亮丙瑞林6个月临床获益率为66%，无进展生存期与接受化疗的患者相当（P＝0.3）。综上所述，现有的关于复发性AGCT的研究多为小样本回顾性研究，存在着一定的局限性，证据质量较低，我们无法得出关于临床实践中辅助治疗复发性AGCT的有效性结论，并基于这些数据做出临床决策。在可行的情况下，二次或多次减瘤手术仍然是治疗复发性卵巢GCT最有效的治疗方法。对于不能耐受手术或评估无法手术的病例，辅助化疗及激素治疗作为这些患者的选择。未来，迫切需要大样本、高质量、前瞻性研究为复发性GCT的治疗提供更多的证据和选择。05总结卵巢GCT具有恶性程度低、早期预后良好、复发时间晚等特点。术前诊断困难，基于FOXL2突变状态的分子检测可有助AGCT的早期诊断，抑制素B和AMH是重要的实验室指标，并可用于术后随访和监测复发。手术仍是治疗GCT的基石，无论是初治还是复发，对于年轻、有生育要求的早期患者，在充分评估和知情后可选择FSS。此外，GCT术后辅助治疗存在一定争议，亟待大样本、高质量、前瞻性临床研究证据为临床诊治提供有益的参考。
得了卵巢颗粒细胞瘤严重吗？