北京高博博仁医院

老年白血病应该怎么治？复发后不移植可以吗？刘双又主任、安丽红医生老年病例分享——今年65岁的汪奶奶（化名），2018年6月被确诊为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性，经过9个月的治疗后，在2019年3月复查时发现白血病残留水平复发，继续治疗无效，全面复发，肿瘤细胞快速增殖，反复高热，被当地医生建议放弃治疗！幸运的是，2019年7月汪奶奶来到高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院，经过化疗联合靶向治疗，以及一个疗程的CD19CAR-T治疗后，达到分子学水平的深度缓解，之后靶向药维持治疗，随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解状态。两年来，汪奶奶不仅状态特别好，生活质量也很好，像同龄人一样享受着应有的幸福和快乐。☆患者病例☆既往治疗史：患者，女，65岁，既往有高血压及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就诊于当地医院，查血白细胞27.4×10^9/L，进一步行骨髓穿刺检查：骨髓细胞形态见原始及幼稚淋巴细胞占87.5%，流式见83.74%异常表型幼稚B淋巴细胞，9种急性淋巴细胞白血病融合基因检测：BCR/ABL阳性，染色体：46，XX[12]，FISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q扩增(IGH)。诊断为急性B淋巴细胞白血病（B急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因阳性。2018年6月26日予以VDCP方案联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（格列卫）诱导治疗，2018年7月24日复查骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.02%，继续化疗并联合格列卫靶向治疗。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍为阳性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量为0%。2019年3月患者复查时发现白血病残留水平复发，骨髓流式见1.29%异常幼稚B淋巴细胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶区无突变，FISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列卫、达沙替尼靶向治疗（未化疗），治疗无效，复查骨髓形态学复发。2019年6月始联合激素治疗，仍无效，2019年7月2日查血白细胞53.46×10^9/L，当地医生建议放弃治疗。北京高博博仁医院：2019年7月11日首次入北京博仁医院，查血白细胞59.68×10^9/L，外周血涂片见74%幼稚细胞；骨髓检查细胞形态见93.5%原始及幼稚淋巴细胞，流式见92.04%异常幼稚B淋巴细胞，表达CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表达HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶区突变基因检测显示T315I突变；染色体：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形态及流式检查见下图：（骨髓细胞形态检查）（骨髓流式检查）☆治疗、维持及随访☆患者入北京博仁医院后即给予化疗联合第三代酪氨酸激酶抑制剂普纳替尼治疗以降低白血病负荷，第5天查血白细胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚细胞降至6%，符合外周血淋巴细胞采集条件，行自体淋巴细胞采集，CD19CAR-T细胞培养及回输。CAR-T细胞回输后患者出现严重的细胞因子释放综合征（3级），给予激素、对症支持及抗感染等治疗后好转。2019年8月5日评估，骨髓细胞形态完全缓解、流式转阴、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型，达到分子学水平的深度缓解。鉴于患者为老年难治/复发B急淋，不移植恐难达到长期无病生存，建议其CAR-T后桥接造血干细胞移植，但患者及家属拒绝移植。我们及其他团队的既往研究均表明，成人一次CAR-T缓解后多数会再次复发，故给予其小剂量TKI维持。CAR-T后一年内予以普纳替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普纳替尼15mg/d联合维奈托克10mg/d以减少TKI耐药的可能。至2021年3月8日来院复查，患者骨髓细胞形态完全缓解、流式MRD阴性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色体核型。随访至2021年10月12日仍为持续完全缓解。☆关于病例的讨论☆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制BCR-ABL表达，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病进入靶向治疗新时代，但部分肿瘤细胞会通过基因突变的方式逃避TKI的杀灭，产生耐药。BCR-ABL激酶区突变是导致TKI耐药和治疗失败的最主要原因，目前已发现的突变类型较多，在临床中常见的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。T315I突变即ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，对现有的一、二代TKI泛耐药，进而出现白血病进展复发，常规化疗缓解率低、预后差。该患者2019年3月复发后在外院查ABL激酶区无突变，继续采用一、二代TKI及激素治疗持续不缓解，白血病迅速进展出现外周血高白细胞。分析原因，可能是外院检测不准确或者基因突变发生在检测之后，故如果TKI靶向药治疗效果不佳，需复查是否发生了新的基因突变。患者入北京博仁医院后发现其ABL激酶区存在T315I突变，给予第三代TKI普纳替尼为主、小剂量化疗为辅方案，迅速降低了白血病负荷，满足了行自体细胞采集的条件，进而给予了CAR-T细胞治疗，使其达到完全缓解。由于该患者为老年难治/复发B急淋，虽有BCR/ABL融合基因阳性但已发生一、二代TKI均耐药的T315I基因突变，一般需做造血干细胞移植才有望获得长期生存。但患者拒绝移植，我们即在其CAR-T治疗缓解后予以小剂量三代TKI普纳替尼维持，考虑到长期服用普纳替尼也可能导致耐药，而如果出现普纳耐药目前没有其他进一步的替代靶向药，故CAR-T治疗1年后联合使用小剂量BCL-2抑制剂维纳托克以降低耐药率。目前此例患者已经持续缓解26个月。除此患者外，我们中心还有多例BCR/ABL阳性的难治/复发B急淋经CAR-T治疗后达2年以上无病生存的病人（最长者已超过3年半），提示部分患者复发时如果没有多部位髓外病灶，不移植也有望获得长期生存。但伴多部位髓外复发的患者预后仍然很差，我们仍会继续努力，不懈探索，为患者朋友带来更多的福音。

成人T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病是一种高度恶性的淋巴血液系统疾病，尽管早期患者对化疗较为敏感，但是对于成人患者来说，原发耐药和化疗缓解后复发仍然很常见，因此高危患者往往采取缓解后进行异基因造血干细胞移植来获得治愈的希望。然而临床上存在一些非常难治的患者在异基因造血干细胞移植后再次出现疾病的复发，这类患者往往缺乏有效的治疗手段，预后不佳。因此积极探索新的治疗方法来挽救这类高难度的复发难治的患者是我们一直努力的方向。近日我们接诊了这样一例异基因造血干细胞移植后复发同时伴有中枢神经系统受累的T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病患者，现将其治疗过程分享如下：确诊，早期化疗效果差患者，男，31岁，1年余前因反复胸闷、咳嗽就诊于当地医院，初步超声及胸部CT检查提示：纵隔包块及多发浅表淋巴结肿大。遂行右颈淋巴结穿刺,病理确诊为：T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫组化示:CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,约80%)。外周血流式、骨髓活检、骨髓形态学未见明显异常，PET-CT提示：右肺门及纵隔多发肿大淋巴结,最大截面约7642mm,SUVmax17.69,符合淋巴瘤表现，右侧枕后、双侧颈及右侧锁骨上、右肺局部胸膜、左侧扁桃体受累及。确诊后在外院开始化疗：采用L2方案化疗（CTX+VDS+阿霉素+强的松）。3疗程后患者出现头痛，吞咽困难，面瘫，行腰穿检查脑脊液流式可见44.32%的异常T淋巴细胞，考虑中枢累及，疾病进展。后改行大剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化疗，及腰穿+鞘注治疗，面瘫，头痛，吞咽困难未好转。伴中枢受累，调整化疗方案完全缓解后行异基因造血干细胞移植11月前来我院就诊。入我院时患者仍有面瘫，吞咽呛咳，右侧眼视物不清，持续头痛。入院后骨穿提示：骨髓未见异常细胞，腰穿提示：脑脊液异常幼稚细胞：98.37%。给予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊达比星+赛替哌+地塞米松方案化疗。化疗后疗效：完全缓解，脑脊液未见异常细胞。10月前患者接受亲缘半相合异基因造血干细胞移植，预处理采用含TBI方案，移植过程顺利。移植后38天复查骨髓、脑脊液未见明显异常，骨髓为完全供者型，提示原发病缓解。移植后2个月PET/CT评估提示影像学也达到完全缓解。随后定期复查骨穿，腰穿，持续完全缓解。异基因造血干细胞移植7月后复发，伴高肿瘤负荷及中心神经系统再次复发本次入院前1天（移植后7.5个月），患者出现皮肤瘀点、瘀斑，查白细胞332.57×10^9/L，血小板32×10^9/L，血红蛋白111g/L，考虑疾病复发，遂来我院。入院后骨髓检查，骨髓形态学示原始及幼稚淋巴细胞占94%，外周血流式示可见91.92%异常表型的幼稚T淋巴细胞，考虑疾病复发。染色体核型分析结果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突变结果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突变。思考患者为T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，早期治疗效果不理想，同时伴有中枢神经系统受累，来我院经过调整化疗方案后达到了完全缓解，化疗缓解后行亲缘半相合造血干细胞移植。然而移植后7个月，出现复发，伴有很高的肿瘤负荷以及中枢神经系统再次复发，脑脊液中肿瘤细胞比例极高。 由于患者在移植后同时坚持维持治疗的情况下出现高肿瘤负荷复发，提示患者肿瘤对化疗可能耐药，脑脊液存在大量肿瘤细胞也为后续治疗增加了更高的风险，治疗极为困难，是否还有治疗方法可能挽救患者生命？●T淋母的治疗原则T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（T淋母,T-LBL）是一类高度恶性的淋巴造血系统肿瘤，整体发病年龄较轻。纵隔大包块，全身淋巴结肿大，骨髓侵犯，中枢神经系统累积，是常见的临床特征。早期大多数患者对化疗敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通过高剂量的化疗达到治愈。但是还是有不少患者由于存在高危因素或是早期化疗剂量不足，而导致无法缓解或缓解后很快复发，从而导致预后不佳。整体来说，T淋母目前的治疗原则是：起病时就要探究并明确是否具有高危因素；早期化疗采用高剂量的急性淋巴细胞白血病方案（不建议按照成熟T细胞淋巴瘤方案）进行规范，足量，足疗程的化疗；注意中枢神经系统受累及的预防和治疗；对于有高危因素的患者，在缓解后要抓住机会进行异基因造血干细胞移植来达到治愈的目标。●T系肿瘤CAR-T细胞治疗近年来，与B淋巴母细胞淋巴瘤相比，无论从新化疗药，靶向药，免疫治疗等方面，复发难治T淋母的治疗进展始终较少。HDAC抑制剂，Bcl2抑制剂，NOTCH1抑制剂，CD38单克隆抗体，奈拉滨，克拉屈滨等药物的治疗都在进行探索，整体而言尚未有能根本改善复发难治T淋母患者疗效的突破性进展。随着CART治疗在B系肿瘤中取得了令人鼓舞的进展，针对T系肿瘤的CART治疗也成为了研究热点。目前T系肿瘤CAR-T细胞治疗面临的技术问题包括：1.采集患者自身T细胞可能存在肿瘤污染;2.培养制备中，CAR-T细胞作为一种T细胞，也表达目标靶点，可能出现互相攻击的“自杀”现象；3.异体来源CAR-T细胞可能诱发严重的排异反应；4.T细胞被清除后带来的免疫缺陷。该例患者复发后的治疗选择：靶向化疗联合供者CD7CAR-T针对以上问题，我们面对这位患者，由于常规化疗移植均无效，因此我们试图通过临床策略选择来克服一部分CAR-T治疗的障碍，希望利用CAR-T治疗来缓解患者病情：01由于患者为异体移植术后复发，我们可以利用同一个健康的移植供者的淋巴细胞来制备CAR-T，避免CAR-T细胞被肿瘤细胞污染； 02采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自杀”功能的CD7-CAR慢病毒载体，采用快速培养的方式，减少培养过程中CAR-T细胞的耗竭；03CAR-T治疗后回输部分健康供者的造血干细胞，促进造血及免疫重建；04CAR-T治疗前设计合理的减瘤化疗方案，减低血液及中枢的肿瘤负荷；05结合我们既往20例中枢B细胞淋巴瘤患者CAR-T治疗防治中枢毒性的经验，充分做好中枢毒性的防治准备。经过充分研究和讨论，患者纳入我科CD7-CAR-T治疗临床研究，首先进行了减瘤预处理化疗，2020-11-18开始予包括西达本胺+BCL2-抑制剂+剂量调整CLAG（Ara-C+克拉屈滨+VP-16）方案化疗。同时给与多次腰穿鞘内注射MTX+Ara-c+地塞米松。经过一疗程治疗后患者外周血及脑脊液肿瘤负荷有所下降，为CAR-T治疗赢得了时间，也一定程度降低CAR-T治疗可能的风险。经过前期减瘤化疗后，患者肿瘤负荷一定程度减低，经过供者淋巴细胞采集及培养，也成功获得符合要求的CD7-CAR-T细胞，经过清淋预处理化疗后，回输人源化CD7-CAR-T。同时针对患者可能出现的细胞因子释放综合征（CRS）及免疫细胞治疗相关神经系统毒性（ICANS），给患者补充白蛋白，输注血小板，使用甘露醇预防颅高压等支持治疗。患者CAR-T治疗后CRS反应达3级（发热，一过性低血压及低氧血症），经过治疗后好转。患者在回输治疗后第11天，出现4级ICANS（持续性癫痫样发作，认知障碍和语言障碍），经过地塞米松，脱水，抗惊厥治疗后3天，症状缓解，认知及语言逐渐恢复。CAR-T治疗后21天，给予患者回输供者造血干细胞29.3ml，其中CD34+细胞数0.25x106/kg。共计输注MNC为1.06x108/kg。经监测，患者体内CD7-CAR-T细胞扩增如下图：患者体内细胞因子四项变化如下图：CAR-T治疗后20天进行骨髓及脑脊液复查评估，患者达到完全缓解，骨髓及脑脊液微小残留病检测均转阴，患者状态明显改善，顺利出院。骨髓形态治疗前骨髓形态治疗后骨髓流式治疗前骨髓流式治疗后写在诊后从此例患者来看对于异基因移植后仍然复发的难治性T淋巴母细胞淋巴瘤患者，如果肿瘤细胞CD7表达为阳性，采用既往移植同一供者来源的淋巴细胞构建CD7-CAR-T细胞来进行免疫治疗，有明确的肿瘤杀伤作用，同时对中枢神经系统病变也有良好的疗效，说明CAR-T细胞能够进入血脑屏障发挥清除肿瘤的效应。但值得注意的是，在高肿瘤负荷和中枢神经系统受累的患者中，CAR-T治疗可能面临较为严重的CRS及ICANS，需要有丰富的处理经验和治疗预案来保障治疗安全。CAR-T治疗前采用有效的减瘤化疗来降低肿瘤负荷，可能帮助争取治疗机会，降低治疗风险，提高疗效。当然，作为一种创新的治疗方法，目前还有很多需要探索的问题，包括缓解后的维持治疗，是否需要二次移植，治疗后T细胞功能的重建，长期的感染防控等。

高侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤有复杂多样的症状表现，其主要原因是这类淋巴瘤常有淋巴结以外器官侵犯的特点。胃肠道，肝脾，皮肤，骨，肾上腺，肺，中枢神经系统等等几乎全身各处均可出现病灶。出现这些淋巴结外受累，不仅是预后不良的高危因素，而且严重影响受累器官的功能，成为治疗的一大障碍。近年来对于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗一大进展是CD19为靶向的CAR-T细胞治疗，然而由于治疗中产生的毒副作用，使得这一治疗在应用中受到一定的限制。特别是在淋巴结外器官受累及的患者中，当CAR-T细胞在肿瘤病灶产生炎症性杀伤反应时，往往对器官本身也会产生较为严重的损伤，被称为局部细胞因子释放综合征。如果受累及的部位是非常重要的器官，这一反应可能会产生巨大风险。如何安全救治此类复发难治淋巴瘤患者，是临床上常常面临的问题，近期我们收治了一例复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤心脏内肿瘤侵犯的患者，现将其治疗过程分享如下：｜患者发病及治疗情况｜淋巴瘤侵犯心脏，出现肺栓塞、脑出血，疾病进展，治疗陷入困境患者1年前（2020-5）无明显诱因出现上腹部不适，未予重视，随后出现高热，最高体温达39.5℃，伴乏力、盗汗、短时间体重减轻2kg，于当地医院行胃镜检查，胃组织病理活检提示：弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型。进一步完善PET-CT：提示病灶累及纵膈3A区及腹腔淋巴结、甲状腺右叶、肝胃间隙、心包、胃大弯黏膜、腹膜、肠管等位置。完善心脏超声提示心包积液（大量），行超声引导下心包积液穿刺置管引流术，共引出红色心包积液约850ml；行冠脉CTA提示：肺栓塞、右心底软组织肿块、累及右心房、右心室。2020-07-22针对肺栓塞使用低分子肝素抗凝治疗。后予R-CDOP方案4个疗程化疗，随后全身PET-CT疗效评价为：部分缓解。其后患者在接受第五次R-CDOP方案化疗时突发左侧大脑额叶脑出血，立即停用抗凝治疗，积极治疗脑出血，好转后出院。基本康复后再次于当地医院行PD-1+ICE方案化疗，化疗结束后患者突发右侧肢体乏力并逐渐加重，查头颅MRI提示左顶叶皮层下淋巴瘤合并出血及脑水肿，给予降颅压及对症治疗好转。但行增强CT检查提示淋巴瘤进展。随后再行R-CEPP方案化疗2周期，效果不佳，除既往病灶外，双大腿肌间隙出现新病灶包块。患者为进一步治疗来我院就诊。弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯淋巴结以外的器官并不少见，多发淋巴结外器官受累往往提示患者预后不佳。该患者起病时即发现了广泛的淋巴结外受累，以消化道，心脏受累为突出表现。这种心脏受淋巴瘤侵犯，特别是心腔内出现肿瘤较为罕见，大概占结外淋巴瘤的0.5%。先前的研究报告称，在9%至24%的淋巴瘤患者中，肿瘤可以在疾病过程中扩散到心包和心肌，称为继发性心脏淋巴瘤。好发部位依次为右心房33%、右心室28%、左心房5%、房间隔10%、右心壁内5%、房室交接区5%、心包8%、全心脏3.4%。由于其特殊的位置，临床上症状虽大多与心脏功能相关，却缺乏特异性。早期可以没有症状，直至肿瘤增大影响心脏血流输出或栓塞时才出现，可表现为乏力、心悸、气短、胸闷、水肿、呼吸困难、突然意识丧失、心率失常，上、下腔静脉综合征及充血性心力衰竭，偶见猝死、偏瘫等。其中心率不齐是常见表现之一。本例患者心脏病灶对前期的化疗产生了很大的障碍，患者治疗中出现的肺栓塞，考虑和右心内瘤栓脱落有密切关系。在化疗期间还需要抗凝治疗肺栓塞，结果又合并了脑出血，使治疗一度陷入了困境。经过一系列针对脑出血等的并发症治疗好转，又由于化疗延迟，而导致淋巴瘤迅速进展，除了原发病灶未得到进一步控制之外，新出现了更多的淋巴结外病灶。患者治疗愈发困难。而且随着心脏内肿瘤的增长，随时可能出现右心内三尖瓣机械性梗阻，或更大的瘤栓脱落引起严重肺栓塞，以上并发症均可能导致患者出现猝死。如何安全的控制和消减肿瘤，是此时面临的疑难问题。｜北京博仁医院诊疗经过｜入院评估：肿瘤负荷高，合并多发结外受累入院时患者感乏力，基本卧床，伴有低热，间断感胸闷气短，无明显心悸、胸痛，无咳嗽咳痰。最高体温37.8℃，心率110次/分，血压120/90mmHg，呼吸22次/分。入院后我们对患者进行了病情评估：血常规：白细胞计数3.93×10^9/L、中性粒细胞计数1.86×10^9/L、淋巴细胞计数0.68×10^9/L↓、血红蛋白109g/L↓、血小板计数103×10^9/L↓、乳酸脱氢酶375.00U/L↑。心脏超声检查提示：右房室内见多个中等偏低回声团块附着，其中较大者横跨三尖瓣，与右房壁、右室游离壁粘连，边界欠清，大小约7.3×4.4cm；心脏内肿块导致三尖瓣关闭不全及机械性梗阻。PET-CT示：多发增大淋巴结，右侧水平胸膜结节，左侧壁胸膜增厚，双肺结节，心脏肿物，盆腔小肠管壁增厚，多发肌肉占位，以上糖代谢增高，考虑淋巴瘤并以上多发浸润。胸部增强CT：右肺和肺门肿块，右肺肿块大小1.1×1.7cm，右肺门肿块大小2.5×3cm。下肢软组织超声：右侧大腿肿块7.5×2.7cm，左侧大腿肿块7.4×3cm。我们对患者左下肢新发包块重新进行了穿刺活检后的病理评估：病理诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型，其免疫组化特点如下：CD19(++)，CD79a(++)，CD5(-)，CD10(-)，Bc1-2(约100%)，Bcl-6(约100%+)，Cmyc(约10%+)，P53(约5%弱+)，Ki67(约80%+)，CD20(+),MUM1(约70%+)，CD22(+++)，CD30(-)。原位杂交结果：EBERs(-)。符合非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，非GCB样亚型(Hans分型)。FISH检测：C-MYCBCL2BCL6均阴性。肿瘤组织二代基因检测：ARIDlA、BTG2、PIM1、AIM1、ALK、BT、TG2、CCND3、CD58、CD79B、DUSP2、HISTIHIE、KMT2D、MYD88、NPM1、P2RY8、PLCG2、TBL1XR1、TMPRSS2。治疗关键：如何“巧除心魔”，安全有效地消减肿瘤经过入院评估，本例患者为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤，合并多发结外受累及，其中包括心脏内病灶，虽然患者前期经过相应化疗，但入院时仍呈现进展状态。重新进行患者病理整合诊断，其中二代基因测序结果发现患者肿瘤具有MCD亚型特征。发现患者具有右心房肿瘤大小达到7.1cm×3.6cm，横跨三尖瓣口，导致三尖瓣机械性梗阻。患者既往化疗过程中由于右心肿瘤，直接或间接导致出现过肺栓塞，脑出血等严重并发症。因此目前的主要问题：尽管患者为多线治疗后复发进展的弥漫大B细胞淋巴瘤，符合CAR-T细胞治疗的指征，但是心脏内病灶较大，在CAR-T治疗中可能出现的心脏局部炎症因子反应可能导致严重的心脏并发症。如果直接采用其他高强度二线化疗，有可能导致心脏内肿瘤组织再次坏死脱落，再次出现肺栓塞等并发症，而且目前肿瘤较大，如果出现大面积肺栓塞，可能产生猝死风险。患者全身肿瘤均在进展，如果采用外科手术处理心脏内肿瘤，在手术期间及术后恢复期由于无法化疗，其他部位肿瘤可能会迅速进展，失去治疗机会。针对上述治疗困难，关键是找到一种安全有效的消减肿瘤的方案，在尽可能避免上述并发症的同时达到缩小心脏内肿瘤的目标。心脏内肿瘤如果得到显著的缩小，就可以大大降低CAR-T治疗的相关风险，患者或可过渡到CAR-T治疗。如果CAR-T进一步产生疗效，进而有可能改善本例高危患者的远期预后。｜治疗过程｜治疗突破口：基于二代测序的靶向诱导治疗安全有效降低肿瘤负荷，平稳过渡CAR-T治疗首先，针对患者心脏内淋巴瘤的情况，我们分别请心脏外科及血管介入科专家进行了会诊，基本同意我们的判断，由于肿瘤患者外科手术风险较大，并且手术会导致全身治疗的延迟，造成肿瘤进展，因此不建议患者采取手术治疗。随后，我们根据患者肿瘤二代基因测序的结果，预测该患者肿瘤的分子亚型属于对BTK抑制剂较为的敏感的类型，根据我们以往的经验，此类患者早期对BTK抑制剂单药治疗也有较高的反应率。因此我们采用泽布替尼联合来那度胺的方案来尝试诱导患者肿瘤缩小。经过一周的靶向药物诱导治疗，患者体表肿瘤及心腔内肿瘤均有明显缩小，诱导治疗期间患者病情稳定，未出现心肺相关并发症。在此基础上，我们进一步采用心脏和血液学毒性较小的减瘤化疗，Polatuzumabvedotin(pola)联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗治疗，同时维持靶向药物的使用。一个疗程治疗后，超声心动检测显示患者右心内肿瘤从7.1cm×3.6cm缩减至2.2×1.7cm。右侧大腿肿块消失，左侧大腿肿块大小从7.4×3cm缩减至4×0.63cm。随着患者心脏内及全身肿瘤负荷的明显下降，患者行CAR-T治疗的风险大大降低。与患者及家属充分沟通后，我们开始第二疗程的减瘤化疗并计划桥接CD19-CAR-T临床试验。化疗继续采用Pola联合苯达莫斯汀及利妥昔单抗的主要方案，同时加用依托泊苷及阿糖胞苷增强清淋巴细胞的作用，随后分两次回输人源CD19-CAR-T细胞，总剂量1.5×10^6/Kg。回输后患者仅出现1级CRS反应，未出现心脏相关症状，过程平稳，CAR-T细胞扩增符合治疗规律，无特殊并发症。患者治疗后1个月评估：胸部CT示肺部淋巴瘤治疗后缩小，病灶大小约1×1.5cm；心脏超声示：右房室内见多个中等偏低回声团块附着，与右房壁、右室游离壁粘连，边界欠清，肿块缩小，分散于心房、心室内，其中较大者位于右房，临近三尖瓣区，大小约1.1×0.7cm。患者治疗后2个月PET-CT评估：弥漫大B细胞淋巴瘤，化疗后，CAR-T治疗后：与外院2021-03-10PET-CT显像所见比较，原呈高代谢改变病灶本次检查均未见，考虑为淋巴瘤治疗后明显好转。评效达完全缓解CR。治疗前PET-CT 治疗后PET-CT后续治疗计划，患者临床特征及基因学特征均属于高危类型，考虑到患者复发风险极大，目前虽然取得了完全缓解，但为了降低复发风险，争取治愈的可能，后续考虑行自体造血干细胞动员采集，采用自体造血干细胞移植联合另一靶点CAR-T细胞治疗作为强化巩固治疗。｜写在最后｜临床情况复杂的难治患者，精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可有效规避治疗风险 近年来，传统的以毒性化疗药物为主的化疗策略得到了新型靶向药物及免疫治疗的有效辅助，使得复发难治淋巴瘤患者的治疗更加安全和有效。特别是二代基因测序技术的出现，不仅使得医生对淋巴瘤的分子特征有了更深入的理解，而且对靶向药物的选择有重要的指导价值。（CancerCell37,551–568,April13,2020）有临床研究显示，对于不能耐受化疗的患者，采用无化疗药物的靶向药物治疗，在某些类型的弥漫大B细胞淋巴瘤也能产生理想的疗效。本例复发难治患者在肿瘤负荷较重，侵犯部位高危的情况下，如果直接采用高剂量化疗风险很高且疗效不确切。我们利用二代基因测序的方法，通过了解患者肿瘤分子特征，找到了治疗的突破口。通过靶向药物诱导治疗，安全有效的降低患者的肿瘤负荷，平稳过渡到化疗阶段，进一步减瘤后达到可以安全进行CAR-T治疗的条件，随后治疗取得了良好的疗效。本例患者充分说明，通过精准诊断配合多种新型治疗手段的综合应用可以有效规避治疗风险，为临床情况复杂的难治性患者提供解决方案。