北京嘉禾妇儿医院

妊娠被认为是成功的同种异体移植，胚胎进入子宫腔后，要经过定位、粘附、侵入等过程，在子宫内“安家”，才能茁壮成长。母胎界面通过多种免疫细胞及相关细胞因子的有机协调，达到母胎间免疫平衡，使妊娠得以维持。在复发性流产多种病因中，母胎界面的免疫失衡，贯穿妊娠始终。通过子宫内膜毒性检查PLUS版——子宫内容受性，了解子宫内膜局部免疫、炎症环境，辅助诊断子宫内膜炎、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、RSA及RIF病因。报告解读1CD45+表达子宫内膜白细胞水平，判断炎症反应状态。RSA患者CD45表达异常，与免疫紊乱有关。2CD3+表达子宫内膜T细胞水平，RSA患者CD3表达异常，与免疫紊乱有关。3CD3+CD4+辅助性T细胞（Th细胞），包括Th1/Th2/Th17等，异常提示免疫系统紊乱，增加流产风险。4CD45+CD3+CD4+CXCR3+Th1细胞，主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α、β、G-CSF等细胞因子，有免疫杀伤作用、导致胚胎异常着床、胚胎生长受限。5CD45+CD3+CD4+CCR4+Th2细胞，主要分泌IL-4、IL-6和IL-10，有抗炎作用、有利于妊娠。6CD45+CD3+CD4+CCR6+Th17细胞，主要分泌IL-6和IL-17，参与炎症反应，与流产有关7CD4+CD25+CD127+ 调节性T细胞（Treg细胞），参与妊娠期母胎免疫耐受的建立，水平降低可导致子痫前期、胎儿宫内生长受限、RSA。8CD3+CD8+细胞毒性T细胞（TC细胞），能释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤靶细胞，升高或降低可导致子痫前期、流产。9CD3+CD56+NKT细胞，可诱导NK细胞增生，促进B细胞、CD4＋、CD8＋、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）旁路活化等，发挥与NK细胞相似的细胞毒作用。其升高会导致流产发生。010CD3-CD19+蜕膜B细胞，子宫内膜上存在少量的B细胞，B细胞可以分泌TGFβ，促进炎性作用，例如诱导单核、巨噬细胞趋化作用；也可以抗炎性作用，例如抑制淋巴细胞增殖，诱导免疫球蛋白切换到IgA，促进组织修复；升高提示母胎界面免疫环境紊乱。11CD3-CD56+经典NK细胞，升高或降低会导致RSA、RIF。NK细胞升高，可攻击绒毛滋养层细胞，导致妊娠失败；NK细胞降低，阻碍绒毛侵蚀及母胎循环建立，导致妊娠失败。12CD3-CD56hCD16-uNK细胞，产生更多的趋化因子、细胞因子、大量血管生产因子。可以诱导免疫耐受，维持Th1/Th2平衡，参与血管重建，促进螺旋动脉重铸，绒毛外滋养层细胞表达的非经典组织相容性复合体（MHCⅠ）分子能够与蜕膜NK细胞（dNK）结合，从而抑制其杀伤活性。13CD3-CD56LCD16+主要在外周血发挥细胞毒作用。升高常见于感染，慢性炎症，自身免疫性疾病，复发性流产患者；降低多见于免疫缺陷，高脂血症。14CD14+单核细胞表面标记物，CD14升高会促进多种细胞因子的分泌，募集巨噬细胞到达此部位发生作用，导致子宫局部免疫微环境的失衡，不利于胚胎发育。15CD15+中性粒细胞表面标记物，CD15升高会影响子宫局部免疫微环境的失衡，不利于胚胎发育。16CD138+浆细胞标志物，子宫内膜中的浆细胞浸润对子宫内膜炎具有诊断意义。研究表明，子宫内膜炎患者内膜炎性细胞浸润和炎症介质渗出可导致细胞毒作用，不利于精子成活和受精卵着床。17CD83+成熟树突细胞（DC）的标志物，局部组织CD83+DC数量的减少与子宫内膜中免疫紊乱有关，提示子宫内膜异位症或子宫腺肌症的发生发展。总结子宫内膜容受性是成功妊娠的一个必要条件，子宫内膜的免疫平衡对于胚胎的着床非常关键，也是胎儿存活的关键因素。若子宫内膜免疫细胞活性过强，可通过相应治疗，调节宫腔内的局部免疫微循环境，改善子宫内膜的容受性，提高胚胎的种植率及活产率。

庭院桂花飘落，小小的一粒金黄正好悬在手腕上，那时我刚刚回复完各个院区疑难病例，同时在和助理落实下个月的坐诊计划。看着这粒桂花出了神，仿佛能把我从上午青岛坐诊和刚才疑难病例的困顿中解脱出来，也仿佛有个声音在对我说，“六年了，是不是也该给马不停蹄的生活按一下暂停键，感受下旅途的风，让心在远方重新坚定方向？”也许是心驰已久，也许是机缘巧合，当枫叶变成赤橙时，久违的旅程下决心，竟然（终于）成行了。旅程第一站<音乐成为我的巢>我想我可以成为阳光蔷薇飞鸟盛夏成为昆虫砂砾一片雪花这一刻，我默念：“少管我”！年轻的时候痴迷满腹才华又狂放不羁的东坡居士，“竹杖芒鞋轻胜马，谁怕，一蓑烟雨任平生”一度成为我的人生信条。《若有驰念挂心头，便是转身好时节》—2018年走进花甲之年，我又在歌手周深的音乐中找到了共鸣，成为了一‍名“生米”。一个当了奶奶的资深医生，和七岁的小孙女一起哼唱《达拉崩吧》，和一群霓虹般的年轻人摇摆在振聋发聩的演唱会。这可笑吗？这离经叛道吗？当然不，年龄不是枷锁，世俗观念更不是牢笼，不敢表达爱恨的自己才是困兽。这是我人生第一次去看演唱会。在演唱会上，周深从唯唯诺诺的内敛到自信满满地掌控6万人的舞台，他谈笑自如地说着自己过去的各种“梗”，他说“必须做的更加优秀，才能有脸面面对追随他十几年的“米子”们”。当《花开》的前奏响起，周深蹲地泣不成声。那一刻，我也是含泪祈祷，我必须做得更好，方能面对那些一直支持和信任我的女士和家庭们。接下来全场合唱《小美满》、《如梦》、《花开》，酣畅淋漓的音乐的盛宴让我压抑焦虑的情感彻底放飞，我不再是负重前行的付锦华，我是自由的充满无限希望的我自己。演唱会以《我以渺小爱你》结尾，以我们为自己许愿结尾，但是我只想为那些挣扎在路上的朋友们许愿：祝大家都如愿，永远不要忘了成为你自己。只有优秀的自己，才有能力为他人付出。旅程第二站<融于山川峡谷>六百年一粟，沧海一梦无论目的，最无畏的你常年奔波于各个城市，行色匆匆的我看着行色匆匆的工业文明，眼睛的底色都模糊了。这一次旅程，我选择了科罗拉多大峡谷，遥远舒阔又深邃。大峡谷是科罗拉多河的杰作，是20亿年的地址变迁，见证了将近一半地球的生命时长。站在峡谷边缘，仿佛把生命都交了出去，那条红色疤痕撕裂了两岸的沉积岩，裸露出或灰或蓝或橙或红的时间堆叠。底部那浑浊的河流，或急或缓，古老的时间和声音顺着流淌到每个人心中。谷间苍劲的风，撩刮出清晰的纹路与历史，给人力量，与鹰为伍，与雪为伍，与太阳为伍。此刻，“寄蜉蝣于天地，渺沧海之一粟”具象化了。大自然太大了，他包容戈壁荒漠、山川湖海，包容所有生灵的索取与叫嚣，甚至包容人类内心的狭隘与不堪。我把半截身躯探出去，想拥抱它，想融于它，我把疲累和迷茫倾泻给它。风吹过，我想我从未如此纯粹与勇敢，年逾六十，我看着孩子已成家立业，我兢兢业业手术和治病40年，家庭和社会的责任我已承担，接下来就是，也必须是我自己的梦想时光！撇下过多的负累，希望在有限的生命里不断推进我们的母亲梦，希望我真正实现不枉人生走一遭！ 旅行的有趣在于景，也在于形形色色的人。在回程的大巴车上，有个年轻的女孩，剃着短短的寸头，隔着过道坐在我旁边。女孩兴奋地在微信上和朋友们分享美丽的照片，还时不时的发几句语音，大意就是，人太渺小了，牛马做一辈子，还没有大峡谷的一粒尘埃厚，快快躺平才是王道。好像也有点道理，我想反驳却也哑口，怕扰了他人的旅途心情。现在把我的一点想法写在这里，欢迎大家一切畅想讨论。渺小不代表无足轻重，怀揣对大自然的敬畏，珍惜它的恩赐，享受寂寞，向阳而生。如同杨绛先生说的“人虽渺小，人生虽然短，但是人能学，人能修生，人能自我完善。人的可贵在于人的本身。”不要害怕去探索未知的世界，不要担心自己的渺小，而放弃对生命的每次深刻体验和感悟。 旅程第三站<带着问题再出发>并肩同行的人重写一个时代永不言败“问泉那得清如许？为有源头活水来。”我们的医学知识体系更需要加入不断更新，方能续航。临行前和在美国加州的大学同学联系，想了解下目前美国免疫生殖的前沿信息和检测治疗方式。非常幸运，顺利约到了美国加州理工学院专家的私下见面和研讨。加州理工学院我又加急召开了各病区的疑难病例讨论，汇总了目前国内生殖免疫遇到的困境（发生率在15%左右），如下：一，AA级别胚胎，检测各种母体血液以及子宫内环境，均属于优质，仍然数次IVF失败，特别是PDT的不着床或生化（胚胎续航能力不足）。二，无缘由的夜间大出血，经紧急采取多种措施后，均不能摆脱胎儿完全排除。三，血HCG生长正常，超声各种均无异常，却在孕10周前突然胎停，查胎儿以及父母WES各项基因均未发现异常。四，孕早、中期的大面积SCH，常规已知的治疗均不奏效，虽然结局绝大部分还好，但巨大的精神和经济压力终归是泰山压顶般无奈和彷徨。五，若完全用内异症来解释，那么此症因何而至，因何内异之中西医结合均无力解读，从而无有效根治措施。六，极少数的胎停治疗到达孕中期（＞14W）后，出现极速胎盘受损，继而FGR，致使抱娃终止。和加州的老师会面后，他看我拿出文档，一脸惊讶，没想到的私人会面变成了学术研讨。Soseriously!但是世界上就怕认真二字，我愿意在梦想的路上一直认真下去。通过知识的交流和思维的碰撞，确实扩宽了不少思路，理解了很多医疗手段的深层逻辑，接下来我也会一一整理好，讲授给各个院区的主任和医生，保持治疗思路和方式的稳定性和一致性。当然了，也想很自豪地和大家说，其实我们国内目前的生殖免疫也已经到达一定的高度了，国家强则医疗强！圆梦启航久违的休假告一段落，我感觉你们一直与我同行，共同沉浸了、放空了、蓄力了，让一切发生、相遇、作证。我常和儿子说，“迷茫时多读书，疲乏了就旅行，空闲时多运动，平淡时光钻研工作，人生自有答案”。现在也把这个人生体悟分享给我最珍爱的、最放不下的你们。人在什么时候感到渺小，在爱与自然面前。我最亲爱的朋友们，每次看到你们勇敢坚毅的面庞，每次听到你们无助的哽咽，我都感觉到自己很渺小，但是请相信我，渺小相聚，相爱支撑，心系母亲梦，永远是我的力量和支撑。我以渺小爱你，给你我的旅程！2025，圆梦启航。

01在门诊，经常有些患者本来经历了HCG阳性的惊喜，以及全家都沉浸在添丁加瓦的喜悦当中，但随之而来的腹痛、流血、无胚芽、无胎心、胎停等就像当头一棒让心情一度跌落到冰点，特别是当再次遇到类似问题时，很多姐妹的情绪都几近崩溃。一次的胎停可以视为偶然现象，是概率事件，但反复地胎停流产，如果不及时干预，不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担，而且还会对患者的身心健康造成极大的影响。接下来我们就先了解一下什么是复发性流产！复发性流产（RSA）指连续发生自然流产2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失，包括连续发生的生化妊娠。育龄期女性发生复发性流产（RSA）几率为1%～5%，RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升。02那遇到胎停，我们应该怎么办呢？刚刚胎停，第一时间要筛查原因，因为这时的检查最能反映当时的身体状况，捕捉到异常因素，随着时间推移，身体可能会发生变化，容易造成漏诊。在医生的指导下尽快选择对身体伤害小的方式结束妊娠，以免胚胎停育后在子宫里停留时间太久对身体造成不好影响。流产后注意预防子宫内膜炎症，防止粘连，月子修养期间也要适当运动以利于恢复。胎停来过一次月经后，要复查B超，确认宫内有无残留。特殊情况下，还需要抽血看HCG是否回到正常状态。如果错过了最佳检查时机，那就在月经后黄体期检查，因为黄体期是着床时间，最接近妊娠时的状态！什么是黄体期？我们把一个正常的月经分为28天一个周期，从月经第一天开始算起子宫内膜脱落导致月经一般情况下会维持5-7天左右，月经期结束后雌激素上升卵泡生长，一般会维持5天左右，雌激素达到高峰排卵发生，一般情况是3天左右，到下次月经前就是我们所说的黄体期，也就是月经周期的后半期。是我们最佳的检查时机！03一般情况下，胎停尤其是复发性流产后要做的检查主要包括以下几个方面：染色体检查夫妇双方染色体检查：研究发现，3%～8%的RSA夫妇中至少有一方存在染色体异常，其中92.9%为结构异常，少部分为数目异常。胚胎染色体异常：如果胚胎符合监测标准，一定要送检做染色体检查，排查是否是胚胎染色体异常导致胎停。胚胎染色体异常是造成自然流产的常见原因，流产发生的越早，胚胎染色体异常的发生率越高。胚胎染色体异常与母体年龄增加有关，因此，复发性流产夫妇应在孕前行双方外周血染色体检查。对于染色体异常的患者，建议进行遗传咨询解剖因素RSA患者生殖道解剖异常发生率约为19%，包括先天性解剖畸形，约占7%，如单角子宫（0.7%）、双角子宫（0.8%）、纵隔子宫（4.9%）、双子宫（0.2%）等；继发性解剖异常，约占12.9%，如宫腔粘连（4.1%）、子宫肌瘤（6.1%）和子宫内膜息肉（3.1%）等。▌因此，对RSA病史的患者，建议进行以下检查：①子宫及双侧附件超声检查；必要时可进行MRI （磁共振）等影像学检查；②对子宫解剖学怀疑有异常者可进行宫腔镜、腹腔镜检查；③妊娠期应加强子宫颈形态学监测，以便及时发现子宫颈机能不全。内分泌因素复发性流产中8%~12%由内分泌疾病导致[，包括甲状腺功能异常、黄体功能不全、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗等。▌因此，对RSA病史的患者，建议进行生殖激素检测；甲功六项；空腹血糖筛查；葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验。免疫学因素常见的与流产相关的自身免疫性疾病主要包括抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等。通俗来说，就是妈妈自身免疫功能有问题，不能识别胚胎，这时胚胎就会被当作异物被清除出去，也就造成了流产。▌因此，对RSA病史的患者，建议进行以下检查：ANA谱：可提取核抗原抗体（ENA）（如SSA、SSB、抗核小体抗体等）、抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）等；PLs：狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体；类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）、抗中性粒细胞抗体（ANCA）；TPOAb、TGAb、ESR、补体C3、C4、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等。自然杀伤细胞（NK）、NK毒性、TH5项等检查。血栓前状态（PTS）血栓前状态，是一种可能增加血管栓塞性疾病风险的疾病。简单来说，就是母胎血液循环中微血栓的形成会影响胎盘的发育及功能，影响胚胎的营养供给，最终导致胚胎发育不良而流产。▌因此，有血栓家族史或存在血栓形成危险因素的RSA患者，建议进行以下检查：凝血四项、D-二聚体、血小板聚集率、hcy；血栓弹力图（TEG）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）、血栓调节蛋白（TM）、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（AT）、必要时可进行遗传性PTS基因筛查。感染因素妊娠早期的严重感染也可能会造成胚胎停育，这一方面大家也要注意，对妊娠期RSA患者，如果有生殖道感染的临床表现，可进行有关感染项目的检查。男方检查畸形精子多、精子DNA碎片率高、精子有成熟障碍等异常也会导致胎停。所以男方要进行精液常规、精子DNA碎片率等检查。其他因素吸烟、酗酒、饮用过量的咖啡、滥用药物、吸毒、过度的体力劳动、肥胖、接触有害化学试剂、接触放射性物质等不良的生活习惯与复发性流产相关;且容易产生焦虑、抑郁等负面心理问题，而负面心理问题又可导致自然流产的再次发生，形成恶性循环。同时，注意基础疾病的筛查，如高血压、糖尿病、高脂血症、甲状腺疾病等检查。▌因此，对RSA患者，医生会给予心理支持，指导健康的生活方式和避免不良的环境因素暴露。04胎停后，经过以上积极检查，有一部分可以找到明确病因，但仍有大约40%-50%的RSA患者找不到病因，也称之为不明原因复发性流产（URSA）。研究发现免疫异常是导致以往认为是不明原因流产的重要病因，不明原因RSA80%以上都与免疫因素有关，主要与妊娠免疫耐受相关，绝大部分不明原因自然流产属于同种免疫型RSA。明确了病因，进行2-3周期的专业的个体化治疗，也正是胎停后，来2-3次月经的时间，身体状况经过干预，调整到最佳备孕状态，就可以积极试孕了。祝大家早日好孕，成功上岸！参考文献：生殖医学空间2023-05-05  陈晓琳