上海交通大学医学院附属仁济医院（西院）

前言尿路上皮癌(UC)是膀胱肿瘤中最常见的组织学类型。2022年世界卫生组织泌尿系肿瘤分类包含一系列侵袭性UC的不太常见的亚型，这些亚型被认为是高级别肿瘤。本综述总结了部分非尿路上皮亚型膀胱癌治疗的最新进展：鳞状细胞癌、小细胞癌、肉瘤样尿路上皮癌、微乳头状癌、浆细胞样癌、腺癌和脐尿管癌。新辅助和辅助化疗在大多数此类组织学中的作用尚未得到充分证实，前瞻性数据也极其有限。建议晚期患者参加临床试验。膀胱癌是男性第四大常见癌症，预计2023年美国男性新增病例62,420例，新增死亡病例12,160例。最常见的泌尿系肿瘤是尿路上皮癌(UC)。2022年世界卫生组织泌尿系肿瘤分类列出了侵袭性UC的一系列亚型（以前称为UC变异型），这些亚型可以构成整个肿瘤，也可以与普通UC混合出现。虽然UC亚型的发病率明显低于纯UC，但其中一些肿瘤的预后更差。建议将所有亚型和不同分化程度的肿瘤都视为高级别肿瘤，并报告肿瘤的所有不同组织学成分。据我们所知，迄今为止，由于该疾病的罕见性以及临床试验通常排除含有显著非传统UC成分的肿瘤，因此针对这些纯非尿路上皮亚型的治疗，仅有有限的前瞻性数据。全面了解这些肿瘤的分子特征、生物学特性以及对现代UC疗法的疗效仍是一项尚未满足的需求。分析表明，新疗法产生治疗反应的可能性很高。汇总回顾性分析正在涌现，但关于潜在生物学差异显著的个体亚型的活性数据有限。许多膀胱癌具有一定程度的分化差异或包含至少一种非传统UC组织学亚型，因此通常采用与UC相同的治疗方法。小细胞膀胱癌是个例外，其治疗方式与小细胞肺癌类似，通常适用于该亚型的任何程度的治疗。本文重点关鳞状细胞癌(SCC)的治疗。鳞状细胞癌膀胱鳞状细胞癌(SCC)的定义是存在特异性的形态学特征，包括细胞间桥或角蛋白形成癌细胞。鳞状细胞分化(SqD)是膀胱癌(UC)中最常见的分化类型之一，在高达40%的侵袭性膀胱癌(UC)中可见。纯SCC是继UC之后第二常见的膀胱癌，在发达国家极为罕见根据定义，纯SCC缺乏任何原发性或侵袭性传统UC成分。它占所有膀胱恶性肿瘤的2%-7%。除烟草外，SCC还与反复感染、结石、神经系统疾病患者导尿时间延长以及罕见的人乳头瘤病毒感染引起的泌尿道慢性刺激有关。血吸虫病是某些国家（包括中东部分地区）的另一个风险因素；然而，目前其发病率正在下降。与UC相比，预后尚不明确。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，伴有鳞状分化(SqD)的UC被认为比纯UC更具侵袭性；然而，两种情况的治疗相似。在纯鳞状细胞癌病例中，<10%的患者在诊断时已有远处转移；然而，由于局部区域扩散可能导致死亡，预后仍然不佳。这与远处转移占复发率最高的UC形成对比。一项对接受根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者的研究表明，在调整淋巴结阳性率和软组织切缘后，纯鳞状细胞癌和伴UC伴鳞状分化的之间的总生存期(OS)无差异。一些研究发现，在调整分期后，根治性膀胱切除术和双侧盆腔淋巴结清扫术后UC和鳞状细胞癌的死亡率相似，而其他研究发现鳞状细胞癌的预后更差。化疗和放疗的作用对于局部纯鳞状细胞癌的治疗，NCCN指南建议进行放化疗或手术，并在切缘阳性的情况下考虑术后放疗。关于新辅助化疗(NAC)和辅助化疗和/或放疗作用的数据极其有限，且尚未得到前瞻性研究的支持。一些小型回顾性研究支持使用辅助放疗来预防局部晚期淋巴结阳性膀胱鳞状细胞癌患者的盆腔复发。一项基于不同治疗方案评估疗效的回顾性研究报告称，在8名接受初始化疗和/或放疗并计划进行后续手术的患者中，5名(62.5%)由于肿瘤快速复发而未进行手术。疾病进展或死亡。其余三名接受手术的患者仍无疾病。一项前瞻性研究评估了环磷酰胺、紫杉醇和顺铂对无法切除或转移性非尿路上皮癌患者的疗效，结果表明，入选的20例患者的客观缓解率(ORR)为35%，其中完全缓解率为25%。鳞状细胞癌亚组的OS为8.9个月。免疫疗法、靶向疗法和抗体-药物偶联物数据目前已获批的检查点抑制剂和抗体药物偶联物对膀胱癌伴鳞状分化和纯鳞状细胞癌(PCC)的疗效的数据也有限。一项I期研究显示，在晚期病例中，接受卡博替尼(Cabozantinib)和纳武利尤单抗(Nivolumab)联合治疗的SCC患者中，有2/2例获得缓解，其中1例患者获得完全缓解，1例患者获得部分缓解。一项回顾性多中心研究显示，50例膀胱癌伴鳞状分化患者对PD-1/PD-L1抑制剂的缓解率为28%，与纯UC相比，无进展生存期和总生存期(OS)无差异。另一项研究也显示，与UC鳞状分化肿瘤的缓解率也呈相同趋势。帕博利珠单抗在新辅助治疗中的作用也获得了有希望的结果。IIPURE-01期研究显示，86%（6/7）以鳞状细胞为主（>50%）的肿瘤分期降低。一项研究通过免疫组织化学(IHC)和全转录组RNA测序评估了UC伴鳞状分化中nectin-4的表达，结果显示10名患者中有7名的鳞状细胞癌成分中nectin-4表达较高。一项更大规模的研究通过IHC评估了nectin-4的表达，结果显示82%的受检样本（包括纯鳞状细胞癌和伴UC伴鳞状分化）有一定程度的表达；然而，85个样本中只有9个（11%）的表达水平达到最高（H评分>200）。尽管EV研究纳入了非传统UC组织学患者，但并未报告结果。另见UNITE研究报告称，在34名伴鳞状分化(SqD)的UC患者中，EV单药治疗的缓解率为50%。在最近的更新中，15名SqD患者中5名(33%)的ORR高于50%，但纯鳞状细胞癌(0/7)患者均未出现缓解。目前，一项II期研究正在评估EV联合帕博利珠单抗在鳞状细胞癌和其他非常规UC组织学中的疗效（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05756569）。滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)是sacituzumabgovitecan(SG)的靶向抗原，该抗原似乎高度表达。据报道，97%(84/87)的肿瘤在≥10%的细胞中表达膜性Trop-2，一项研究显示67%(58/87)的肿瘤在IHC上呈强Trop-2表达。关于SG在鳞状细胞癌中的疗效数据极其有限。尽管TROPHY试验纳入了以UC为主的组织学患者，但并未单独报告。在一项2024年发表的回顾性分析中，晚期SG联合任何伴鳞状分化患者中，ORR21%（14例患者中的3例），纯SCC患者中的ORR为24%（54例患者中的13例）。一项正在进行的II期试验正在评估根治性膀胱切除术前SG对非尿路上皮肌层浸润性膀胱肿瘤的疗效（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05581589）。