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肾脏病科

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疾病： IGA肾病
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IgA 肾病治疗方案最新指南IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是终末期肾病的重要病因。以往IgAN的治疗多为支持性治疗，包括阻断肾素-血管紧张素系统、控制血压及调整生活方式；免疫抑制治疗疗效存在异质性且常引发严重不良反应。近年来，随着对IgAN发病机制研究的深入，新型疗法不断涌现，一篇发表于KidneyInternational的综述对此进行了总结。一IgAN治疗反应的评估指标和控制目标(一)蛋白尿持续蛋白尿（通常>1g/d）与不良肾脏预后相关。干预后早期蛋白尿降低（中位时间9个月）与肾衰竭/肌酐倍增/死亡复合终点呈连续相关，尿蛋白每降低50%，复合终点风险降低60%。因此，尿蛋白水平是评估IgAN患者疾病控制情况的重要指标。IgAN患者尿蛋白的理想控制水平应为＜0.3g/d。(二)估算肾小球滤过率（eGFR）斜率eGFR斜率可预测包括IgAN在内多种肾脏疾病的肾衰竭、肾脏替代治疗启动或血清肌酐倍增风险。部分药物（如RAS抑制剂和SGLT-2抑制剂）会使eGFR暂时性降低，但远期有肾脏保护作用；有的药物（如糖皮质激素引起的肾小球前后血管扩张）会使eGFR暂时性升高，但未必能带来长期获益。?在药物临床试验中，使用总斜率（从基线至干预结束全阶段）还是慢性斜率（忽略最初1.5～3个月数据）评估疗效存在争议。该综述指出，对于不引起eGFR暂时性变化的疗法，应选总斜率；对于会引起eGFR暂时性变化的疗法，选总斜率评估需延长观察周期，选慢性斜率可通过降低P值阈值减少Ⅰ类错误风险。?KDIGO指南建议，IgAN控制的长期目标是将?eGFR下降速度控制到每年＜1mL/min/1.73m?。(三)血尿新证据表明血尿程度也是IgAN进展的重要指标，完全缓解的第三项目标应是持续微量血尿消失。但需注意，无血尿不代表不存在IgA免疫复合物介导的肾小球/肾小管间质损伤，且有无血尿患者均可从靶向治疗中获益。二IgAN治疗方案总结(一)针对慢性肾病非IgAN特异性的慢性肾病（CKD）治疗是IgAN合并CKD患者长期管理的关键，核心是应对IgAN所致肾单位丢失引发的共性肾内反应（包括肾小球高压/高滤过、持续蛋白尿引发的肾小管间质反应，以及系统性高血压的发生或加重），具体措施包括生活方式调整、戒烟、严格控制血压和药物治疗。1肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂RAS抑制剂对延缓IgAN患者CKD进展的疗效已被证实。然而，ARB治疗虽能减缓肾功能下降并使蛋白尿降至1g/d以下，但患者仍难以避免肾衰竭；对于伴有肾功能损害和/或中度蛋白尿的IgAN患者，RAS抑制剂能减缓GFR下降；但对于蛋白尿轻微且肾功能正常的患者，可能无法获益或需较长时间才能显现疗效。?该综述汇总分析多项研究，得出三个关键结论：即使经过长期强化的RAS抑制治疗，至少三分之二患者的蛋白尿仍无法降至0.75g/d以下；?在接受充分RAS抑制治疗后蛋白尿仍持续>0.75～1g/d的患者，其GFR年下降速度足以导致有生之年发生肾衰竭；?在要求对照组接受特定ARB药物最大推荐剂量（而非仅限最大耐受剂量）的试验中，患者的GFR年下降幅度低于由各研究中心主要研究者自行决定RAS抑制剂优化方案的试验。2内皮素-1受体拮抗剂IgAN患者肾脏中内皮素-1表达升高，其通过内皮素A型受体（ETAR）介导肾内血管收缩、炎症反应、纤维化及细胞增殖，因此内皮素-1受体拮抗剂具有治疗IgAN的潜力。PROTECT试验证实，双重阻断内皮素A/血管紧张素II受体的sparsentan较单用厄贝沙坦能更显著降低IgAN患者蛋白尿（36周降幅49.8%vs15.1%）并延缓eGFR下降。选择性ETAR拮抗剂atrasentan和SC0062的初步数据也显示出良好的降蛋白尿效果（分别达38%和50%）及安全性。3钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂SGLT-2抑制剂可延缓糖尿病及非糖尿病肾病患者GFR的进行性下降。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY试验纳入了相当比例的IgAN合并CKD患者，且大多数受试者同时使用ACEI或ARB类药物，结果显示，在RAS抑制剂基础上联用SGLT-2抑制剂较单用RAS抑制剂能更显著延缓eGFR的年下降速度。4盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）目前尚未针对MRAs在IgAN中的肾功能保护作用开展专门研究。在CKD患者中的研究结果显示，与基础治疗和/或安慰剂相比，MRAs能显著降低蛋白尿和白蛋白尿，但会导致eGFR早期轻微下降。另一项meta分析显示，与对照组相比，非奈利酮延缓了GFR下降的进程。总而言之，优化CKD管理策略可减缓肾功能下降速度，是IgAN治疗的重要组成部分，但无法为IgAN患者提供足够的肾脏保护以避免肾衰竭。表1IgAN患者CKD综合治疗方案的组成部分(二)针对免疫性损伤1阻断致病性IgA生成?B细胞/浆细胞清除疗法CD20靶向治疗：利妥昔单抗（抗CD20单抗）在ANCA相关性血管炎和膜性肾病中疗效显著，但北美RCT显示其对IgAN患者蛋白尿和eGFR无改善作用。研究发现，尽管外周B细胞被清除，血清中半乳糖缺陷型IgA1（gd-IgA1）水平未下降，提示致病性IgA可能来源于CD20阴性浆细胞或特殊组织微环境（如黏膜淋巴组织）。??CD38靶向治疗：抗CD38抗体（如?felzartamab、mezagitamab）在II期试验中显示出持久的蛋白尿减少和gd-IgA1水平下降。?扁桃体切除术：日本部分研究采用扁桃体切除以减少黏膜B细胞/浆细胞储备，但国际指南（KDIGO）未推荐常规使用，因扁桃体在致病性IgA产生中的作用尚不明确。??B细胞/浆细胞调节疗法?靶向回肠释放的布地奈德（Nefecon）：Nefecon是一种回肠末端靶向释放的布地奈德制剂，基于「肠-肾轴」理论设计。III期NEFIGARD试验显示，Nefecon治疗9个月后，受试者蛋白尿降低50%，eGFR稳定；停药15个月后，尿蛋白水平反弹，但eGFR仍较安慰剂组高约5mL/min，提示可能需要周期性治疗。不良反应为轻度糖皮质激素相关副作用（痤疮、体重增加等），无严重感染或死亡风险增加。目前已被FDA和EMA批准用于原发性IgAN。??APRIL/BAFF抑制剂：靶向APRIL（如?sibeprenlimab、zigakibart）或APRIL+BAFF双靶点（如?atacicept、telitacicept）的药物在II期试验中显著降低蛋白尿和gd-IgA1水平，且安全性良好。ORIGIN试验延伸阶段显示，atacicept组eGFR年下降率仅0.6mL/min/1.73m?。停药后gd-IgA1快速反弹，提示需长期治疗维持疗效。??羟氯喹：中国RCT显示羟氯喹可减少蛋白尿，但未证实eGFR保护作用，且疗效尚未在非中国人群中验证。??淋巴细胞增殖抑制疗法吗替麦考酚酯（MMF）：在中国人群中，大型RCT表明MMF联合支持治疗可降低复合终点风险，但需注意肺孢子菌肺炎风险（尤其是eGFR<60mL/min者），而在非中国人群进行的三项小型试验未显示获益，因此KDIGO指南建议仅限中国患者使用，并推荐预防性抗肺孢子菌治疗。??环磷酰胺联合免疫抑制：英国一项试验显示，环磷酰胺+泼尼松+硫唑嘌呤方案显著延缓肾功能恶化（5年肾衰竭率28%vs94%），但对照组未使用RAS抑制剂，血压控制宽松（≤160/90mmHg）。STOP-IgAN试验中，相同方案对eGFR30～60mL/min患者无效，且严重不良反应翻倍。?2阻断肾小球炎症?全身性糖皮质激素治疗糖皮质激素通过调控细胞核内多种靶基因和转录因子来调节炎症反应，是IgAN最早采用的治疗方法之一。综合多项研究结果，认为在白种人中全身性糖皮质激素治疗获益有限，而在亚洲人群中可能可以降低肾脏终点风险。此外，需警惕高剂量糖皮质激素造成的感染等甚至感染相关死亡等严重不良后果。??补体系统靶向治疗IgAN的补体激活主要依赖替代途径（占主导）和凝集素途径（约1/3患者）。目前针对补体系统的多项靶向药物正在研发中：?iptacopan：一种小分子B因子抑制剂，可阻断替代途径C3转化酶形成及C3放大环路。III期临床试验的中期结果显示，iptacopan治疗9个月后，患者蛋白尿较安慰剂组降低38%。??反义寡核苷酸RO7434656：可靶向作用于B因子，目前处于III期试验中评估。?Narsoplimab：一种靶向凝集素途径关键酶MASP2的全人源IgG4单抗，早期研究显示可减少蛋白尿，但III期试验中期分析未观察到蛋白尿改善，试验因此终止。??阻断补体共同途径（C3、C5和C5a）的药物：C5反义寡核苷酸?cemdisiran、长效C5单抗?ravulizumab?和C5a受体拮抗剂?avacopan?的II期试验均报告了尿蛋白的显著降低。?3阻断促纤维化信号释放许多IgAN患者就诊时已出现显著肾功能丧失，首次肾活检时常见不同程度的肾小球硬化和/或肾小管间质纤维化。因此，除控制免疫性疾病和炎症外，针对纤维化进展的治疗也具有重要意义。基于临床前数据，上述多种治疗方法（包括RAS阻断、内皮素-A拮抗和补体抑制）都可能具有抗纤维化作用。针对关键纤维化介质（如转化生长因子β信号通路或血小板衍生生长因子）的新疗法正在考虑进入临床试验，但难点在于缺少可靠的试验终点和评估方法，新型成像技术可能有助于疗效评估。
IgA肾病治疗的曙光IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，尤其亚洲高发，约有20-40%患者10年内进展至终末期肾病。主要发病机制之一，直肠末端淋巴组织B细胞可产生半乳糖缺陷IgA1(Gd-IgA)及Gd-IgA抗体，致IgA在肾小球系膜区沉积而发病。泰它西普是一种人源化重组融合蛋白，可以中和B细胞活化因子(BLYS)和增值诱导配体(APRIL)活性。能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白，且安全性良好。
一、 谈谈IgA肾病——要重视IgA肾病的诊断IgA肾病概述IgA肾病（IgANephropathy，又称Berger病）是最常见的原发性肾小球肾炎，以免疫球蛋白A（IgA）在肾小球系膜区异常沉积为特征。多见于青壮年，是导致慢性肾脏病和终末期肾病（尿毒症）的重要原因之一。IgA肾病是病理诊断，在我国占肾活检病例的30%-40%，世界最高，5年后约30%的IgA肾病会发展成尿毒症。这一严酷现实足以引起IgA肾病患者高度重视。病因与发病机制黏膜感染：1、上呼吸道感染可能触发免疫反应（如扁桃体炎后出现血尿）。2、肠道黏膜感染B细胞免疫异常在IgA肾病发病机制中发挥重要作用。遗传因素：部分患者有家族聚集倾向，与特定基因（如HLA区域）相关。其他因素：环境因素（如饮食、吸烟）可能参与疾病进展。临床表现1.血尿肉眼血尿：感染后1-3天出现（如感冒后尿色变红），持续数日。镜下血尿：持续存在，常伴蛋白尿。2.蛋白尿轻中度常见，少数为大量蛋白尿（＞3.5g/天），提示病情较重，临床表现肾病综合征。最新研究，持续蛋白尿（＞0.5g/天），＋持续镜下血尿，且每遇上呼吸道、肠道粘膜感染时出现肉眼血尿或镜下血尿时，必须行肾活检。3.高血压约1/3患者合并高血压，与肾功能损伤相关。4.水肿与肾功能异常严重蛋白尿或肾功能下降时出现下肢水肿、乏力等症状。诊断1.实验室检查尿常规：红细胞、蛋白阳性。血液检查：血清IgA水平可能升高，肾功能（肌酐、eGFR）评估。2.肾活检确诊依据：光镜见系膜增生，免疫荧光显示在系膜区IgA颗粒状沉积，电镜下系膜区电子致密物团块样沉积。3.鉴别诊断需排除其他肾小球疾病（如紫癜性肾炎、狼疮性肾炎）或继发性IgA沉积（如肝硬化）。