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林艺

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话题:胶质瘤分子学病理解读

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林艺大夫

首都医科大学附属北京天坛医院

神经外科

发表于:2019-04-07

1楼

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      病理报告里那些字母和突变是什么意思?

      1.MGMT:MGMT启动子甲基化,是O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)是DNA 修复酶,MGMT可以使烷化剂作用下形成的O6位甲基化鸟嘌呤去甲基化,有效地修复DNA损伤。MGMT的表达与MGMT启动子区域CpG岛甲基化程度密切相关。MGMT基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制MGMT蛋白合成,阻碍DNA的修复。在肿瘤发生的过程中,MGMT基因可能由于其启动子甲基化而无反应,从而阻止DNA损伤后的修复,增加了化疗的潜在疗效。MGMT启动子甲基化是肿瘤对替莫唑胺化疗敏感的标志。具有MGMT 启动子甲基化的胶质瘤患者对替莫唑胺化疗敏感,生存期较长。

     2.TERT:端粒逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)是端粒酶的催化亚基,可有效保持端粒结构的完整性。人TERT基因位于5号染色体短臂的最末端,为一个单拷贝基因,长度为40 kb。TERT启动子的突变主要发生在转录起始位点上游的124 位(C228T)和146位(C250T),这些突变可导致TERT的mRNA、蛋白和酶活性增加,从而增加端粒长度。TERT启动子突变主要见于原发型胶质母和少突胶质细胞瘤中,在星形细胞瘤和继发性胶质母中发生率较低。TERT突变,不好!

    3.IDH:IDH到底是个啥?异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的一种关键性限速酶,包括IDH1、IDH2和IDH3 3个亚型,其在细胞中的正常作用是催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸。在胶质瘤中,IDH 突变导致该酶将α-酮戊二酸进一步转变为2-羟基戊二酸。2-羟基戊二酸与α-酮戊二酸相拮抗,竞争性抑制多个α-酮戊二酸依赖的双加氧酶活性,导致染色质高度甲基化。IDH突变还促使多数基因启动子CpG岛超甲基化。这种超甲基化干扰了正常的细胞分化,导致未成熟细胞增殖。当前,表观遗传调控改变被视为IDH突变发挥致癌效应的一个主要机制。

     免疫组化无法识别IDH1的少见突变和所有IDH2突变,但使用DNA测序法可以做到。这些非典型突变约占少突胶质细胞瘤IDH突变的10%,与IDH1 R132突变一样,主要见于55岁以下的患者。应优先行IDH1(第132密码子)和IDH2(第172密码子)测序。 IDH1突变和IDH2突变(少见)是大多数WHOⅡ级和Ⅲ级弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的界定特征,与IDH野生型肿瘤相比,携带这些突变的肿瘤患者的预后明显改善。IDH突变,好!

    4.1p/19q联合缺失 — 1号和19号染色体之间不平衡易位导致的1p和19q整臂缺失是少突胶质细胞瘤的界定特征,也是弥漫性胶质瘤患者的治疗效果和生存情况较好的有力预测因子,同时也是胶质瘤对化疗敏感和预后良好的重要指标。对所有有少突胶质细胞分化的肿瘤,都应检测1p/19q联合缺失状况。目前大多数诊断实验室采用荧光原位杂交FISH来评估1p/19q状况,因为该检测技术可提供关于染色体缺失、染色体多体及肿瘤内变异性的信息,但在部分性1p和/或19q缺失时,FISH检测可能会出现假阳性结果。

     1p/19q联合整臂缺失一律伴有IDH突变。因此,如果检测到1p/19q联合缺失(如,采用FISH法)但无IDH突变(免疫组化法检测IDH1 R132为阴性时行IDH1和IDH2测序确认),应考虑部分性或不完全缺失,这种情况与一些IDH野生型高级别星形细胞瘤亚类和更具侵袭性的临床病程相关。1p/19q联合缺失,好消息。