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张新华

主任医师 教授
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话题:泌尿系结石的药物治疗进展

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张新华大夫

武汉大学中南医院

泌尿外科

发表于:2020-03-15

1楼

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张新华 刘欢

【摘要】近年来泌尿系结石的发病率持续攀升,威胁人们的健康并且给医疗体系增添了巨大的负担。随着对泌尿系结石形成机制,病理生理过程研究的不断深入,用于治疗结石的药物也不断增多。目前许多药物不仅可用于结石的排石治疗,还可以针对一些结石的特殊成分,发挥溶石和预防结石形成的作用,大大提高了泌尿系结石的治疗效果。本文主要针对排石药物,如α受体阻滞剂,钙离子通道抑制剂,5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5),类固醇激素等,以及溶石防石药物,如枸橼酸氢钾钠(友来特等),还有其他如枸橼酸氢钾钠还可促进术后残石排出及预防结石复发,其次针对草酸钙,磷酸钙,尿酸,胱氨酸代谢异常及感染性结石药物治疗的最新进展进行总结。武汉大学中南医院泌尿外科张新华

【关键词】泌尿系结石;药物治疗;进展;排石治疗;复发;预防

AbstractOver the past few years, the incidence of urolithiasis has been increasingly rising, which threatens people’s health and places a huge burden on the medical system. With the ongoing acknowledge of the formation of urinary stones and its pathophysiological process, the drugs for treatment are more available. At present, many drugs can be used for expulsive therapy as well as dissolution and prevention of stones containing some specific compositions, which greatly increase the efficacy of treatment. This article summarizes the recent innovation of expulsive drugs as alpha-blockers, calcium-channel blockers, phosphodiesterase type 5(PDE-5) inhibitors, corticosteroids and some drugs acting as dissolution or prevention of stones which include calcium oxalate stones, pure calcium phosphate stones, uric acid stones, cystine stones and struvite stones.

Key wordsurolithiasis; medical therapy; innovation; expulsive therapy; recurrence; prevention

泌尿系结石在全球范围内都是泌尿系统的常见疾病,因其发病率和患病率不断上升,给医疗体系带来沉重的负担。研究表明,欧美国家泌尿系结石的发病率为8.8%,我国泌尿系结石的发病率为1.0%~5.0%,南方地区高达5.0%~10.0%。全球患病率从1980年的3.2%上涨至2014年的10.1%。这和人们的生活方式,饮食结构,气候等方面的变化密不可分。不仅如此,泌尿系结石还会经常复发。在没有特殊治疗的情况下,大约30%-50%患者在5年内会再次患结石病。近年来,随着现代影像学,腔内技术以及各种碎石设备的发展,外科积极干预在治疗高风险或反复出现结石的患者方面发挥了极大的作用,甚至配合药物预防结石形成效果更显著。此外,对于直径较小或者含有特殊成分的结石首发患者,药物排石溶石治疗也可作为经济有效的首选。当然,保持大量饮水,多吃水果蔬菜,低盐低动物蛋白的饮食习惯也对减少结石形成和复发起着重要作用。

  1. 1.      排石治疗

结石的大小和位置是预测其能否自行排出的两个重要因素。大多数位于输尿管远端且<5mm的结石都能自行排出,但可能需要40天左右。目前证实有促进排石作用的药物包括:α受体阻滞剂,钙离子通道抑制剂,5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-Is),类固醇激素。

  1. 1.1.     α受体阻滞剂

α受体阻滞剂是通过抑制输尿管平滑肌的收缩,并扩张输尿管来提高自发排石率,尤其对远端输尿管及膀胱内段有显著扩张效果。临床研究表明,α受体阻滞剂不仅可以提高排石清石率,而且减少了肾绞痛发作和住院次数。坦索罗辛是研究最多的排石药物,事实上相比于其他非选择性α1受体阻滞剂如特拉唑嗪,多沙唑嗪,没有显著差异,而西洛多辛及选择性α1受体阻滞剂如萘哌地尔能有效促进远端输尿管结石的排出。当使用α受体阻滞剂时,可能的副作用包括逆行射精和低血压。

  1. 1.2.     钙离子通道阻断剂

钙离子通道阻断剂能有效舒张平滑肌,抑制结石刺激引起的输尿管痉挛。硝苯地平是唯一一个被证实有促排石作用的钙离子通道阻断剂,但比α受体阻滞剂如坦索罗辛效果更弱。另外,钙离子通道阻断剂对心血管平滑肌也有作用,因此心功能不全、心绞痛、射血分数减少或同时具备其他心血管疾病的患者应慎用。

  1. 1.3.     5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-Is)

PDE5-Is主要通过NO/cGMP信号通路作用于平滑肌,使之松弛,如他达那非临床上广泛用于治疗勃起功能障碍。最近研究证实,PDE5-Is如伐地那非,西地那非,他达那非能舒张输尿管平滑肌,扩张输尿管,治疗肾绞痛,其中伐地那非效果最显著。不仅如此,单独使用他达那非或者联用坦索罗辛都比单独使用坦索罗辛排石效果显著。

  1. 1.4.     类固醇激素

研究证实,结石周围组织的局部水肿可以解释为何小结石也会引起梗阻。因此,水肿也是阻碍结石排出的重要因素。而激素可利于减轻组织水肿。一项前瞻性研究表明,类固醇激素如地夫可特只有和α受体阻滞剂如坦索罗辛联合使用时才能有效促进排石。同样地,糖皮质激素如泼尼松龙联合钙通道阻断剂如硝苯地平也能发挥促排石作用。在应用糖皮质激素过程中,也应注意预防其不良反应,可加用质子泵抑制药或H2受体拮抗药,以保护胃黏膜。

最新的EAU指南不建议选择PDE5-Is或糖皮质激素联用α受体阻滞剂作为排石治疗,仅建议单独使用α受体阻滞剂来治疗远端输尿管且直径>5mm的结石。AUA指南也建议单用α受体阻滞剂一种药物,却认为远端输尿管直径<10mm的结石更加适用。而在实际临床实践中,使用范围更加灵活,甚至可用于治疗近端或者中段输尿管结石。总之,上述几种药物均能在促排石上发挥作用,而除α受体阻滞剂被推荐用于远端输尿管结石外,其他药物均有待进一步研究证实。

  1. 2.      溶结石,防结石治疗

随着对结石成分分析及病理生理过程研究的不断深入,我们发现,泌尿系结石的形成与人体内许多化合物或元素代谢异常密切相关,包括钙代谢异常,草酸代谢异常,磷酸代谢异常,尿酸代谢异常,胱氨酸代谢异常等。利用药物纠正这些代谢异常,改变其溶解度,一般可有效防止结石复发。

  1. 2.1.     草酸钙结石

草酸钙结石是肾结石中最常见的类型,大约占70-80%,形成的原因包括:尿中钙,草酸,尿酸含量升高或枸橼酸含量下降。

  1. 2.1.1.    高钙尿

结石形成通常与低钙血症以及高钙尿有关,而导致其发生的疾病包括:甲状旁腺功能亢进,结节病,其他的肉芽肿性疾病,长期制动,乳碱综合征,维生素D增多症,恶性肿瘤等。而特发性高钙尿是含钙结石形成在代谢上最常见的原因。特发性高钙尿是指,除外引起高钙尿的其他疾病,血钙正常,尿钙增加(女性:>250mg/天,男性:>300mg/天)的疾病。针对这类患者,我们除建议其低钠盐低动作蛋白摄入以外,还可选择噻嗪类利尿剂,这也是目前证明唯一有效的降尿钙药物。其主要作用于肾远端小管,增加肾小管重吸收钙,减少钙排泄。一系列临床研究发现,噻嗪类利尿剂可减少尿钙排泄,随之降低肾结石发作的次数。一般使用大剂量氢氯噻嗪,每天至少50mg,而且疗程至少1年才有显著差异。噻嗪类利尿药治疗高钙尿性肾结石的主要缺点是产生低枸橼酸尿和低血钾。因此,许多学者主张联用枸橼酸钾与噻嗪类利尿药,这样既可降低尿钙,又不至于降低尿中枸橼酸盐浓度。该药的主要不良反应包括严重头痛、抑郁、皮疹、胰腺炎、性欲减退,有时还可诱发痛风和糖尿病。

  1. 2.1.2.    低枸橼酸尿

低枸橼酸尿一般是指成人每天枸橼酸排泄量少于320mg(1.67mmol)。超过60%的结石患者可出现该症状。尿中的枸橼酸盐是尿中草酸钙结晶和磷酸钙结晶形成的强力抑制因子,对于防治含钙结石具有重要意义。一方面可直接抑制结晶形成的所有过程,包括抑制结晶的成核、生长和聚集;另一方面可与尿钙络合,形成溶解度较高的枸橼酸-钙络合物,从而降低了尿中钙离子浓度,使尿草酸钙的饱和度降低,间接抑制了结晶的形成。枸橼酸在肾脏的清除受到全身情况,肾小管内及胞内PH的影响,酸中毒抑制其排泄而碱中毒促进排泄。绝大多数患者为特发性低枸橼酸尿,病因包括:低钾血症,远端肾小管酸中毒,慢性腹泻和胃肠道吸收不良等,此外,高动物蛋白摄入,维生素D受体多态性以及一些药物也与之相关。研究表明,枸橼酸盐的应用很有可能将结石缩小至5mm以下,抑制了结石的进展,结石复发的可能性也明显下降。值得一提的是,补充枸橼酸盐能有效防止结石患者SWL术后一年内的复发。枸橼酸盐包括枸橼酸氢钾钠(友来特),枸橼酸钾,枸橼酸钠,但补充钾盐更常用,因为钠盐能增加尿钙的排泄。枸橼酸钾包括三种剂型,分别是:片剂,颗粒冲剂和口服液。对于无法耐受口服液的患者,可建议其服用柠檬汁作为替代,当然也能同时服用。临床上还经常将枸橼酸盐和噻嗪类利尿剂联用,可同时治疗高钙尿合并低枸橼酸尿。枸橼酸盐的不良反应有待进一步证实,可能包括上消化道症状如胃痛,腹胀,恶心和皮疹。

  1. 2.1.3.    高草酸尿

正常机体每天草酸排泄量为10-40mg,每天超过40-45mg临床上可被认为是高草酸尿。毫无疑问,高草酸尿会导致草酸钙饱和度升高,从而析出形成草酸钙结石。原发性高草酸尿是一种罕见的常染色体隐性遗传病,是由肝脏过氧化丙氨酸-乙醛酸盐氨基转移酶(AGT)缺乏引起的,因此草酸的内源性产生增多。继发性高草酸尿通常是吸收不良的结果。肠源性的高草酸尿常见于胃肠道疾病,例如短肠综合征,慢性炎症性肠病,脂肪泻,继发性胰腺功能不全以及肠道草酸盐降解微生物如变形草酸杆菌的改变。肠道疾病导致脂肪吸收不良,脂肪酸与钙离子结合影响钙离子与草酸的结合沉淀排除,最终使得草酸在结肠吸收大大增加。原发性高草酸尿分为三型(Ⅰ-Ⅲ),其中Ⅰ型最常见且最严重,临床上主要表现为反复尿路结石及进展性的肾钙质沉着,最终导致肾功能损害。一旦找到了高草酸尿的根本原因就应该立即接受治疗。防治措施包括:大量饮水(成人3.5-4.0 L/day ;儿童:1.5 L/m2),增加维生素B6摄入(5-20 mg/kg/day),增加枸橼酸盐摄入(9-12 g/day),增加镁摄入(200-400 mg/day),使用镁时注意肾功能不全者慎用。 对于原发性高草酸,减少草酸摄入作用甚微,因为高草酸尿主要是内源性生成增多,而肠道吸收较少。而针对继发性高草酸尿,最重要的治疗措施依然是大量饮水,使得每天尿量保持在2-3/L以上。另外,随膳食补充钙也能通过结合草酸使其肠道吸收减少。当然,低脂饮食,低草酸盐饮食也能起到一定作用。

  1. 2.1.4.    高尿酸尿

关于高尿酸尿患者出现草酸钙结石的原因众说纷纭。一种理论称为外延理论,认为是一种晶体在另一种晶体上的形成,与异质成核有关。另一种理论认为,尿酸盐对结晶的影响归因于其从溶液中盐析出的草酸钙。盐析是指非电解质(草酸钙)的溶解度随电解质(尿酸)浓度的增加而降低,从而导致前者从溶液中沉淀。别嘌呤醇及非布司他都被证实能减少结石形成,并且,在尿酸排泄率较高的复发性结石患者中,非布司他(80 mg/d)降低24小时尿酸排泄率明显高于别嘌呤醇(300 mg/d)。

  1. 2.2.     纯磷酸钙结石

磷酸钙结石的形成可能与其他一些疾病有关,例如远端肾小管酸中毒,原发性甲状旁腺功能亢进和海绵状海绵肾。另外,碱性尿液有助于形成磷酸钙结石。因此,当尿PH偏高时,可使用甲硫氨酸调节PH至5.8-6.2减少磷酸钙结石形成,用量一般为200-500mg,tid。同时,可联用噻嗪类药物降低尿钙。当合并感染性结石时,联用抗生素控制感染。

  1. 2.3.     尿酸结石

尿酸结石的 患病率存在全球多样性。在美国,尿酸结石占所有肾结石的8–10%。但是,在2型糖尿病患者和肥胖患者中其患病率较高。导致尿酸结石形成有三个重要因素,分别是低尿PH,高尿酸尿以及少尿。高尿酸被认为是尿酸结石发生的高危因素。低尿pH是尿酸结石形成的重要因素之一。尿酸的溶解度具有pH值依赖性,在尿pH值为6.0时尿酸的溶解度约为500mg/L,而在尿pH值为5.0时则降为100mg/ L。单用碱化疗法可使90%的尿酸结石溶解,因此,目前已成为治疗尿酸结石的“金标准”。常用的药物是枸橼酸氢钾钠,服药量完全根据尿pH值决定。碱化尿液治疗也对减少结石复发很有帮助,需控制PH在6.0-6.5。可选用枸橼酸氢钾钠,剂量为成人15-30mEq,bid。如果枸橼酸盐的胃肠道反应较重,可选用碳酸氢钠,剂量650-1000mg,每天3-4次。枸橼酸盐调节PH不佳时也可考虑选用乙酰唑胺。别嘌呤醇可减少尿酸的生成,但一般仅在表现出痛风或严重的高尿酸尿时才使用,常用剂量为成人100-300mg/天。肾功能不全患者应适当减量。其常见不良反应包括胃肠道反应,诱发急性痛风发作,超敏反应等。

  1. 2.4.     胱氨酸结石

胱氨酸尿是一种常见的常染色体隐性遗传病,与SLC3A1和/或SLC7A9基因突变有关,是形成胱氨酸结石的重要原因。对于胱氨酸结石患者,首先要大量饮水,每天至少2-3L,保持尿比重<1.010。其次,低钠低动物蛋白饮食。胱氨酸结石表现出明显的PH依赖性,在pH 6.5时,胱氨酸在尿液中的溶解度约为250 mg / L。随着尿液变得更碱性,该溶解度增加。直至PH升至7.0-7.5以上,胱氨酸的溶解度才会明显提升。因此,可通过增加尿液的pH值来减少胱氨酸结石的形成。可使用枸橼酸氢钾钠和/或碳酸氢钠将尿液碱化至pH 7.5。枸橼酸氢钾钠可以溶解尿酸结石并防止新结石的形成,作为胱氨酸结石和胱氨酸尿的维持治疗。但是,应避免尿液的pH值大于7.5,因为这可能会促进磷酸钙结石的形成。由于尿钠和胱氨酸的排泄之间存在关系,因此枸橼酸钾已成为首选的无钠碱化剂。对于上述策略不耐受的患者,可考虑选用硫醇类药物,常用药物包括D-青霉胺、α-巯丙酰甘氨酸如硫普罗宁及卡托普利等,都是硫醇类,其作用机制是基于硫醇类二硫化物交换反应,交换之后,可使难溶的胱氨酸转变成水溶性的二硫化物衍生物。硫普罗宁在减少胱氨酸排泄方面与D-青霉胺同样有效,但不良反应少得多。硫普罗宁可首剂800mg/天,分2-3次使用,监测尿胱氨酸浓度使之上调至250mg/L以上。不良反应包括:发烧,乏力,皮疹,关节疼痛,食欲不振,血小板减少,再生障碍性贫血,蛋白尿等。长期使用卡托普利,每天75mg或150mg可能可减少胱氨酸排泄,但预防胱氨酸结石形成仍有待进一步证实。由于胱氨酸结石复发率极高,几乎为100%,因此关于抑制其形成的研究不断在进行。例如最近一项研究表明,患有胱氨酸结石的大鼠在α-硫辛酸治疗后,结石复发率降低。α-硫辛酸是通过促进胱氨酸转运和代谢来抑制胱氨酸结石的形成的,但用于人体还需进一步实验。无独有偶,另一项研究证实,抗利尿激素拮抗剂如托伐普坦可通过增加尿量降低胱氨酸浓度,同样需要进一步验证。

  1. 2.5.     感染性结石

感染性结石约占尿路结石的15%。感染性结石一般由磷酸铵镁结石和/或碳酸盐磷灰石构成,通常源于含有脲酶的泌尿系感染。产脲酶的细菌可将尿素分解为铵离子,铵离子可结合其他成分形成磷酸铵镁结石。最主要的产脲酶细菌是奇异变形杆菌。治疗感染性结石有三大原则:彻底清除残石,抗生素的使用,预防复发。抗生素的使用依赖于结石成分培养及尿培养,依据药敏实验可针对性治疗。另外,在尿液pH值低于6.5时,可以大大增加这种结石的溶解度,但是否需要酸化治疗仍需要进一步验证。AUA指南推荐,对于反复发作或残留的结石,在手术治疗效果不佳时,可选用醋羟胺酸(AHA)作为首选药物。该药是脲酶抑制剂,可抑制结石复发但对于现存的结石效果不佳。其不良反应包括震颤,心悸,头痛,贫血,胃肠道不适和血栓栓塞,且较容易出现。特别是对肾功能不全患者更应该慎重,肌酐<2.5mg/dL应列为禁忌。用抗生素对尿液进行灭菌可能有助于减少结石复发,但是就抗生素选择,持续时间和剂量而言,最佳方案尚不明确。

  1. 2.6.     其他

冲击波碎石(SWL)、经皮肾镜碎石(PCNL)、及输尿管软镜碎石后的残石,可能再长大,引起结石复发,新近研究证实,枸橼酸盐的非选择性用药有助于碎石后清除残石。枸橼酸盐还可减少或预防输尿管支架管结石附着或生成。此外有研究表明其对痛风也有效果。临床用得较多的是枸橼酸氢钾钠,而枸橼酸二氢钠,枸橼酸氢二钠,枸橼酸二氢钾及枸橼酸氢二钾等为非医学应用。

  1. 3.      结语

随着对结石治疗药物的深入研究,泌尿系结石的治疗有了更多的选择,这不仅大大提高了保守治疗的成功率,还可用于ESWL后的辅助治疗以及ESWL后相关并发症的预防及治疗,如肾绞痛、石街形成等。一些特殊成分的结石,也可完全通过药物来溶解,避免有创性的外科治疗。防结石药物也可在一定程度上降低结石的复发率,特别是枸橼酸氢钾钠可溶石、促进术后残石排出及预防结石复发。总之,药物治疗是泌尿系结石的一个重要治疗手段,临床上应根据结石的具体情况,选取合适的药物来提高治疗效果,减少复发。


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