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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 今日（1月9日），根据中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，卫材（Eisai）递交的1类新药仑卡奈单抗注射液的上市申请已正式获批。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该产品本次获批适应症为：治疗早期阿尔茨海默病（AD），即确认淀粉样蛋白病理的AD源性轻度认知功能障碍（MCI）和轻度AD痴呆。公开资料显示，仑卡奈单抗是一款抗淀粉样蛋白（Aβ）原纤维抗体，已于2023年7月在美国获得完全批准用于治疗阿尔茨海默病。据卫材中国新闻稿介绍，由于AD复杂的疾病机制及长期和复杂性的临床试验，“疾病修饰治疗”即DMT（Disease-ModifyingTherapy）的出现具有重要意义，其核心在于其对疾病发病机制进行干预，而不仅仅是缓解症状或对症状进行管理。AD最主要的发病机制为大脑中出现产生过多的β-淀粉样蛋白（Aβ），清除能力降低，继而这些异常的蛋白沉积形成“斑块”，导致神经细胞死亡、影响神经信号传导。DMT的原理之一即靶向消除这些“斑块”，从源头解决问题。仑卡奈单抗正是一种人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性（原纤维）和不可溶性形式的β淀粉样蛋白（Aβ）。该产品针对并清除持续积累的最具神经毒性的Aβ形式，并清除现有斑块，以治疗这种渐进的慢性疾病。FDA曾授予此疗法快速通道资格、优先审评资格、突破性疗法认定等。2023年1月，FDA加速批准仑卡奈单抗用以治疗阿尔茨海默病，使其成为近年来靶向β淀粉样蛋白的第二款创新阿尔茨海默病疗法。2023年7月，FDA宣布在确认临床疗效后，将该产品转为传统批准。根据卫材早前发布的新闻稿，仑卡奈单抗的全球开发和监管提交由卫材主导，而产品则由卫材和渤健（Biogen）共同商业化和推广。根据2022年11月在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的3期ClarityAD试验结果，在近2000名早期阿尔茨海默病患者中，仑卡奈单抗显示在减少临床衰退方面具有高度显著统计学意义。在临床痴呆评分总和量表CDR-SB方面，试验组和安慰剂组较基线的平均变化分别为1.21和1.66分，试验组CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。相比安慰剂组，治疗组所有关键次要终点也显示出统计学差异，包括专门衡量认知能力的指标ADAS-Cog14、AD综合评分ADCOMS以及用于评估患者日常生活能力的指标ADCSMCI-ADL等。ClarityAD研究根据神经变性的生物标志物评估结果显示，仑卡奈单抗改善了星形胶质细胞活化的标志物——血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和突触功能障碍的标志物——脑脊液（CSF）神经颗粒素，且患者经治疗后均恢复至正常水平，而仑卡奈单抗和安慰剂之间的CSF或血清神经纤维轻链无显著差异。众所周知，阿尔茨海默病对患者和他们的家人的健康和生活质量有着重要的影响，随着疾病程度的加剧，患者逐渐失去参与社会活动，以及自理的能力，给家人和社会也带来沉重的负担。仑卡奈单抗此次在中国获批将为阿尔茨海默病患者带来更多的治疗选择。（转）01月09日
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 阿尔茨海默病（AD）新药Leqembi（仑卡奈单抗，商品名：乐意保）通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。近日，接到不少相关咨询，在此将常见问题和回答整理如下，供各位患者和家属参考。一、“乐意保”是什么？“乐意保”（Leqembi）由日本卫材药业（Eisai）和美国渤健公司（Biogen）联合开发。化学名为仑卡奈单抗，是一种重组人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，针对聚集的可溶性和不溶性β淀粉样蛋白，用于治疗阿尔茨海默病。二、“乐意保”的作用机制？既往研究表明，β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要病理改变和致病因素。乐意保可结合脑内的β淀粉样蛋白并将之清除，从而达到治疗阿尔茨海默病的作用。三、“乐意保”的临床疗效如何？在多中心三期临床试验中，全球共1795名轻度阿尔茨海默病患者参加了ClarityAD研究。患者治疗18个月后，认知和功能临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%；患者大脑中的淀粉样蛋白水平也显著减少。四、哪些人适用“乐意保”？轻度阿尔茨海默病患者，以及AD源性轻度认知损害患者，经脑脊液检测或分子靶标PET检查，明确脑内有β淀粉样蛋白沉积者，经专业医生评估后，可考虑使用“乐意保”。五、哪些人不适合“乐意保”？中重度阿尔茨海默病患者暂不推荐；非阿尔茨海默病的其他类型认知障碍不建议使用。过敏体质、正在使用抗凝、抗栓药物的患者，在使用前应谨慎评估。六、“乐意保”的给药方式？乐意保为静脉注射型药品，通常为每隔两周注射一次。患者使用药物前需经过专家评估，目前只能办理住院后进行使用。七、“乐意保”的安全性怎样？常见副作用有哪些？根据此前公布的三期临床试验结果，该药物常见的副作用包括：输液反应、头痛、头昏等。约20%的患者中影像学可见不同程度的微水肿或微出血。APOE4纯合子患者风险更高，应谨慎评估。用药期间，应在专业医生指导下定期进行脑部影像学等检查。八、“乐意保”的疗程？阿尔茨海默病是一种慢性疾病，乐意保的用药时间存在个体差异，需要根据淀粉样蛋白的清除情况来决定。在三期临床试验中，绝大部分的患者在治疗18个月后，脑内淀粉样蛋白降至正常水平。九、目前已经在服药治疗AD，还能用“乐意保”吗？目前临床治疗AD的主要药物包括：多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀、石杉碱甲、甘露特纳等。“乐意保”的作用机制不同，与上述药物并不冲突，可以联合使用。十、“乐意保”的价格？乐意保®一瓶是200mg/2ml（200毫克/2毫升），价格是3328.2元。每公斤注射10毫克，需根据患者体重进行计算。粗略估算，每年该药物治疗费用约人民币20～30万元。以“乐意保”为代表的AD疾病修饰治疗药物，有别于传统对症口服药物，无论在适应症把握、用药规范、安全性监测方面都具有较高要求，需要在专业医生的指导及密切跟踪下住院治疗。请病患家属理性对待，至正规医疗机构就诊咨询。目前，该药物已申报国家药监局药品审评，预计最快将在2024年获得批准。参考文献：ChristopherH.vanDyck,ChadJ.Swanson,etal.LecanemabinEarlyAlzheimer’sDisease.NewEnglandJournalofMedicine.2023Jan5;388(1):9-21.2023年10月19日1530
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 财联社9月25日讯 日本制药巨头卫材用于治疗阿尔兹海默症的静脉注射药剂Leqembi已在日本获批。日本卫材周一（9月25日）表示，日本厚生劳动省已批准其与美国渤健（Biogen）共同开发的治疗阿尔茨海默症的药物Leqembi。Leqembi是一种人源化免疫球蛋白γ1（immunoglobulingamma1）单克隆抗体，针对聚集在阿尔兹海默症患者大脑的可溶性Aβ（solubleAβ,sAβ）与不可溶性Aβ（insolubleAβ,insAβ）两大类蛋白。该药物是一种被证明可以减缓阿尔茨海默症早期患者病情发展的药物。Leqembi也是唯一被批准的治疗方法，通过选择性结合和消除导致神经毒性的毒性最强的Aβ聚集体（原纤维），以显示出降低疾病进展速度和减缓认知和功能下降的效果。今年8月，日本卫生部门的一个小组建议批准这种药物；而在7月时，美国食品和药物管理局（FDA）也完全批准了这种药物。不过，FDA在该药的标签上提出了警告，指出同类阿尔茨海默症药物有着潜在的脑肿胀危险。卫材首席执行官HaruoNaito称，“阿尔茨海默症是一种进行性的严重疾病，不仅对患者及其护理伙伴造成重大损害和负担，而且对整个社会产生巨大影响。”Naito还表示，“今天Leqembi获得批准，使其成为日本首个被批准的抗淀粉样蛋白阿尔茨海默病治疗药物，展现出可降低疾病进展速度，以减缓疾病早期和轻度痴呆阶段的认知障碍。我们相信，我们已经翻开了阿尔茨海默症治疗史上新的一页。“卫材的一位高管今年8月曾表示，公司预计将在收到日本国家卫生系统的医保报销批准后约60天内，开始在日本销售Leqembi。（转）2023年09月26日367
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 2023年5月，礼来（EliLillyandCompany）公司宣布，其治疗阿尔茨海默病的抗体疗法donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ2中达到主要和所有关键次要终点。与安慰剂相比，donanemab将患者临床衰退速度减缓35%，患者日常自理能力下降速度减缓40%。接近半数患者接受donanemab治疗后1年内疾病未出现进展。阿尔茨海默病协会（Alzheimer’sAssociation）首席科学官MariaC.Carrillo博士在发布的声明中表示，这是迄今为止阿尔茨海默病疗法最有力（strongest）的3期临床数据。基于这些结果，礼来将尽快进行全球监管提交，并预计将在本季度向美国FDA递交上市申请。礼来将与FDA和其他全球监管机构合作，以实现最快速的传统审批路径。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。TRAILBLAZER-ALZ2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究纳入了早期症状性阿尔茨海默病患者。参与者按照他们的Tau蛋白水平进行区分，Tau蛋白是阿尔茨海默病进展的预测生物标志物。主要分析人群（n=1182）具有中等Tau水平和阿尔茨海默病临床症状。在这一人群中，主要终点指标iADRS（综合评估患者认知能力和日常自理能力）显示了临床衰退速度减缓35％（p<0.0001）。此外，衡量患者认知能力的重要次要终点CDR-SB的评分显示在18个月内患者认知能力衰退速度减缓36%。其它分析显示：在donanemab组中，47%的参与者在1年内CDR-SB评分没有衰退，显著优于安慰剂组的29%（p<0.001）。52%的参与者由于达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求在1年内完成了治疗疗程，72%在18个月内完成疗程。与安慰剂相比，donanemab组的参与者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%（HR=0.61；p<0.001）。礼来首席科学官和医学官DanielSkovronsky博士表示：“在过去的20年里，礼来的科学家们通过阐明阿尔茨海默病病理的基本机制和发现成像和血液生物标志物工具来追踪病理，在阿尔茨海默病领域开拓了新的道路。我们对donanemab在本试验中为阿尔茨海默病患者带来积极临床结果和引人注目的统计显著性感到非常高兴。这是首次阿尔茨海默病疗法在3期临床试验中，实现了35%的临床和功能衰退减缓。”这项3期临床试验中淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与此前的2期临床试验相似。ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类治疗有关的观察结果，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通过核磁共振成像（MRI）检测到。在总体donanemab治疗组中，ARIA-E发生在24.0%的受治疗者中，其中6.1%出现症状性ARIA-E。在donanemab组中，ARIA-H发生率为31.4%，而安慰剂组为13.6%。大多数ARIA病例轻度至中度，经适当处理后好转或稳定。ARIA通常无症状，尽管可能发生严重和危及生命的事件。在这项研究中，严重ARIA的发生率为1.6%，其中包括两名因ARIA死亡的参与者和一名在严重ARIA事件后死亡的参与者。近年来，靶点淀粉样蛋白的阿尔茨海默病疗法接连获得突破，已经有两款抗淀粉样蛋白抗体获得美国FDA的批准。而且根据药明康德内容团队去年整理的数据，针对阿尔茨海默病的药物研发临床试验热度不减，至少有170款在研疗法进入临床开发阶段。除了靶向淀粉样蛋白和Tau蛋白之外，疗法开发呈现靶点多样化和新分子类型比重攀升的趋势。期待更多创新疗法研发进展顺利，早日为阿尔茨海默病患者造福。（转自药明康德微信公众号）2023年05月04日788
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李国奇医师 上海市第一人民医院（北部） 运动医学科 呃，做了两次全麻手术，有可能还会有第三次全麻手术，会得老年痴呆嘛，我们的麻醉和老年痴呆的发这个发病没有什么明显关系的，呃，这个全麻其实是一种非常安全的麻醉方法，当然我们更加需要重视的是有没有我们是不是原本就有心肺疾病，呃，或者神经系统的疾病，那这些，呃，就比如说如果我们原本有心肺疾病啊，那麻醉风险相对来说比较高，是不但适合嗯，就可能并不一定适合全麻手术，而如果我们原本有神经系统方面的这些问题，那个神经系统方面问题的控制对于预防老年痴呆也是更加关键的啊，单纯的，如果我们身体健康啊，单纯的全麻其实对我们没有什么影响啊，这只不过是让你睡得更快一些。 能帮忙看一下报告。2023年04月07日35
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黄越主治医师 北京天坛医院 神经病学中心 我有个患者，临床上诊断为阿尔兹海默病，自从服用了安理申之后，他的家人觉得原先那个亲切的、幽默的、智慧的母亲又回来了，因此，全家人对安理申药物疗效都非常认可，一直用安理申维持着治疗。通过患者的反馈，我对安理申药物也很偏爱，认为它是改善阿尔兹海默病患者认知非常有效的药物，将它应用到其它患有认知障碍的患者身上，也起到很好的认知改善效果。 然而，在临床上看到的患者，病情往往比较复杂，他们不单纯是只有认知障碍，还会出现其他的问题，例如睡眠障碍、心脏病、或者是有胃肠道疾病等，针对这样的患者应该在何时服用安理申药物？ 首先，我们应肯定安理申它确实是一个有效的药物，它的学名是叫多奈哌齐（Donepezil），它属于中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，从而提高了乙酰胆碱的含量，弥补阿尔茨海默病患者脑内乙酰胆碱的不足，从而改善患者的认知状态。口服大约3－4小时后达到最高血浆浓度，消除半衰期约70小时，患者需要服用一段时间来补充脑内缺乏的乙酰胆碱，恢复它的储备，大约3周内血药浓度达到稳态，从而在临床上才可以观察到它应有的效果，之后还是要坚持服用，什么时候服用比较合理呢？根据个人的情况，无论是白天或者是晚上都可以，但是对于那些有其他疾病的人，还是建议白天服用会好些。 如果患者同时存在窦性心动过缓，而这个药它有一个副作用，就是导致心率减慢，我们知道人在睡眠的时候，在静息状态，要比白天活动的时候心率要慢得多，因为人体的新陈代谢率是降低的，在睡眠阶段，人的血压和心率都会处于一个比较低的水平，那么也就意味着，如果我们服用安理申可能会出现心率减慢的副作用，我们希望这种副作用能发生在白天，也就是说当这种副作用发生的时候，如果我们的心率比较高，就会减少心率减慢对我们造成的影响。因此，我们需要把这个药在白天服用。 如果患者同时存在胃肠道疾病，用安理申也需要注意服药的时间。安理申最常见的是胃肠道不良反应，预防胃肠道刺激往往需要在饭后服用，而且饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响，这意味着与饭同时服用也可以。如果是睡前，往往那时胃已经排空，睡前服用可能反而会刺激胃肠道。 还有的患者同时存在失眠的情况，针对这样的患者，我建议他们在白天服用，因为在最初服用药物时，血药浓度达峰时间为3-4小时，如果晚上服用，可能会加重患者入睡困难和睡眠障碍的症状。 虽然安理申的说明书上说的是要睡前服用或晚饭后服用，但是基于我对这个药物的理解，我建议，将安理申与早饭同服会更好些，尤其是对同时伴发其他疾病的患者，并不推荐晚上服用。关于该药物的应用体会就分享到这里，我是北京天坛医院神经内科的黄越医生，是北京天坛脑健康志愿服务队的一员，关注和促进“生命全周期的脑健康”是我们的使命。2022年12月02日1462
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 美国时间2022年11月29日-12月2日在旧金山举办的第15届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）开幕首日，万众瞩目的淀粉样蛋白（Aβ）靶向治疗药物Lecanemab（仑卡奈单抗，BAN2401）研究团队报告了全球ClarityAD研究Ⅲ期临床结果。ClarityAD是一项为期18个月的全球、安慰剂、双盲、平行、对照、开放期延续的III期临床试验，旨在评估仑卡奈单抗治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的有效性和安全性。该研究共纳入1795例经Aß-PET或脑脊液确认脑内存在AD病理改变，MMSE评分22-30分的早期AD（包括AD源性的轻度认知功能障碍和轻度AD）患者，以1：1的比例随机接受仑卡奈单抗（10mg/kg静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗（图1）。图1ClarityAD试验设计如图2-图5所示，治疗18个月后，主要研究终点临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）较基线变化为-0.45，达到显著统计学差异（P＜0.001），仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓27%（图2）。CDR-SB评分从患者记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区活动、家庭和嗜好以及个人照顾六方面进行综合性评估。关键次要终点中，阿尔茨海默病评定量表-认知（ADAS-Cog）14较基线变化为-1.44，达到显著统计学差异（P＜0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了26%。阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）较基线变化为-0.005，达到显著统计学差异（P＜0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了24%。轻度认知障碍日常生活活动量表（ADCS-MCI-ADL）治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了37%。另外，分期亚组（MCI-AD或轻度AD)、是否携带ApoE4基因、是否同时使用其他获批治疗AD的药物或地区差异(北美、亚洲、欧洲)的患者均显示CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS-MCI-ADL的结果一致。这些临床指标的结果提示，仑卡奈单抗能显著延缓早期AD患者认知、日常和社会能力的减退，延缓疾病进展，降低照料负担。图2仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组患者CDR-SB评分根据CDR总分评估，仑卡奈单抗治疗转入下一阶段疾病的风险降低31%（HR:0.69)。（图3）基于CDR-SB斜率分析显示，如仑卡奈单抗持续治疗至25.5月，临床衰退将与安慰剂治疗18月时相当，证实其可延缓疾病进展达7.5个月。图3仑卡奈单抗治疗对疾病进展的CDR总分评分风险影响作为一种人源性抗Aβ原纤维的单克隆IgG1抗体，仑卡奈单抗可通过小胶质细胞靶向清除毒性Aβ聚集体如可溶性原纤维和寡聚体，延缓AD患者的神经退变和认知能力的下降。会议上公布了仑卡奈单抗治疗后降低脑脊液内Aβ水平的结果。3月时，Aβ降低了59.1个单位(centiloid)。仑卡奈单抗治疗18个月后，平均淀粉样蛋白PET为22.99个单位(Centiloids)，低于淀粉样蛋白的阳性阈值（30Centiloids）（图4）。图4仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组PET显像Aβ水平的变化图5ClarityAD疗效总结安全性方面，仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输液反应，仑卡奈单抗治疗组26.4%的患者出现轻度至中度的输液反应。临床上备受关注的淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿（ARIA-E）在仑卡奈单抗治疗组发生率为12.6%，安慰剂组为1.7%。ARIA-出血（H）在仑卡奈单抗治疗组发生率为17.3%，安慰剂组为9.0%。在研究期间，仑卡奈单抗组和安慰剂组中患者死亡率分别为0.7%和0.8%。无药物治疗相关死亡。（图6）图6ClarityAD安全性数据华盛顿大学RandallJ.Bateman教授发布了对于其他生物学指标，仑卡奈单抗也有很好的效果。如脑脊液磷酸化Tau蛋白（P-tau）、神经纤维缠结（NFTs）、神经纤维丝轻链（NfL）均有显著的降低。综上，从认知、日常生活能力、疾病进展、与健康相关的生活质量、照护者的负担和生物标记物等多项指标表明，经仑卡奈单抗治疗可能为患者、护理人员和社会均带来益处。未来将更加明确Aß靶向治疗早期AD的方向和策略，同时促进向早期诊疗模式转变，以延缓疾病早期阶段的进展。该项研究今日在顶级杂志NewEnglandJournalofMedicine已发布（图7）。目前美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请（BLA），并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。以上转载自卫材医学部微信公众号。参考文献：vanDyckCH,SwansonCJ,AisenP,BatemanRJ,ChenC,GeeM,KanekiyoM,LiD,ReydermanL,CohenS,FroelichL,KatayamaS,SabbaghM,VellasB,WatsonD,DhaddaS,IrizarryM,KramerLD,IwatsuboT.LecanemabinEarlyAlzheimer‘sDisease.NEnglJMed.2022Nov29.doi:10.1056/NEJMoa2212948.Epubaheadofprint.PMID:36449413.2022年12月01日984
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 2022年9月28日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合宣布，双方联合开发的阿尔茨海默病（AD）在研疗法lecanemab在治疗轻度阿尔茨海默病和阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）患者的3期验证临床试验ClarityAD中达到主要终点，显著改善患者的CDR-SB评分，同时该试验达到所有关键性次要终点。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Lecanemab与可溶性Aβ聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。最新公布结果的3期全球性验证性试验包含1795名患者。试验结果显示，lecanemab达到试验主要终点，接受治疗18个月后，评估认知和功能能力的评分量表CDR-SB的临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。在意向治疗群体中代表着评分值差异为-0.45（p=0.00005）。在接受治疗6个月时，lecanemab组就与安慰剂组出现统计显著区别。所有关键性次要终点也具有统计显著改善（p<0.01）。先前的2b期临床试验数据显示，lecanemab降低大脑淀粉样蛋白斑块水平，在接受治疗18个月后，lecanemab（10mg/kg，每两周一次）将大脑淀粉样蛋白水平平均降低0.306SUVr单位（基线值为1.37）。超过80%的参与者达到视觉评估扫描图像时淀粉样蛋白阴性标准。而且，淀粉样蛋白降低的水平与多项认知评分的临床下降速度减慢具有相关性。基于这一试验数据，卫材和渤健已经向美国FDA递交了生物制品许可申请（BLA）并获得优先审评资格。卫材将与美国、日本和欧洲的监管机构讨论这一数据，并且计划在财政年结束之前递交获得传统批准的监管申请。同时，卫材将于11月29日举行的阿尔茨海默病临床试验会议上发布这一研究结果，并在同行评议期刊发表研究结果。2022年09月28日746
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胡二尧医师 南京市溧水区第三人民医院 神经内科 2022年9月21日是第29个“世界阿尔茨海默病日”，宣传主题是“知己知彼早防早智——携手向未来”。阿尔茨海默病（AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型，以进行性记忆减退为核心症状，可伴随语言、执行、视空间功能下降和行为异常等。随着全球老龄化的进程和人类寿命的延长，AD的发病率逐年上涨，目前我国约有AD患者1000万，预计到2050年将超过4000万，已上升成为我国第五位死亡原因，给家庭和社会带来了沉重的经济和照料负担。AD起病隐匿，逐渐进展，发病机制不明，往往临床诊断时大量脑细胞已经发生不可逆的变性坏死和丢失，错过了最好的干预时期。虽然目前尚无特效疗法能阻止或逆转认知障碍疾病的病情进展，但近期越来越多的研究显示，AD等神经退行性疾病和其它慢病一样是可以预防的。阿尔茨海默病的精准预防抑郁、睡眠障碍、高血压、体重管理、空气污染和痴呆症均成为当今社会的重要公共健康问题。值得关注的是，我们进一步的研究发现，在非痴呆汉族老年人群中，持续伴随的轻微抑郁症状不仅是AD的临床前期症状，还可以通过增加老年人脑内淀粉样蛋白的水平引起认知功能的下降，进一步增加晚年发生AD的风险。对于睡眠的研究发现，夜间睡眠时间与AD病理发生之间呈U型关系，日间功能障碍、夜间睡眠不足或睡眠过多均可增加认知障碍发生风险，而每晚睡6～7h可降低认知障碍发生风险。血压和认知损伤也存在复杂的关联：中年时期的高血压显著增加认知损伤风险，而这一作用在老年时期则并不明显；相反，老年时期血压过低似乎对认知及大脑健康更不利；高脉压差无论是在中年人群还是老年人群中均显著增加认知损伤风险。AD核心的Tau蛋白病理改变可能是介导血压影响认知损伤的关键环节，其作用程度可高达30%。肥胖与10多种癌症的发病风险增加相关，并且肥胖的人更易患代谢性疾病和心脑血管疾病。最近一项研究揭示了全生命历程肥胖（包括出生体重、童年BMI、成年BMI、体脂率等）与新发痴呆风险的关系。这项32万余人的大规模纵向队列研究发现，过低的出生体重、童年与成年较胖的体型将显著增加痴呆风险。BMI与痴呆风险呈现显著的U型关系，过胖或过瘦均增加痴呆风险，最佳的成年BMI为男性29.2kg/m2，女性28.5kg/m2。2019年有900万人（相当于全球死亡人数的六分之一）死于污染，其中因空气污染导致的死亡占比近75%。研究发现长期暴露于PM2.5显著加速认知功能恶化，空气污染高暴露的居民其脑内可过早发生AD病理改变从而导致认知障碍的发生。因此，持续减少空气污染暴露或可大大减轻痴呆疾病负担，这应在公共卫生政策决策和AD的初级预防中予以考虑。阿尔茨海默病的精准诊断自1984年至今，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）、国际工作组（IWG）等国际组织多次对AD诊断标准进行革新，旨在通过更好的定义临床表型并将生物标志物整合进诊断框架中，以全面覆盖疾病各个时期（从无症状到最严重痴呆阶段）。目前，AD相关生物学标志物已经广泛用于预测疾病发生、早期疾病诊断、评估疾病进展和寻找疾病干预靶点等各个方面，如脑脊液蛋白（Aβ和tau蛋白）和脑PET成像（Aβ、tau、FDG）能够反映脑内病理改变，已经用于AD的早期诊断、风险预测和治疗靶点。血浆检测方法因其无创、简便、经济的优势备受关注，新型血浆生物标志物（磷酸化tau181、磷酸化tau217）在临床和研究中显示出巨大的应用前景。血浆磷酸化tau蛋白不但能够准确识别AD和其他神经退行性疾病，还可以预测认知下降和AD的发生。由陈晓春教授牵头制定的《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识》，为全国范围内AD早期诊断、积极干预和精准治疗提供了指导方案。AD的精准诊断的主要目的在于允许在疾病前驱期便开展更早的干预，有利于临床前期AD二级预防的研究。将生物标志物纳入研究型框架，并不意味着单纯依靠生物标志物来诊断AD，生物标记物不能逾越临床特征对AD诊断的关键地位。阿尔茨海默病的精准治疗虽然AD目前尚无法治愈，但采取某些药物或非药物手段可协助临床医师改善患者症状，因此患者出现早期症状时应积极求医，获得专业的指导。目前5种药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于改善临床症状，分别是胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏，谷氨酸受体拮抗剂：美金刚，靶向Aβ淀粉样蛋白抗体AD新药Aducanumab。近日有报道其发生脑水肿等相关不良反应，其安全性有待考证。最近另外两种Aβ抗体Lecanemab和Donanemab已获得FDA突破性疗法的认定。包括gantenerumab在内的多项AD疾病调修药物正在进入临床试验的后期阶段，即将披露相关数据，我们期待后续结果发布带来更好消息。2019年11月，甘露特钠胶囊获得我国国家药品监督管理局批准上市，用于轻度至中度痴呆，目前已经在进行Ⅳ期临床试验，但申办方于今年5月提前终止了国际多中心Ⅲ期临床试验。阿尔茨海默病的早期识别与预警随着数字化医疗的出现，远程医疗系统采集真实世界、多时空、多模态化的生物医学大数据信息并进行挖掘已成为可能。智能可移动设备的远程监测手段可以捕捉步态、声音、表情等数字化特征，通过智能算法，建立AD疾病风险的早期预警模型，可以进一步满足AD的早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。“记忆加油站”（MmemoryStation）微信小程序已作为数字化神经心理评估工具，参与者可以通过一些简单的小游戏来获得一个评估得分，以及专业的医学建议，从而帮助参与者了解自己的认知功能情况，实现AD的早期识别预警。同时，在复旦大学附属华山医院（西院）认知研究型病房中通过智能手机/平板等设备采集步态、语音、表情等信息，以期能够通过后续的研究，实现远程、实时、长期监测患者的行为学特征，可以进一步满足AD早期筛查、健康监护、家庭保健、长期监测与管理等需要。远程健康评估的主要目的是为科学、可控地早期筛查AD、监测AD疾病进展提供多维度参考框架，通常不能替代标准化的神经认知评估和临床诊疗。需要注意的是，数字化医疗的数据收集方法，采集质量的可靠性、可用性，以及对AD的检测效能都有待进一步研究证实。2022年09月21日197
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