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余正平副主任医师 东南大学附属中大医院 血液内科 引起白血病的因素有哪些?前面我们已经全面了解了白血病的早期症状,在出现相关的早期症状之后,下面我们来看一下引起白血病的因素,只有防患于未然才是对身体最大的负责。了解了这些因素之后,我们之后一定要尽量避免相关因素。1.病毒因素RNA病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定,人类白血病的病毒病因研究已有数十年历史,但至今只有成人T细胞白血病肯定是由病毒引起的。但人们感染这种病毒并不会立刻引发白血病,只有当多种危险因素一起出现时才会诱发白血病。2.化学因素一些化学物质有致白血病的作用。接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。我们最常见的装修释放的甲醛就是化学因素的一种。在历来的新闻报道中,亦有亚硝胺类物质、保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病。某些抗肿瘤细胞毒药物,如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。3.放射因素有证据显示,各种电离辐射可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量,整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。因此我们一定减少在强辐射场内的暴露时间。4.遗传因素这里的“遗传”不是指父母遗传给孩子,而是指有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。2021年01月05日 1966 0 1
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2020年11月08日 1214 0 2
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吴高松主任医师 武汉大学中南医院 甲状腺乳腺外科 图片来自news.yale.edu-引 言-上世纪20年代,德国生理学家瓦尔堡发现,和正常细胞不一样,癌细胞通过代谢大量葡萄糖促进生长。时隔八十多年,直到2011年癌症领域泰斗温伯格才将癌细胞特殊代谢方式列入癌细胞新兴特质之一,科学家们也纷纷将干扰癌细胞代谢作为药物开发新思路。癌细胞代谢异常复杂,将 “饿死癌细胞” 这美好初衷转化为现实任重道远,特别是越来越多证据显示人体干细胞和免疫细胞在 “吃” 这档子事上,和癌细胞有着类似的口味。01 癌细胞到底爱吃什么?A葡萄糖和瓦尔堡效应说到癌细胞爱吃什么,不得不提到葡萄糖以及被翻来覆去炒作了近百年的瓦尔堡效应,起起伏伏,一路被推崇、忽视、质疑和修改[3]。到底什么是瓦尔堡效应?先敲黑板划两个重点:第一,和正常细胞相比,癌细胞吃掉更多葡萄糖;第二,葡萄糖代谢有两种模式[4],一种通过糖酵解(Glycolysis),一个葡萄糖分子转化成两个能量分子(ATP)和一个乳酸分子(就是运动之后让你酸爽的家伙);另一种是通过氧化磷酸化(Oxidative Phosphorylation)生产 36 个ATP(图二)。癌细胞的数学估计是体育老师教的,更喜欢第一种方式。这就意味着,吃同样数量的糖,癌细胞只能输出两个ATP。所以,癌细胞是傻?恰恰相反,癌细胞布了一盘大局来求生。近年来,有四大主流观点试图解释癌细胞为何选择看似更低效的代谢方式:1)产生的能量虽然少,但相比氧化磷酸化,糖酵解可以10到100倍地高速产生能量;2)更有效地促进细胞生物合成;3)调控肿瘤微环境来保护肿瘤生长;4)产生中间代谢物控制细胞信号通路[5]。这四种解释各有论证也各有漏洞。整体来看,第四种理论迄今为止最站得住脚。同时需要强调的是,瓦尔堡效应在不同癌细胞,癌症不同发展阶段的重要性大有不同,这也是瓦尔堡效应一直被争论的重要原因。B氨基酸除了葡萄糖,为了保持青春活力,癌细胞也依赖各种氨基酸,特别是支链氨基酸[6]。所有氨基酸中研究最多的当属谷氨酰胺(Glutamine)[7]。和葡萄糖一样,癌细胞摄取谷氨酰胺不但量大,而且 MYC 致癌基因驱动癌细胞的生存更是依赖于谷氨酰胺。谷氨酰胺是三羧酸循环(TCA cycle:细胞内糖类、脂类、氨基酸的主要代谢通路)的动力,各种生物合成的基础,还能调节细胞内氧化还原的平衡。谷氨酰胺就好比一个多功能的大管家,当细胞遇到外来压力时,谷氨酰胺帮忙减压,需要扩增时,就帮着搬砖修建,当细胞内出现“内鬼”活性氧类时,谷氨酰胺挺身而出把它消灭。这么给力,是不是像你们的男神小恶魔(图3)?除了谷氨酰胺外,几篇重磅级研究也发现其他氨基酸,包括精氨酸(Arginine)[8]、天冬酰胺酸(Asparagine)[9]、丝氨酸(Serine)和甘氨酸(Glycine)[10],对癌细胞也起着关键作用[11]。特别值得指出的是,2017年4月《自然》杂志上发表的文章显示,在小鼠食物里去除丝氨酸和甘氨酸后,患有淋巴癌小鼠的中位生存期可从59天延长到192天(图4)[10]。C乳 酸癌细胞的神奇之处在于它不但通过糖酵解生产乳酸,还可以食用乳酸来产生能量。可见,癌细胞利用了一切可利用资源进行顽强地战斗。2017年之前,已有大量研究表明乳酸也是癌细胞的食物之一,可毕竟乳酸是作为葡萄糖的配角进入癌症研究舞台,一直活在葡萄糖的明星光环下。2017年10月,顶级期刊《自然》和《细胞》,不约而同地发表了两篇关于体内癌细胞摄取乳酸的文章。DeBerardinis 团队将碳13标记的乳酸静脉注射到五位非小细泡肺癌患者体内,首次在人体内证实了癌细胞可以利用乳酸来支持三羧酸循环(图5)[12]。无独有偶,老鼠肺癌模型中,Rabinowitz 团队系统地分析了碳13标记的葡萄糖、乳酸和谷氨酰胺对三羧酸循环的贡献。他们发现,和传统的理论相悖:乳酸,而不是葡萄糖,竟是最大庄家[13]。至此,乳酸总算扬眉吐气,逆袭成主角。02 谁来给大胃口的癌细胞买单?除了血液循环孜孜不倦地给癌细胞送外卖,癌细胞还买通了人体正常细胞,寻求更多的食物,以达到其无止尽复制繁衍的目的。2016年,哈佛医学院 Kimmelman 团队发现,胰腺星形细胞(pancreatic stellate cells)可给胰腺癌细胞提供谷丙氨酸(alanine), 使其在营养极度缺乏的环境中代谢丙氨酸获取能量和进行生物合成(图6)[14]。看到这,读者可能会想,癌细胞如此神通广大,竟然可以买通星形细胞成为共犯,乖乖进贡?进一步研究表明,星形细胞实际是受到了癌细胞的控制,启动细胞内的自释机制而被迫释放丙氨酸,完全属于胁迫行为。另一篇报道也指出,癌相关成纤维细胞(CAFs)能够使用外泌体,打包氨基酸和其他三羧酸循环代谢物,给癌细胞输送营养[15]。除了简单粗暴地摄取氨基酸,癌细胞投机取巧,直接利用 CAFs 分泌的三羧酸循环代谢物推动三羧酸循环产生能量。在免疫疗法如日中天的现如今,读者应该知道癌细胞的天敌就是我们的忠实保护者:免疫细胞。癌细胞进行绝地反击的战术之一也包括和免疫细胞抢食物。华人科学家邹伟平教授发现,当癌细胞和免疫T细胞处在同一微环境时,狡猾的癌细胞会释放小分子核糖核酸(miRNA),进而影响T细胞的“食欲”,把葡萄糖拱手相让给癌细胞。于是,T细胞饥饿难耐,大呼一声,“硕鼠硕鼠,无食我黍”,便无心恋战卸甲归田[16]。癌细胞这一招可谓一石二鸟,一来可以利用抢来的葡萄糖进行自我繁衍,二来削弱了最强劲敌的战斗力。于是,悠哉乐哉,无后顾之忧。03 如何釜底抽薪,饿死癌细胞?癌细胞胃口这么好,简直就是饿不死的 “小强”。秉着对吃货们的负责态度,让大家享受美食的同时不让 “小强” 得逞,便有了针对癌细胞代谢特征展开的各项药物研发:A进攻瓦尔堡计划要破坏瓦尔堡效应,最传统的的方法莫过于开发和糖酵解相关的药物(图7)。图7糖酵解途径及相关药物(红色)图片来源:Cell Chem Biol 24(9): 1161-1180此外,借助人工智能的东风,BERG Health 脱颖而出,打破了以假设和生化机理为指导的传统思路,而是让癌症患者数据来引导新药的研发。作为第一个享受从美国国防部获取人体组织的公司,BERG通过其 Interrogative Biology技术平台对患者样品进行高通量分析,从中获得基因组、蛋白组、代谢组等多维信息,通过人工智能深度分析描绘癌症 “航空地图”。BPM31510 便是 BERG 人工智能比较健康细胞和病变细胞数据而发现的先导化合物,包含辅酶Q10。买过保健品的读者应该对辅酶Q10不陌生,它是抗氧化剂,也是细胞代谢起关键作用的小分子。体外实验显示,BPM31510 在不影响正常组织的同时可改变癌细胞的代谢特征,逆转瓦尔堡效应,使癌细胞 “代谢正常化”。鉴于 BPM31510 在人体天然存在,临床一期实验结果显示耐受性良好,现在正在积极地开展针对胰腺癌的临床二期工作。BERG大数据平台有专利保护,将会陆续发现更多候选药物。BERG联合创始人 Carl Berg,作为硅谷房地产亿万富翁出圈投资了BERG,期冀它能引发医疗界的一场革命。B阻断精氨酸进口供应链癌细胞仗着可获取充分的外源营养,便任性地开除(变异)了精氨酸琥珀合成酶(ASS),导致ASS掌控的精氨酸(Arginine)生产线无法工作,依赖进口支持内需。所谓聪明反被聪明误,针对癌细胞这个小伎俩,新型癌症药物 ADI-PEG20(精氨酸脱亚胺酶,将精氨酸转为瓜胺酸)、AEB1102(精氨酸酶),可阻断癌细胞精氨酸的进口,而正常细胞却通过正常的ASS自给自足(图8)。缺乏足够的精氨酸,为了存活癌细胞必须重写其代谢途径,这个过程会带给癌细胞压力,让传统化疗也更加有效。除单一疗法外,ADI-PEG20 也和化疗药物进行联合疗法,比如吉西他滨和顺铂等。遗憾的是,2016年公布的 ADI-PEG20 临床三期结果并没有达到预期的效果:安慰剂组晚期肝癌病人平均总生存期(OS)为7.4个月,而用药组OS为7.8 个月。但连续用药七周患者OS可达12.5 个月,而用药少于七周OS只有6.3 个月。可见用药的时间需进一步的优化。此外,不是所有的癌症病人都具备ASS缺陷,结合生物标记物进行病人筛选非常必要。2017年7月的临床二期有了反转,结果显示21个急性髓细胞性白血病人中,2位病人所有靶病灶消失,7位疾病稳定,进一步肯定了 ADI-PEG20 的治疗效果。目前 ADI-PEG20 已经获得美国和欧盟治疗肝细胞癌、间皮瘤、黑色素瘤的孤儿药资格。C靶向异柠檬酸脱氢酶异柠檬酸脱氢酶(IDH)变异发生在多种肿瘤中,比如胶质母细胞瘤(胶质瘤的一种)二期/三期病人中的变异高达80%-90%[17]。IDH基因突变导致代谢重编影响了细胞的氧化还原稳态。在以IDH突变基因为肿瘤治疗靶点的研发公司中,Aigos是当之无愧的明星公司,连美国知名投资理财服务的公司 “The Motley Fool” 在2017年一篇名为 “三个能让你暴富的抗癌药” 的文章中[18],也将 Agios 列为最具投资潜力的三大公司之一。2017年,Aigos 的IDH第一代抑制剂IDHIFA获得FDA批准上市,这是针对IDH基因突变急性髓细胞白血病人史无前例的全新口服药。全球每年急性髓细胞白血病发率大概为35万,其中只有8% 到19% 的病人有IDH基因突变,远远低于胶质瘤的突变率。因此,Agios新代IDH抑制剂,包括 AG-881,AG-120,AG-221 的临床试验中都招募了胶质瘤患者。除了Aigos外,其他靶向IDH临床期药物包括IDH305、BAY1436032、FT-2102等。D破解谷氨酰胺成瘾最后,我们来谈谈癌细胞爱吃的氨基酸、谷氨酰胺。看看怎么才能 “夺其所好”。正如上文已经提到,谷氨酰胺代谢对癌细胞的生长和存活至关重要。早在1950年代,科学家就开始研究如何利用谷氨酰胺代谢化合物阻断癌细胞谷氨酰胺代谢,包括阿西维汀等。虽然动物模型显示一定程度的抗癌作用,但毒副作用阻止了对这些药物的进一步开发。近年来,伴随着对谷氨酰胺在癌症代谢中进一步认识,新一波的药物开发策略蓬勃发展(图9)。因为谷氨酰胺酶(Glutaminase,GLS)在谷氨酰胺代谢中的关键作用,GLS成为迄今为止在谷氨酰胺代谢途径中研究最广泛的药物靶标,其中 CB-839 目前处于多项临床二期临床试验中。2019年公布的CB-839联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌患者临床数据显示,和依维莫司单独使用对比,联合疗法中位无进展生存期延长了一倍至3.8个月,疾病进展或死亡的风险降低了36%(HR = 0.64)。04 结 语2015,诺奖得主、DNA之父詹姆斯·沃森在接受《严肃科学》(Serious Science)采访时被问到对治愈癌症的看法,他说,“如果我们干扰癌细胞的非正常代谢,将会攻克癌症”[19]。当然,这是沃森一家之言,但癌细胞代谢途径对癌症治疗的前景可见一斑。参考文献1.Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation.Cell, 2011. 144(5): p. 646-74.2.Wolpaw, A.J. and C.V. Dang, Exploiting Metabolic Vulnerabilities of Cancer with Precision and Accuracy.Trends Cell Biol, 2018. 28(3): p. 201-212.3.Koppenol, W.H., P.L. Bounds, and C.V. Dang, Otto Warburg's contributions to current concepts of cancer metabolism.Nat Rev Cancer, 2011. 11(5): p. 325-37.4.Vander Heiden, M.G., L.C. Cantley, and C.B. Thompson, Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation.Science, 2009. 324(5930): p. 1029-33.5.Liberti, M.V. and J.W. Locasale, The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells?Trends Biochem Sci, 2016. 41(3): p. 211-8.6.Sivanand, S. and M.G. Vander Heiden, Emerging Roles for Branched-Chain Amino Acid Metabolism in Cancer.Cancer Cell, 2020. 37(2): p. 147-156.7.Altman, B.J., Z.E. Stine, and C.V. Dang, From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy.Nat Rev Cancer, 2016. 16(10): p. 619-34.8.Kremer, J.C., et al., Arginine Deprivation Inhibits the Warburg Effect and Upregulates Glutamine Anaplerosis and Serine Biosynthesis in ASS1-Deficient Cancers.Cell Rep, 2017. 18(4): p. 991-1004.9.Zhang, J., et al., Asparagine plays a critical role in regulating cellular adaptation to glutamine depletion.Mol Cell, 2014. 56(2): p. 205-18.10.Maddocks, O.D.K., et al., Modulating the therapeutic response of tumours to dietary serine and glycine starvation.Nature, 2017. 544(7650): p. 372-376.11.Fung, M.K.L. and G.C. 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James Watson: “I believe that the most important people now are the chemists, not the DNA people”. 2015.文章来源于微信公众号:知识分子,作者 丁零2020年09月01日 5169 0 2
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刘风主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 前不久门诊上有位九岁的小姑娘来看病,让我发现最近年轻的血液病患者越来越多了,二十多甚至十多岁的白血病患者已经不算少见了。九岁的时候还不知道血液病是什么呢,就已经走在了治疗的道路上。 其实总结血液病发生的原因,我们发现,疾病的发生与日常生活中一些不良的生活习惯等有很大关系。我们没有患病,只是更幸运,没有被疾病拉住脚步。而一些不幸的人,却已经发展成为了白血病。这些因素,是白血病的高危因素,尽量避免才能远离白血病:1)家族中有类似疾病、近亲结婚所生子女、某些先天性疾病具有白血病高发危险;2)患有某些免疫缺陷或免疫抑制的疾病,免疫功能低下;3)长期使用免疫抑制剂、细胞毒物或可能导致白血病的药物等;4)接受或从事过放射线辐射、原子能、核电站等;5)汽车产业、美容业、染料生产业、装修业等或长期接触汽油、油漆、染发剂、装修污染、化学物品、毒物等;6)某些患有其他血液病(骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿),可能会发展为白血病。一旦得了白血病,对于患者和家庭来说都很痛苦。患者为了避免日常感染及化疗后骨髓抑制期感染,需要打升白针;血小板及三系都低的时候,需要输板输血;长期使用广谱抗生素导致肠道菌群失调等等。为了查血常规、肝肾功能,胳膊上都是密密麻麻的针孔,像筛子一样。对于有白血病患者的家庭来说,治疗过程中不仅需要承受巨大的经济压力还有巨大的精神压力。生命诚可贵,在疾病面前,人类是如此的渺小,无助。在我们有限的时间里排除好一切的相关因素,只为有一个健康的身体,充分体现生命的价值。2020年08月24日 2088 0 2
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2020年07月02日 2241 0 1
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2020年06月24日 1091 0 2
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2020年05月07日 2047 0 0
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2019年12月18日 2953 0 0
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 住新近装修的房屋、只喝甜饮料不喝水、开新车、使用地暖、只吃肉不吃青菜、工作或居住地点离电视塔近、经常染发,吃转基因食品,环境污染......关于白血病的病因,很多人给出了以上不同的说法,这些说法有道理吗? 事实上,目前为止,没有确切的、单一原因可以导致白血病。同其它肿瘤一样,白血病的发生是多因素共同作用的结果。白血病发病的危险因素所谓白血病发病的危险因素,就是指具有这些因素的人,与没有这些因素的人相比,得白血病的几率增高。白血病发病的危险因素主要包括内因和外因两方面。 内因 遗传因素1) 有染色体畸变者患白血病的几率高于正常人。如:唐氏综合征患者,其10岁以内白血病发病率为1/74。Bloom综合征的病人26岁以内白血病的发病率为1/3。范可尼贫血病人21岁以内白血病发病率为1/12。通过这些数据,我们可以看到染色体的变异是导致白血病发病率显著增加的重要原因。2) 白血病患者常有染色体数量的增加或减少,以及易位、插入、倒置、重复、缺失等结构异常。(染色体结构异常)3)同卵双胞胎中一个患白血病,另一个患白血病的几率为20-25%。4)家庭有患白血病的,其近亲患白血病的几率高4倍。5)已有数例母亲怀孕时患白血病传播给孩子的报道。6)SPRED1基因突变易发生儿童白血病。7)基因表达异常:当内因和多种不良环境因素的共同作用下导致相关的肿瘤基因激活、抑癌基因失活时可发生白血病。 外因 放射因素1)日本广岛、长崎原子弹爆炸后, 其严重辐射地区白血病发病率是未受辐射地区的17-30倍。在原子弹爆炸3年后,这些地方白血病发病率逐年增高,5-7年达高峰。爆炸21年后白血病发病率才恢复到接近整个日本的水平。2)接受放疗的肿瘤病人,其以后患白血病或其他肿瘤的风险增加。3)医学上用于血管瘤和瘢痕治疗的锶-90是一种同位素治疗,可增加骨癌和白血病的患病风险。 化学因素1)苯及衍生物:苯及其衍生物已被证明可导致白血病。一般染料、粘合剂中苯含量较多,从事皮革、家具制作等日常接触苯较多的人员,如果工作环境通风不够好,其罹患白血病的概率增高。2)甲醛:作为装修污染的首要污染物,甲醛被证明会增加患白血病的风险。有报道显示,同普通人相比,装修工人染色体发生异常的比例增高,增加了患白血病的概率。3)化疗药物:氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等可能引起第二肿瘤的发生。4)其它药物:乙双吗啉曾经是治疗牛皮癣的药物,被证明可导致白血病,已经被禁用。有报道氯霉素、保泰松可导致白血病。母亲使用促排卵药物使孩子在儿童期患白血病的几率是其他儿童的2倍多。5)烟草:增加成人急性髓性白血病的发生率。6)染发剂:含对苯二胺,经常染发者,白血病的发生率是不染发者的4倍 。7)石油产品:指由石油、天然气制得的汽油、煤油、柴油、润滑油、石蜡、沥青、液化气、化肥、农药等 。有报道经常接触石油产品增加患白血病的风险。8)亚硝胺类:咸鱼、腊肉中含量较高。同其它因素相比,食物对白血病的发生相对影响较轻。但已有报导指出,经常食用咸鱼、腊肉地区的人群,白血病的发生率增高。 病毒因素1)RNA病毒可以导致鼠、猫、鸡和牛发生白血病,多为T细胞型。2)人类T细胞白血病病毒(HTLV-1)可以引起成人T细胞白血病/淋巴瘤。3)EB病毒可引起伯基特淋巴瘤/白血病。肿瘤发生的危险因素与规避小结健康的生活方式和环境、平和乐观的心态、避免滥用药物可以减少患病包括肿瘤发生的风险,需要强调对于任何疾病预防重于治疗!2019年10月22日 2226 0 1
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