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严正松副主任医师 浙江省中医院 血液内科 一、中医奥义目前医学已经进入无限基因文明（基因变化无穷尽）时代，虽然用现代科技手段解密了小部分，但终点是无尽的虚空。中医理论不难，但由于暗基因文明（趋势变化发展）因素，如何解读很困难，所以信者不多，临床应用其实也很难，导致医者水平千差万别，从“一般”到“神奇”，一切皆有可能；成“专家”易，成“大家”难。历史上，鲜有医者悟道成圣，如华佗、扁鹊，后人很难企及。如果无限基因文明为“色”，暗基因文明则为“空”，在时空中演变成“色即是空，空即是色”的不二状态，这种状态的现实展示，大概率会借助不断发展的现代科技手段得以实现。白血病，又称血癌，非实体瘤，和实体肿瘤不同，大部分病人在化疗作用下，治疗方式有如割韭菜，陷入一个恶性循环。以中医药辨证施治老年白血病，在临床治疗中，本着大胆假设，小心求证的宗旨，取得良好效果，谨提示一些有关病例，以资验证。二、医案患者,男性，77岁,安徽人,身高160cm,体重54kg,2022年1月在江苏省某大学附属医院诊断为慢性粒单核细胞白血病，2022年1月31日开始行阿扎胞苷联合维纳克拉化疗4疗程，患者自觉精神疲惫，全身乏力，饮食难下。三个儿子和一个养女商量后决定不再继续化疗，经病友介绍咨询后于2002年6月1日来初次门诊，查白细胞2.6×109/L,血红蛋白65g/L,血小板11×109/L,患者脸唇苍白，神萎乏力，巩膜及眶周围色素明显，舌质淡胖苔白润，脉沉细。脉证合参：患者白血病化疗后五脏虚损，运化无力，精血不充，以致气血日衰。治则：健脾养胃，益气养血 处方：茯苓、 炒白术、人参、 炙甘草、 黄芪 半枝莲……等。2022年7月5日二诊：查白细胞3.83×109/L,血红蛋白125g/L,血小板12×109/L 纳馨便可，舌质淡红苔薄偏黄，脉不详（代配药）处方：前方加黄芩 黄连 2022年7月20日三诊：查白细胞4.69×109/L,血红蛋白125g/L,血小板54×109/L 纳馨便可，舌质淡红苔薄偏黄，脉细处方：茯苓、炒白术、人参、炙甘草、黄芪、半枝莲、龙葵……等 2022年8月24日四诊：8月16查白细胞4.69×109/L,血红蛋白125g/L,血小板54×109/L舌质淡苔薄偏白，脉不详处方：茯苓、炒白术、人参、炙甘草、 黄芪、半枝莲、龙葵……等 这次门诊，是患者女儿来代配药，患者身体良好，无不适，一家人对治疗效果满意。对于未来病情可能发展也表示理解。目前还在继续治疗过程中。 三、按语1.白血病是骨髓及造血组织弥漫性异常增生，属原发性恶性疾病。其在骨髓和血液中可见白血病细胞，临床表现为贫血、出血和感染等。中医属“温邪”“虚劳”“血证”范畴。病位在髓，与肝、脾、肾密切相关。2.老年人由于五脏日渐虚损，气血、阴阳失于权衡，化疗后偏颇加重，无法承受治疗的毒副反应，正气持续亏损，治疗以温和以及老年人能耐受为要点。3.中医的辨证治疗如量体裁衣，在个体精准化治疗中，方随证立，药物的组成及剂量都依个人而设，从而达到疗效的最大化受益。2022年09月02日
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严正松副主任医师 浙江省中医院 血液内科 男孩，17岁，再次住进了杭州某医院，准备第四次巩固化疗。出于恐惧或者人的本能，他逃了出来，不愿意继续治疗，父母无奈，寻求中医治疗。现已持续治疗2年余，疗效满意。一病例特点1.患者，男性，17岁，身高180cm,体重80kg 2. 2019年12月患者因头痛发热就诊于杭州某人民医院，骨髓检查提示急性淋巴细胞白血病，伴少量细胞CD33(+),予以VDLP方案化疗3疗程，第一疗程结束患者获得骨髓缓解。3. 2020年5月，患者第4次入住医院后，不愿意继续化疗，父母无奈，经病友介绍，寻求中医治疗。二．中医治疗经过患者初次就诊时血象正常，C反应蛋白增高19.8mol/L,自汗明显，饮食睡眠可，舌体肿胀，舌质淡红，舌苔薄白而滑，脉细。脉证合参：患者营卫不和，温热邪毒乘虚而入，化疗后五脏虚损，湿毒内蕴，易外感易自汗盗汗。治则：益气祛风，清热宣肺，行气通络处方：参苏饮合银翘散加减方药：人参叶、浙贝母、神曲各15克，金银花20克，野荞麦根、芦根各30克，紫苏叶、皂角刺、大枣、黄芩、香白芷、桔梗、桑白皮、淡竹叶各12克，苍耳子、蝉蜕、桂枝、白芍各9克……。2020年5月至今，孩子2周来复诊一次，随证改方，大部分是孩子妈妈过来代配药，今年孩子在休学一年后，已经回到到学校读书。三．按语1.这个病例取得了医患双方都满意的结果，受益于孩子听医生的话，坚持服药，孩子妈妈始终如一的坚持，看着如此伟大的母爱，连医者也深受感动。2．对于身高体重接近于成年人的青少年急性淋巴细胞白血病，治疗效果非常差，尽管目前有化疗、骨髓移植以及免疫治疗，但大部分患者的治疗结果让医患双方都非常无奈，这个中医治疗急淋的成功案例，对医患双方都是一个很好的鼓舞。3.每个案例都是一个五味杂陈的故事，由于治疗方法的多样性以及治疗结果的不可预测性，医患双方的心理变化是非常微妙的，大家都变得小心翼翼。如果疾病是问答题，治疗就是一道选择题，而医生的选择就是其中的关键。2022年08月22日1392
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徐瑞荣主任医师 山东中医药大学附属医院 血液病科 急性单核细胞白血病是一类血液系统的恶性肿瘤，是急性髓系白血病(AML)FAB分型中的M5型，AML-M5发病急，化疗敏感性差，化疗后复发率高。临床上，该病常表现为白细胞增多、髓外浸润和凝血功能异常。该病治疗以药物化疗、骨髓移植以及支持治疗为主，但易耐药复发，患者生存率低下。依据其病证表现，中医多归属癥积、瘰疬痰核、虚劳、恶核等范畴。中医药治疗对于改善患者的生活质量、延缓病情的发展及提高患者战胜疾病的自信心具有很好的效果。此病为本虚标实，患者本身正气不足、气血亏虚，此为本。感染外邪可致寒凝气滞；忧思悲愤等情志内伤可致气郁化火、气滞血瘀；脾失健运可致水湿不运，聚而成痰湿水饮。这些原因均可导致津液输布失常、痰浊内生，进而阻塞经络，气滞血瘀，痰瘀互凝，此为标。治以益气扶正，解毒散结。案例：男，54岁，2021年5月于天津血液研究所确诊AML-M5，并进行3次化疗。2021年11月9日于山东中医药大学附属医院就诊，寻求进一步中医治疗。本病应用雄黄三粉，半夏泻心汤加减以及膏方治疗。雄黄三粉由青黄散加三七粉组成。青黄散最早见于明代方贤著的《奇效良方》卷三第六十九，《诸毒门（附论）》中记载青黄散组方:“好青黛、雄黄(各等分)，上研细令匀，每服二钱,新汲水调下。”青黄散主治“凡始觉中毒心中不快，胸膜胀闷即服此药，毒气不聚”。雄黄三粉中以雄黄与青黛为主，此两味药一寒一热，均为解毒之药。雄黄辛热，青黛苦寒，单用雄黄则过于辛燥，恐伤脏腑阴精，与青黛配伍既可增强药效，又防伤阴。且雄黄药性辛温猛烈，单用恐辛散太过耗伤阳气，配以咸寒之青黛则使阳气不妄动，邪退而正安。两味药一寒一热，一阴一阳，解毒气而不伤正气。三七粉为本方辅助用药，雄黄与青黛均为猛烈之药，可祛大邪，而三七粉祛瘀血、补新血，用以清除余邪。三药配合则邪去正安，且不留余邪。雄黄三粉虽组方严谨，但毕竟为驱邪之药，易伤正气，故患者在服用雄黄三粉期间常出现呃逆、纳差、便溏等消化道症状，在应用雄黄三粉的同时配以半夏泻心汤加减以减轻消化道症状。半夏泻心汤为《伤寒论》中用以治疗痞证的方剂，功能为平调寒热、散结消痞，但其临床应用不仅仅限于痞证，凡病机为中气虚弱、湿热阻胃、寒热错杂、升降失调、气机逆乱者，皆可加减应用。应用半夏泻心汤恢复中焦健运，且人参等药可扶正气以助雄黄三粉驱邪，既减轻了主药的不良反应又增强了主药的驱邪之力。雄黄三粉与半夏泻心汤配合，则药专攻邪而不损及五脏。无形之血不能速生，膏方药缓力宏，以膏方缓慢增补化源，以生气血，延缓病情进展，减少雄黄三粉的副作用。于膏方中加人血肉有情之品，取其同气相求之意，以补草木之不足。选用选补而不滞、性缓平的中药制成中医膏方，非常适合恶性疾病的治疗，且可四季使用。2022年06月23日356
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王亚非副主任医师 天津医科大学肿瘤医院 血液科 天津市肿瘤医院空港医院血液移植科充分利用自贸区先行先试政策优势和医院学科优势，开展少量急需进口药品应用工作（绿药工作），根据患者病情需求应用国外已上市、国内未上市的创新药品，为我国疑难重症患者提供国际接轨的先进治疗方法。目前科室第一个获批的治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的靶向药物Polivy单抗已于2022年3月26日顺利完成第一例患者六个周期的治疗，取得令人满意的疗效，目前可以继续筛选患者。第二个靶向药物吉妥珠单抗于2022年5月5日启动患者筛选，其他三种正在申请的新药：ABL001(新一代TKI抑制剂,治疗慢性粒细胞白血病)、TAFA单抗(CD19单抗，治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤)、ISA单抗(CD38单抗，治疗多发性骨髓瘤)即将完成申报程序，以下为目前科室已获批产品的详细信息，欢迎有需求的病友及家属联系我们详细咨询，同时转发给有需要的病友们!2022年05月13日588
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9384703455https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388707669急性淋巴细胞白血病(ALL)复发指白血病完全缓解后，白血病细胞重新出现在骨髓、外周血、脑脊液，或者是身体其他部位。最近二三十年来，随着分子基因诊断技术的进步，化疗治疗方案的进步和完善,尤其是采用危险度分级治疗后，新诊断的儿童ALL的治愈率明显提高。目前在先进的欧美国家儿童ALL的治愈率已经达到90%左右，中国发达地区也能够达到80%以上。因此复发的儿童ALL病人越来越少。尽管如此，仍然有10%~15%的儿童白血病患者会发生复发。由于ALL是儿童最常见的恶性肿瘤，每年在欧美国家，复发的儿童ALL病人的人数相当于新诊断的急性非淋巴细胞白血病或者是霍奇金淋巴瘤的人数，在中国也仅次于淋巴瘤的初发病例数。所以，复发的ALL仍然是儿童癌症患者死亡的最常见的原因。治疗复发ALL成功与否取决于多种因素。一般说来，复发的白血病细胞对于化疗敏感性降低,复发病人对于化疗的耐受能力不如新诊断的病人，而且由于原来治疗过程当中病人有可能已经接受了大剂量化疗、放疗,因此复发时能采用的治疗方案可能会受到限制。因此，对于复发ALL病人治疗，我们需要根据每个病人的病情.采取最适合的治疗方案。总的来说，虽然通过治疗，绝大部分的复发AL病人能达到第二次完全缓解，但是，因为大部分的病人会再次复发，因此治愈率仍然不理想。目前，在欧美国家，儿童复发ALL的治愈率大约是40%左右。根据美国儿童肿瘤协作组(COG)和德国BFM协作组的数据，复发的儿童急性淋巴细胞白白血病的治愈率在过去几十年并没有提高。本文将主要讨论ALL复发时的诊断、危险程度分型、常用的治疗方案、骨髓移植在治疗中的作用和国外目前新的临床进展。当我们怀疑白血病复发时，对于复发与否以及复发的部位，一定要有明确的诊断。骨髓是最常见的ALL复发部位，约占大约70%。根据复发部位，ALL复发主要包括以下几种:1.单纯骨髓复发病人骨髓的幼稚淋巴细胞≥25%,但其他部位没有白血病浸润证据。2.单纯髓外复发有证据表明髓外组织有白血病细胞浸润，同时骨髓的幼稚淋巴细胞＜5%。3.联合复发有证据表明髓外组织有白血病细胞浸润，同时骨髓的幼稚淋巴细胞≥5%。髓外白血病最常见的复发部位是中枢神经系统和睾丸。中枢神经系统白血病一般没有症状。诊断标准是:脑脊液至少每微升有5个白细胞，而且通过脑脊液沉淀的离心涂片发现了幼稚淋巴细胞。如果病人脑脊液中只有白细胞增多，但是没有明确的白血病细胞，不能诊断为中枢神经系统白血病。应该1~2周后重新作腰穿确诊。极个别的病人可以通过MRI发现中枢神经系统白血病的浸润。另外一个常见的髓外白血病复发部位是睾丸。睾丸复发一般是单侧，但是也可以是双侧。睾丸复发的临床表现一般为无痛性的睾丸增大,需要通过活检来确诊。另外一些不常见的髓外白血病复发部位包括眼睛、纵隔、皮肤、骨头,或者体内脏器。对于这类有髓外白血病症状的病人，即使病人血象正常，也一定要做骨髓穿刺检查。对于怀疑复发的病人，要做的检查和新诊断的病人一样。这些检查包括:骨髓穿刺，脑脊液检查，并对骨髓细胞进行形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学检查。另外，如果怀疑髓外白血病，不仅仅是放射学的检查，病灶一般需要活检确诊。对于髓外白血病复发的病人，如有可能尽量进行微小残留病(MRD)检测。这类病人虽然显微镜下骨髓形态学检查并未发现幼稚淋巴细胞增多，但是MRD检查时会发现阳性。当ALL复发时，基本上以前所有的预后相关因素的意义都不大了，而是要考虑其他的重要预后因素。只有充分了解了复发时的预后因素，才能选择最合适方案治疗。这些预后因素包括:1.第一次完全缓解(CR1)的时间长短复发儿童ALL最重要的危险因素是CR1的时间长短复发时间越早,CR1的时间越短，治疗效果越差。在欧美国家的各个肿瘤协作组对于于骨髓复发时间的早晚定义稍微有不同，因此在阅读文献时需要注意。常见的儿童肿瘤协作组对于骨髓复发时间的早晚定义如下:(1)BFM:1)超早期复发：从诊断到复发＜18个月2)早期复发:介于超早期复发和晚期复发之间。3)晚期复发:治疗结束＞6个月后复发。(2)COG:4)早期复发:从诊断到复发≤36个月。5)晚期复发:从诊断到复发＞36个月。通过这样的分类，我们可以把病病人根据复发时间长短分成几类。需要注意的是，尽管各个协作组关于复发时间定义不同，化疗方案稍微不同，但是治疗的结果大同小异(表1)。2.复发的部位除了复发时间的长短之外，复发部位对于治疗的效果也有非常大的影响。一般来说，骨髓复发的病人治疗效果比髓外白血病复发病人要差。对于联合复发病人来说，治疗效果比单纯骨髓复发要好(见表1)。造成这种差别的原因到目前为止还不太清楚。有人认为因为在单纯髓外复发病人当中，复发的ALL细胞通常存在于庇护所(中枢神经系统或者是睾丸)。由于人体本身的保护机制，化疗药物不容易到达这些地方。因此复发的细胞有可能仍然对化疗药物敏感，而导致治愈率比较高。需要注意的是，尽管在单纯髓外复发病人当中，骨骼形态学检查没有找到白血病细胞，但是，如果用敏感的细胞生物学检查方法,我们可以发现有相当一部分的单纯髓外复发病人会有骨髓的白血病细胞。因此，对于单纯髓外复发病人，我们仍然把这个当成一个全身疾病需要全身化疗加上局部治疗来达到控制疾病的目的。3.免疫分型一般来说，绝大部分的T细胞急性淋巴细胞白血病病人复发时间很早，晚期复发病人非常少。而且和B细胞相比,T细胞ALL复发后对化疗不太敏感。因此T细胞ALL复发的病人一般预后较差。4.重新诱导后的微小残留病(MRD)和新诊断的病人一样,对于复发ALL病人来说，复发后对治疗的反应,包括MRD,是决定复发后存活率的一个非常重要的因素。Coustan-Smith等报告了35名儿童ALL复发的病人,2年肿瘤再次复发率在MRD阳性的病人中高达70.2%±12.3%(n=19)，而在MRD明性的病人中，肿瘤再次复发率只有27.9%±12.4%(n=16,P=0.008)，同样的结果在其他的研究中也得到了证实(表2）5.小结对于复发ALL来说,CR1的长短、复发的部位、免疫分型和重新诱导化疗后的MRD都是决定是否再次复发以及生存率的重要的独立预后因素。把这些因素考虑在一起，COG认为任何复发的T细胞ALL,不管CR1的长短，都属于高危。对复发的B细胞ALL,在COC最新的复发ALL的临床试验中，按表3区分低、中、高危。对ALL复发的病人一般治疗方案是通过诱导缓解化疗以达到第二次完全缓解(CR2)的目的,然后给予巩固化疗或者是ALLO-HSCT,以达到治愈的目的。如前所说，绝大部分的复发急性淋巴细胞白血病的病人通过诱导缓解化疗能达到CR2，但是大部分的病人会再次复发。因此治愈效果仍然不理想。根据COG的数据复发的儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率在过去几十年并没有提高。(一)诱导缓解化疗只有通过化疗,才能达到CR2。一般来说，大多数复发的病人通过化疗能达到CR2。由于欧美国家各个肿瘤协作组对于复发的危险分类定义不一样，采用的诱导缓解化疗也有不同，因此，在比较各个肿瘤协作组的试验结果时会有一定难度。但是，一般说来，晚期骨髓复发的病人，通过化疗，大约96%可以达到第二次完全缓解。相反,对早期骨髓复发的病人,CR2的可能性比晚期复发病人小很多。Raetz等报道,通过化疗，只有70%左右的早期复发的病人能够达到第二次完全级解。复发时间越早，达到CR2的可能性越小。如果病人在18个月内复发,只有46%左右的病人能够再次完全缓解。一般来说,对复发病例的诱导缓解化疗中所用的药物和一线治疗是非常相似的。一般包括传统的四个药物化疗或者是其他联合化疗。表4包括了最近的临床试验中采用的化疗药物。Parkeretal最近报道了MRCALLR3临床试验结果(表5)。R3是一个复发急性淋巴细胞白血病的多中心前瞻性临床试验。诱导缓解化疗方案采用四药联合。一共有216名病人参与了这个试验,所有符合标准的病例均进行了随机分组:在第一疗程中分别采用去甲氧柔红霉素或来托蒽醌。尽管在一个疗程后，CR2和MRD阴性的病人在两组中没有区别，但是在米托蒽醌组病人的3年无进展生存期(PFS)和总存活率(OS)明显高于甲氧柔红霉素组(表5)。R3是目前为止报道治疗复发ALL效果最好的一个临床试结果。因此，自从这个结果报道后，在欧美国家，很多儿童肿瘤中心都采用了UKALLR3mitoxatronegoup的方案来治疗ALL复发的病人。（二）缓解后巩固治疗当病人达到第二次完全缓解之后,需要继续使用巩固治疗来预防再次复发。目前巩固治疗一般包括只做化疗或者异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)。自体骨髓移植已经被临床试验证明没有优势,所以目前临床上一般不再采用。哪些病人需要异体HSCT呢?一般来说，和化疗相比，Allo-HSCT可以更好地控制白血病，降低再次复发机会。而且移植后，移植物抗白血病作用(GVL)可以加强白血病控制作用。可是,尽管目前移植相关死亡率已经明显下降，但是感染、器官毒性，移植后有可能产生的移植物抗宿主反应而引起的对体内器官的长期副作用，而且移植的长期效应仍然影响了移植后病人的生存率和生存质量。因此，近年来,随着化疗方案的进步，我们对于复发ALL病人的移植指征也有了改变。目前，任何复发的T细胞ALL,或者是早期B细胞ALL骨髓复发的病人，如果通过化疗后能达到完全缓解,我们主张做Allo-HSCT。对于晚期B细胞骨髓复发的病人，如果一个疗程化疗后病人无法达到完全缓解，我们会改变化疗方案，争取达到CR2,然后做HSCT。绝大多数晚期B细胞ALL骨髓复发的病人一个疗程化疗后可以达到完全缓解，对于这类病人，移植与否，我们一般会根据MRD的结果来作决定。和新诊断的病人一样,复发病人一个疗程化疗之后的MRD是一个非常重要的预后因素。在BFMALL-REZ95/96的临床试验中，晚期B细胞ALL骨髓复发的病人，如果一个疗程后MRD仍然阳性(≥10-3),和MRD阴性的病人相比，这些病人的预后明显比较差(表9-2-6)。因此，在ALL-REZ2002临床试验中,对于这类病人，如果MRD≥10-3,应该推荐Allo-HSCT。相反，如果病人MRD＜10-3,这些病人可继续化疗。通过HSCT,MRD阳性的病人的生存率有了很大的提高(表6)。因此，对于第一次复发的ALL病人，目前骨髓移植的指征一般是:1.任何T细胞骨制复发后达到CR2.2.早期B细胞骨髓复发后达到CR2.3.晚期B细胞骨髓复发后一个化疗疗程无法达到完全缓解,但是经过第二个或更多的化疗疗程后达到了完全缓解。4.晚期B细胞骨髓复发后一个化疗疗宁程达到了完全缓解但是MRD仍然是阳性(≥0.1%)。对于B细胞第一次晚期骨髓复发后通过一个化疗疗程达到了完全缓解而且MRD阴性的病人，我们一般主张继续化疗。对于单纯髓外复发，目前骨髓移植是否比化疗有优势还不清楚。对于多次复发的病人，在达到完全缓解后应立即骨髓移植。(三)骨髓移植前MRD的重要性对于需要骨髓移植的病人，在达到了第二次缓解后，在准备骨髓移植的过程中，我们一般会继续化疗2~3个疗程，以达到进一步减轻白血病细胞负荷的目的。目前越来越多的证据表明，骨髓移植之前的MRD与移植之后的生存率也有非常重要的关系(表9-2-7)。骨髓移植前如果MRD仍然阳性，移植后的生存率会比移植前MRD阴性的病人预后明显要差。(四)髓外复发的治疗1.中枢神经系统复发随着对新诊断病人治疗方案的进步，中枢神经系统白血病复发变得越来越少。如前所述，中枢神经系统复发的ALL病人，治疗应包括全身化疗和头颅放疗。化疗方案应包括血-脑屏障透过性较好的化疗药物(如大剂量甲氨蝶呤)。目前的治疗方案一般不需要脊柱放疗。可是头颅放疗和大剂量化疗一起使用可致远期神经毒性增加，如脑白质病。因此，尤其重要的是，头颅放疗后，应避免鞘内化疗和大剂量甲氨蝶呤以减低中枢神经系统(CNS)的毒性。因此，绝大部分临床试验都将放疗延迟到大剂量全身化疗完成后才进行。一般来说，晚期单纯CNS复发的病人可以采用骨髓复发的全身化疗方案加上颅脑放疗。Barredo等报道采用这种策略，颅脑放疗l8Gy,治疗晚期单纯CNS复发的病人(CR1＞18个月),可以获得78%的EFS。但对于早期单纯CNS复发的病人(CR1≤18个月),EFS只有52%。Ritchey等报道的结果也差不多。所以，总的来说，晚期单纯CNS复发的病人预后还是比较好的。但对于早期单纯CNS复发的病例疗效有待进一步提高。由于单纯CNS复发的病人治疗以后的二次复发1/2以上是全身性复发,所以,HSCT可能有用。但至今HSCT治疗CNS复发的价值仍然没有确定。Eapen等报道了一组相似的复发病例，通过年岭和CR1时间校正后，化疗加放疗和化疗加移植的8年无病生存率分别是66%和58%,其他相似的研究也同样未能显示HSCT的优越性。2.睾丸复发和CNS复发一样,睾丸白血病复发的发生率也越来越少。大多数睾丸复发发生较迟,常常是发生在维持治疗结束时。所以，睾丸白血病复发的预后通常较好。和CNS复发一样，睾丸白血病复发也需要全身化疗。问题是局部治疗是否必要，如果需要那么应该选择什么样的局部治疗。一直以来，睾丸放疗被用于治疗睾丸白血病复发。早期，美国的很多临床研究采用双侧睾丸放疗，而且常常推荐放射剂量在22Gy以上,但仍然有睾丸白血病的二次复发。而且一旦剂量超过24Gy，睾丸的生殖功能将不能保证，常常发生不育和激素分泌不足。在BFM睾丸白血病复发后建议切除患侧睾丸而仅对临床表现正常的睾丸进行活检，假如活检提示有白血病细胞浸润再放疗15Gy。在这样的放疗剂量下睾丸间质细胞的功能能够保留，并可以使患者进人青春期。对于双侧睾丸白血病复发BFM建议睾丸切除或放疗24Gy。尽管BFM仍然推荐睾丸放疗，但并没有研究证实睾丸放疗对睾丸白血病复发肯定有必要。荷兰儿童肿瘤协作组通过试验证明对于单纯睾丸白血病复发可以不必加用睾丸放疗而达到治愈的目的。目前，在COG,无论是初发时的睾丸白血病,还是睾丸白血病复发，睾丸放疗的使用也越来越少。因为睾丸白血病复发的病人常常可以在骨髓里检测到白血病细胞或者最终会发生骨髓复发，所以，控制睾丸白血病复发是一个全身问题而非单纯的局部问题。现在，在COG中对于诱导缓解结束时睾丸白血病完全好转的病例不再给睾丸放疗。对于复发目前研究的一个重点是如何应用新的药物来提高治疗效果，尤其是提高那些早期骨髓复发病人和T细胞ALL复发病人的治愈率。单一药物往往对复发白血病效果不佳。因此，任何新药一般都是结合传统的化疗药一起进行。因为化疗药本身的副作用，因此在在新药的临床试验中，我们会非常注意药物的毒性。(一)核苷酸拟似物1.克罗拉滨（clofarabine）是第二代核苷酸拟似物。它对多次复发和耐药ALL有30%左右的治疗反应。2004年欧洲和美国已经批准将克罗拉滨用于儿童复发ALL和两个疗程仍然未能缓解的耐药ALL。最近，有临床试验把克罗拉滨和可能与它会有协同作用的化疗药联合化疗，如:环磷酰胺和VP-16。其中克罗拉滨的用法是:40mg/(m2.d),连用5天。以克罗拉滨为主的化疗方案的主要副作用有:严重的骨髓抑制、严重感染和肝静脉阻塞(VOD),后者特别多见于有移植史的病人。2.奈拉滨(nelarabine)是一种嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂。一期临床试验中奈拉滨就显示对T细胞ALL有高达54%的总有效率(Kurtzbergetal）。BergSL报道的一一个二期临床试验显示在复发的T-ALL病人中，奈拉滨1200mg/m2连用5天可以达到35%的完全缓解率。2005年美国已经批准奈拉滨作为第三线药物治疗T细胞ALL和T细胞淋巴瘤。最近COG正在进行用奈拉滨作为一线药物治疗T细胞ALL的临床试验。(二)蛋白酶体抑制剂硼替唑米(bortezomib)是一种选择性26s蛋白酶体抑制剂,它的作用是稳定些细胞周期调节蛋白从而使肿瘤细胞更加容易凋亡。硼替唑米已经在美国被批准用于治疗成人多发性骨髓瘤。最近，在儿童白血病和淋巴瘤治疗发展组(TACL)主导的1/2期临床试验中，硼替唑米和VPLD化疗方案联合重新诱导治疗复发ALL获得了可喜的疗效。COG正在对这一药物进行联合化疗治疗复发性B-ALL和初发T-ALL的临床研究。(三)单克隆抗体Blinatumomab是一种全新类型的免疫药物，它是一个双特异性T细胞连接器，可以同时识别CD19分子和CD3分子，Blinatumomab把表达有CD3分子的细胞毒性T细胞和表达有CD19分子的白血病细胞连接在一起，从而增强细胞毒性T细胞对表达CD19分子的白血病细胞的杀伤作用。在成人的一个2期临床试验中，Blinatumomab被用于治疗B-ALL复发后MRD持续阳性的病人。用法是：15μg/(m2.d)连续静脉滴注28天，然后休息2周。16/21(76%)的病人MRD转阴。在这16个病人中，有12个病人用化疗无法达到MRD阴性（molecularrefractory)。在另外两个复发或耐药成人B-ALL的临床试验中，完全缓解（包括骨髓缓解而血象未完全恢复的病例，CRh）达到了69%。2014年的美国血液学年会中报道了blinatumomab治疗儿童白血病的2期临床试验的初步结果。在39例已经反复治疗的病人中，31%达到了完全缓解。报告中提到的主要副作用有细胞因子释放综合征和CNS毒性(如脑病)。前者可以通过糖皮质激素治疗，后者往往是自限性的。Blinatumomab在2014年被美国FDA批准用于治疗复发和耐药B-ALL。目前,binatumomab正在COG最新的复发B-ALL的临床试验中使用。伊诺妥珠澳加米星(inotuzumabozogamicin,INO)是一类和药物结合的抗体。它是人源化的抗CD22单抗和卡奇霉素的结合物。卡奇霉素是具有细胞毒性的抗生素。当伊诺妥珠结合CD22分子后，它很快就内化到细胞内并将卡奇霉素释放到细胞内从而杀死肿瘤细胞。在成人ALL的2期临床试险中，伊诺妥珠澳加米星可以达到57%CR和CRh。DeAngelo等在2015欧洲血液学年会中报道了成人复发的3期临床试验，随机对照INO和常用成人化疗方案的疗效。其中INO具有更好的缓解率(80.7%比33.3%P＜0.0001)。持续缓解时间的中位数也是INO组更长一些。INO的主要副作用是肝胆异常，包括VOD。2015年INO被美国FDA作为突破性的治疗新药批准在临床使用。现在INO治疗儿童白血病的国际性临床研究正在酝酿中。(四)CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)CD19CAR-T细胞治疗是通过基因工程将针对CD19的人工组装的嵌合抗原受体转导到病人自体的T细胞中,使后者能够识别并攻击表达CD19的B-ALL细胞。这种人工修饰的T细胞进人人体后，可以通过嵌合受体中的抗CDI9抗体的特异性片段识别CD19+细胞表面的CD19分子并激活T细胞信号通路。这些信号通路的活化可以促使CAR-T细胞成指数方式增殖、诱导对肿瘤细胞的杀伤。费城儿童医院报道了用在慢病毒载体转导的CD19CAR-T细胞治疗30个多次复发或耐药病人的一期临床试验,CR率高达90%。值得注意的是大部分病人在CAR-T输注后未行HSCT,到CAR-T输注后6个月仍然还有惊人的78%(95%可信区间,65%~95%)的OS和67%(可信区间,51%-88%)的EFS。同样,Lee等报道了采用反转录病毒载体转导的CD19CAR-T细胞的一期临床试验中,输注28天后的CR率也达到67%(14/21)。和费城儿童医院不同的是,这14个病人中有10个病人后来进行了HSCT,在CD19CAR-T细胞治疗后的一年仍然是MRD阴性。其他几个研究组的报道也有相似的结果。CD19CAR-T细胞治疗的主要毒副作用有细胞因子释放综合征、脑病以及B细胞增生障碍。现在，国内外CD19CAR-T细胞治疗的2期临床试验正在进行中。随着ALL一线治疗的进展，复发病例越来越少。但是,由于儿童ALL的发病率较高，复发仍然是造成死亡的重要原因。在现有的治疗手段下ALL复发后的治愈率在40%~50%左右。但对高危病人来说缓解率仍然不理想。通过复发机制的认识将有助于确定关键的治疗靶点发明新的药物。候选的药物和疗法有小分子药物、新的化疗药物以及免疫治疗。如何使用这些新的治疗方法，包括如何确定这些新疗法适合的病人、用药的恰当时间和合适的剂量需要通过临床试验。所以，为了更好认识ALL复发的生物学机制并利用这些新知识为将来的病人服务还需要广泛、深入的研究。2022年05月11日1981
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杨丽华副主任医师 南方医科大学珠江医院 小儿血液科 今天我们学习白血病的治疗手段。 采取何种治疗手段取决于白血病的类型、患者的症状、年龄、健康状态，还有其他因素。 治疗手段可以包括一种或者是更多的手段，比如化疗、放疗。 靶向治疗。 免疫治疗。 还有干细胞移植。 化疗就是通过口服或静脉使用药物进入血液当中，杀死白血病细胞。 放疗就是利用辐射线。 杀死白血病细胞或者阻止白血病细胞的生长。放疗主要是针对白血病浸润的区域，比如睾丸和中枢神经系统，采用外照射的方式，通过一台将辐射线对准病灶部位的机器来完成。 第三是靶向治疗。 靶向治疗使用针对特定靶点或者标记物的药物，通过研究发现，癌细胞比正常细胞具有更多的特定的肿瘤标记物，靶向治疗可能会影响癌细胞比正常细胞要多，当靶向药物附着在标记物上的时候，癌细胞。 就会停止生长和分裂。 第四种治疗手段就是免疫治疗。免疫疗法可以帮助我们的免疫系统对抗白血病，比如单克隆抗体。 可以针对病毒、化学品和其他外来的物质。 针对白血病细胞表面特异性的标记物而设计的单克隆抗体，可以成为人体免疫系统的一部分，攻击白血病细胞。当当各种抗体附着在人体的白血病细胞表面时，可2022年05月09日331
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