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2022年04月25日
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刘风主任医师 中国中医科学院西苑医院 血液科 有3种办法，一是小剂量化疗配合口服药物维持，二是口服药物支持维持治疗，三是中医为主的治疗。但中医为主的治疗对于急性白血病来说并不提倡，虽然起效会控制住病情，但控制力度较比西医会低很多，所以临床上比较多的思路是建议中西结合进行。化疗的有效率是有目共睹的，吃过对症中医的有效率也是众所周知的。现代中医与现代西医相辅才能相成（也可以就近三甲就医，听取中医治疗建议~）。另外对于移植，有的病人家属可能会觉得其他治疗难以耐受，直接移植行不行？现在有些医院对于移植的年龄限度放宽到五十多岁，有的甚至是更高。医生的建议是：年纪比较大的老年白血病患者首先需要考虑的风险，风险大于收益，不建议去做。有的家属会问，那不做异体移植，自体移植行吗？也不能肯定的回答说不行还是行，具体看患者的实际病情情况，进行评估。自体移植虽然排异反应忽略，但复发率较高，但如果自体移植效果不错（最好是达到可观程度上的缓解后再进行）是能够提高自然病程的。总之，要强调无法耐受高强度治疗的白血病患者中心治疗思路就是，能化疗就化疗，不能化疗就中医或口服药物维持，最好的治疗是中西结合治疗，也是比较安全的。一切的治疗目的都是为了能在保障病人生存质量的前提下去最大化延长生存时间。2022年04月24日596
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2022年04月21日276
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2022年04月13日291
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郭荣主任医师 郑大一附院 血液内科 目的：观察达雷妥尤单抗（Dara）治疗难治复发白血病/淋巴瘤的疗效。方法：回顾性分析2019年1月至2021年6月郑州大学第一附属医院接受Dara治疗的7例难治复发性白血病/淋巴瘤患者的临床资料。结果：治疗前7例患者均存在CD38表达，中位表达量约91%（50~100%）。所有患者接受中位4（1~6）次Dara治疗。5例（71.4%）患者采用Dara联合化疗，1例（14.3%）采用Dara联合维A酸，1例（14.3%）采用Dara单药治疗。治疗后1例（14.3%）患者获得CR，3例（42.9%）患者获得PR，总有效率57.2%。其中1例难治急性髓系白血病（AML）患者经2个剂量Dara联合化疗后完全缓解，现已无病生存11个月，1例ALL患者经2个剂量Dara联合化疗后MRD下降90.2%，2例髓外浸润患者Dara治疗后复查CT示淋巴结及软组织肿块明显较小，评估为部分缓解。结论：Dara可成功诱导难治AML缓解并维持较长的无病生存期，同时可对髓外组织产生抗肿瘤作用。 难治复发性白血病/淋巴瘤患者预后不佳，其长期存活率低于25％。传统的挽救性化疗缓解率较低，同时因患者原发耐药、药物累积的毒性作用、脏器功能衰退等原因限制了治疗方案的选择。因此，探索高效且不良反应少的诱导化疗方案是改善此类患者预后的首要前提。CD38广泛表达于浆细胞、淋巴细胞和髓系细胞，以CD38为靶点的达雷妥尤单抗（Dara）在难治复发多发性骨髓瘤中显示很好的临床疗效和良好的安全性[1]。Dara具有多种作用机制，通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用、程序性细胞死亡、酶活性调节和免疫调节活性等同时靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境[2]。国外已有文献报道Dara对难治复发白血病及淋巴瘤患者安全有效[3]，国内仅见个案报道[4,5]。我们应用Dara治疗难治复发性白血病/淋巴瘤患者7例，现报告如下：病例和方法1.病例资料：7例难治复发性白血病/淋巴瘤患者均为我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者，其中男性5例，女性2例，中位年龄21（17~52）岁；急性髓系白血病（AML）3例，B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）2例，T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）1例，T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）1例；诊断根据WHO2016前体淋巴细胞肿瘤分类，难治和复发患者的诊断标准参见文献[6,7]，其中难治患者3例，复发患者4例。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发患者1例，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后复发1例，经allo-HSCT及CAR-T治疗后多次复发患者1例，髓外复发1例。7例患者治疗前均存在CD38表达，中位表达量91%（50~100%）。接受Dara治疗前的中位病程为15（2~65）个月，曾接受中位8（2~18）个疗程的化疗。7例患者基本资料见表1。2.治疗方案：单药使用Dara的剂量为16mg/kg，每周1次。联合用药时Dara的剂量为8mg/kg，每周1次。一般情况较差患者采用小剂量Dara（100mg）每周1次。给药前均给予静脉糖皮质激素、抗组胺药、解热镇痛药预防输注反应。给药期间根据患者有无输注反应调整输注速率，如出现常见不良反应术语评定标准(CTCAE5.0版)3级及以上不良反应则停药。3.随访：总生存时间（OS）定义为患者第一次使用Dara至死亡或随访结束的时间。随访截止2021年12月1日，中位随访时间为2（1~13）个月。4.疗效评价：白血病疗效参照张之南等[8]主编《血液病诊断及疗效标准》；LBL疗效评价采用2014年Lugano会议修订标准。结果1.临床疗效及转归：7例患者接受中位4（1~6）次Dara治疗。5例（71.4%）患者接受Dara联合化疗，1例（14.3%）患者接受Dara联合维A酸，1例（14.3%）患者采用Dara单药治疗。1例（14.3%）患者获得完全缓解（CR），3例（42.9%）患者获得部分缓解（PR），总有效率57.2%。2例（28.6%）患者未缓解（NR），1例患者维持疾病稳定（SD）。截至随访结束，1例CR患者存活，6例患者死亡。7例患者经Dara治疗后疾病状态见图1。3例AML患者均采用Dara联合化疗，其中2例为经2个疗程标准方案诱导无效的难治患者，1例为晚期髓外多处（纵隔、心包及肺部）复发患者。1例难治患者（例2）经2个剂量Dara治疗后达CR且现无病生存11个月，1例髓外复发患者（例1）因一般情况较差接受小剂量Dara治疗，复查CT示纵隔淋巴结较前缩小，心包积液量明显减少，胸闷症状明显改善，评估为PR，AML患者中总有效率66.7%。2例B-ALL患者，分别为Allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治疗后复发，例7经1个剂量Dara治疗后CD38表达转阴，2个剂量Dara治疗后MRD下降90.2%，遗憾的是患者因经济原因未继续治疗，导致病情快速进展。例6移植前多次复发，挽救性移植后3个月再次复发，采用Dara联合维A酸，1个剂量Dara后CD38转阴，病情持续进展后死亡。2例T-ALL/LBL患者，其中例4患者allo-HSCT后复发，CAR-T治疗后再次髓外复发，患者一般情况差，ECOG评分≥2，单药Dara3个剂量后复查CT示淋巴结及软组织包块明显缩小，后因重症肺炎死亡。1例难治T-ALL患者诱导缓解后因合并骨脓肿、败血症及重症肺炎不能耐受巩固化疗，采用Dara联合小剂量化疗维持疾病稳定6个月，后因疾病复发伴感染加重死亡。2.不良反应：6例患者采用Dara联合化疗，血液学相关不良反应无法评估。1例患者治疗前存在1级血小板减少，单药Dara治疗后评估为2级血小板减少，未观察到明显贫血及粒细胞减少。非血液学不良反应主要为输注相关反应和感染。首次治疗时，3（42.9%）例患者出现输注相关反应，其中1例患者治疗后2h出现咳嗽，1例患者在治疗开始后1h出现寒战和发热，1例患者在治疗开始后1.5h出现咽喉刺激。上述输注相关不良反应为1~2级，暂停输注后症状均消退，没有患者终止治疗。2例患者Dara给药前存在感染，给药后感染加重。例4患者既往分别经过allo-HSCT、CAR-T及PD-1单抗治疗，一般情况较差，Dara给药前即存在肺部混合感染（巨细胞病毒及白色念珠菌），4个剂量治疗后肺部感染进展，肺泡灌洗液宏基因组测序检出肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白色念珠菌及巨细胞病毒，且巨细胞病毒基因拷贝数持续增长，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治疗前存在骨脓肿（耐药肺炎克雷伯杆菌）、败血症及重症肺炎，后因疾病复发伴感染加重死亡。讨论复发难治白血病/淋巴瘤预后较差，尚无统一的治疗方案。强烈化疗虽能使少部分患者达到CR，但治疗相关死亡率亦随之升高。目前，靶向免疫治疗迅速发展，其以相对高效、低毒的特性拓宽了患者的治疗选择。本研究回顾性分析7例接受Dara治疗的复发难治白血病/淋巴瘤患者临床资料，初步发现Dara可成功诱导难治AML缓解并维持较长的无病生存期，同时可对髓外组织产生抗肿瘤作用。大多数AML细胞高表达CD38，与形态学和遗传学特征无关。近期研究表明AML进展与骨髓中大量炎症因子释放相关，CD38可能参与炎症因子的释放、粘附和迁移[9]。在AML动物模型中有研究证实靶向抑制CD38可显著降低肿瘤负担[10]，但临床经验有限，薛松等报道一例急性混合细胞白血病移植后复发患者，单药Dara治疗后获得CR[5]。Cui,Q等在移植后复发AML患者中开展CD38靶向的CAR-T治疗，纳入6例患者，其中4例获得CR，同时安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara联合化疗快速获得CR且维持长期缓解状态，值得注意的是，该患者为本研究中年龄最大者，且Dara用量仅为标准诱导剂量的1/4。此外，我们推测Dara诱导效果良好可能与其病程较短，未经多线挽救治疗相关。对于CD38弱表达的部分AML患者，有研究指出ATRA可显著上调CD38表达，并增强Dara介导的细胞毒性[12]，可考虑将二者有益结合作为AML治疗的新策略。在B-ALL中，Allo-HSCT和CAR-T细胞疗法改善了多数患者预后，但多次复发B-ALL患者面临的治疗选择非常有限。Zhang,Y等报道1例移植后复发B-ALL患者，供体淋巴细胞输注（DLI）及CAR-T治疗无效，在单药Dara治疗16周后，获得微小残留病（MRD）阴性的缓解，且在未行维持治疗的情况下持续CR达12周[13]。Ganzel等报道1例多次复发Ph阳性B-ALL患者，先后经二次移植及CAR-T治疗，期间持续口服达沙替尼效果差，采用Dara联合长春新碱及帕罗西尼获得CR且BCR-ABL转阴[14]。对于移植后复发的B-ALL且CD19、CD20和CD22表达缺失者，有研究报告维奈克拉联合Dara可获得持久分子学缓解[15]。上述报道均指出Dara可诱导复发难治B-ALL达深层次缓解。本研究中2例B-ALL患者，分别为Allo-HSCT及CAR-T治疗后复发，后者经2个剂量Dara治疗后MRD下降90.2%，显示出Dara快速有效的抗肿瘤作用，但患者因经济原因未能继续治疗，未观察到进一步的疗效。另一例患者病史5年余，移植前多次复发且挽救性移植后半年内再次复发，我们推测肿瘤负荷高可能是其挽救无效的原因。研究发现T-ALL/LBL细胞表面CD38过度表达，且经多种药物化疗后仍稳定表达[16]。沈恺妮等报道一例难治早期前体T淋巴母细胞白血病经Dara联合化疗获得CR并顺利桥接移植[4]。此外，近期一些病例报告表明Dara单药能够使移植后复发ALL患者获得长期的MRD阴性缓解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者，先后经历allo-HSCT后复发，CAR-T治疗后再次复发，单药Dara治疗后淋巴结及软组织包块较前明显缩小，结合例1髓系肉瘤患者治疗后PR，我们发现Dara在髓外病变中有效。研究指出CD38在多种免疫抑制细胞上表达，形成抑制性肿瘤微环境，从而促进免疫逃逸，Dara既具有直接的抗肿瘤活性，又具有间接的免疫调节抗肿瘤作用[19]。目前已经有针对肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤和宫颈癌的研究，提出阻断上述实体肿瘤中的CD38可发挥抗肿瘤作用[20]。安全性评估显示，Dara的不良反应较少，以Ⅰ～Ⅱ级的输注反应为主，调整输液速度后均可缓解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前均合并复杂耐药菌感染，一般情况较差，ECOG评分≥2，使用Dara后感染进一步加重。据报道，Dara在骨髓瘤患者治疗中感染发生率28.3%[21]，在系统性轻链型淀粉样变性患者中Ⅲ级以上感染发生率30%[22]。因此，临床使用Dara需强调对感染的预防。本研究中患者的OS相对较低，部分原因在于多数患者既往接受过多线治疗，一般情况较差，肿瘤负荷较高，且Dara用量低于标准剂量。即使如此，在单药或联合化疗输注2～6次后，部分患者仍可获得缓解，且有趣的是，在髓外病变的患者中也存在缓解。综上，我们认为难治复发患者早期挽救性使用Dara联合化疗有利于疾病缓解，肿瘤负荷较低患者可考虑单药抢先治疗，此外，Dara在髓外组织中的抗肿瘤作用值得进一步研究。2022年04月03日1183
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2022年03月29日675
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陈姣副主任医师 北京京都儿童医院 血液肿瘤科 我们白血病的治疗方案主要是根据患者的情况具体而定，我们一般将儿童急性白血病分为低危组、中危组，还有高危组，我们低危组的患儿呢，就是进行化疗，那么高危组的患儿呢，一般是做几个疗之后，在他骨髓完全缓解的情况下进行造血干细胞移植，中危组的患儿呢，有的就一直做化疗，有的如果像中间残留不转阴，或者是残留物转阳的这种情况，我们也是需要做移植的。那么还有一些患者有一些特殊的基因，我们可能会用到靶向药，比如说像电影我不是药神里面的那个格列宁，就是我们bc able阳性基因患者，他们所要用到的伊玛替尼，此外我们还有卡替治疗、细胞治疗、免疫治疗等等。总的来说，我们白血病的治疗方案主要是根据患者的情况而定，好了宝宝有问题来找我，我是儿科医生陈娇博士。2022年01月08日680
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庄万传主任医师 连云港市第二人民医院 血液科 新冠疫情的爆发，让大家都知道，“疫苗”可以用来预防新冠肺炎，那么问题来了，“疫苗”可以预防或者治疗急性白血病吗？ 现在答案似乎出现了，“疫苗”也许真的可以用来治疗急性白血病！ 2021 ASH（美国血液学会）年会中报道了2项疫苗治疗急性髓系白血病的研究进展，在此分享供广大读者参考。 研究1：异基因白血病来源的树突细胞疫苗治疗急性髓系白血病患者可实现MRD转换和提高生存率 本组研究对象是第一次完全缓解（CR1）伴有MRD的不适合造血干细胞移植的急性髓系白血病患者，每两周接受1次皮内注射树突细胞疫苗，共4次，随后在第14和18周接受2次。 本研究项目已有26例患者入组，其中6例患者由于在开始DCP-001治疗后的两个月内复发，因此20例患者可评估MRD反应（每个剂量组有10例）。此研究中，DCP-001的耐受性良好，副作用有限，可使30%的患者实现MRD转化，或使MRD水平至少下降1Log10。与MRD阳性的患者相比，MRD转化的患者无复发且生存＞224天，显示出总生存期的提高。 本研究显示：树突细胞疫苗可能是一种安全且有前景的治疗方式，用于急性髓系白血病患者第一次缓解期的维持治疗，能够保持MRD水平稳定或MRD转阴。 研究2：WT1重组蛋白疫苗在老年AML缓解期患者中的首次人体研究 研究者报告了一项I/II期基于WT1重组蛋白来源疫苗的临床试验（NCT01051063）。 该研究的主要入组标准：诊断时急性髓系白血病细胞中WT1转录物过度表达；1或2次诱导化疗，部分缓解（PR）或血细胞计数未完全恢复的形态学完全缓解（CRi）。 共有5例患者（中位年龄69岁，范围：63-75岁）接种了该基于WT1蛋白的疫苗。从第一次疫苗接种开始，中位PFS为28.8个月（范围：1-59），中位OS为35.4个月（范围：3-75），这一老年患者队列显示出高于平均水平的临床疗效，表明基于WT1的疫苗治疗具有潜在的临床疗效。 该研究提供了基于WT1蛋白的疫苗疗法对急性髓系白血病患者的潜在临床疗效的证据，特别是对于有合并症的老年患者来说，这种维持方法成为潜在替代方案。 延伸阅读： 1.易与白血病混淆的疾病； 2.白血病防治误区； 3.白血病患者化疗期间注意事项； 4.白血病、淋巴瘤治疗过程中需警惕肿瘤溶解综合征； 5.老年白血病的特点与临床表现； 6.白血病，您了解多少？ 7.白血病患者能怀孕生育吗？ 8.血液科特殊诊疗技术； 9.白血病并非都需要骨髓移植； 10.连云港市血液病特药申请流程。 信息来源： 1.Arjan A. Van de Loosdrecht, et al. 2021 ASH. Abstract #1274. 2.Stefanie Kreutmair, et al. 2021 ASH. Abstract #1278.2022年12月27日709
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王朝霞主任医师 南京医科大学第二附属医院 肿瘤科 CAR-T疗法是指通过带有“嵌合抗原受体”的T细胞治疗肿瘤的方法，即将自身T细胞经过基因改造用以杀死肿瘤细胞的过继细胞转移疗法，目前主要用在白血病和淋巴瘤等非实体瘤的治疗方面。 1. CAR-T治疗原理 某些癌细胞表面有一种称为CD19的抗原，经过改造的T细胞，即CAR-T细胞，它们的表面上会产生一种蛋白质——CD19抗原的受体，这种受体可以直接和有效地识别和结合癌细胞。CAR-T细胞输回人体后会在体内增殖，不断寻找并杀死癌细胞。 2. CAR-T细胞的制作方法 通过慢病毒载体将“抗CD19基因”插入T细胞DNA而产生具有CD19受体的T细胞。 另外一种方法是通过“成簇的规律间隔短回文重复序列” (CRISPR)技术，可以将“抗CD19 基因”精准插入到目标细胞DNA中。 3 .CAR-T 治疗的过程 收集T细胞 将一根针置于静脉中，过滤并保存白细胞后，血液通过另一条静脉输回体内。在整个过程中需要两到四个小时，如果没有不良反应，患者可以当天出院回家。 细胞制备 将T细胞送到实验室，通过基因改造成为CAR-T细胞。CAR-T细胞在实验室中繁殖数周。 在这段等待时间内，患者可能会接受化疗，以减少肿瘤细胞负荷。 输液 大约4周后，医生将CAR-T 细胞注入患者的身体了，大概需要数小时。 恢复 研究表明，使用CAR-T后，癌症的缓解率超过70%。 CAR-T治疗的副作用 CAR-T治疗可能会产生一些副作用。最常见的是细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性。 CRS：这可能表现为发烧、发冷、恶心、呕吐、腹泻、头晕和低血压。它可能在输注后几天开始，可以用 Actemra（托珠单抗）治疗，这是一种被批准用于治疗CRS的免疫抑制药物。 神经毒性：这可能在输注后一周内开始，可能包括意识模糊、意识改变、激动和癫痫发作。 CAR-T治疗的局限性 目前，由于经过修饰的T细胞更容易识别和结合“循环”肿瘤细胞，因此CAR-T治疗还是主要用在血液系统肿瘤方面。 实体瘤的效果受到限制的主要原因可能是T细胞很难到达的瘤体内部而发挥作用。但随着研究的深入，相信不久的将来实体瘤的CAR-T治疗方法也会取得突破。 CAR-T治疗的适应症 Kymriah (tisagenlecleucel) : 批准用于治疗25 岁以下儿童和成人的难治性或复发性急性淋巴细胞白血病，以及治疗至少两种其他类型的难治性非霍奇金淋巴瘤或复发性非霍奇金淋巴瘤治疗。 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）：批准用于治疗成人至少两次全身治疗后复发或难治的B细胞淋巴瘤，包括复发性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B-细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。 今年，中国首个靶向CD19（阿基仑赛注射液）的CAR-T细胞治疗产品正式批准上市。 如果您有肿瘤最新治疗进展相关的问题，请咨询王朝霞医生！2021年12月14日734
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