垂体泌乳素瘤

垂体瘤有多个亚型，泌乳素型垂体瘤是激素分泌型垂体腺瘤中最常见的。患者多为女性，年龄多发在20～40岁之间。患者的主要症状是月经稀少、闭经、不孕、泌乳、性欲减退等。男性患者少于女性，主要症状是性欲减退、性功能下降。大多数泌乳素型垂体瘤患者可以口服溴隐亭治疗，男女不同性别之间，溴隐亭的剂量也有较大差异。通常来说，男性患者的剂量要大于女性患者。溴隐亭为多巴胺促效剂，可兴奋下丘脑分泌催乳素释放抑制因子，阻止 PRL 的释放，或刺激多巴胺受体有效抑制 PRL 的分泌。溴隐亭不仅可降低PRL 水平，甚至可缩小肿瘤体积，使患者头痛减轻，视野改善，抑制泌乳，恢复性腺功能和生育能力。但缺点是停药后，PRL 再度升高，肿瘤反弹，症状复发。作为目前国内治疗泌乳素型垂体瘤的主要药物，我们需要了解它的使用原则及注意事项。1、大多数泌乳素型垂体瘤患者在服药2个月后肿瘤缩小，但是必须坚持服药，不能中断。2、服用溴隐亭怀孕后建议继续服药三个月，未发现明显不良反应。3、溴隐亭长期治疗可以使垂体瘤变韧，且与正常垂体组织粘连，影响手术效果；溴隐停可能会诱发垂体瘤卒中。因此如果欲行外科手术治疗，需要在服溴隐亭治疗的6个月之内进行，或者需要停药半年后手术治疗。溴隐亭先从小剂量开始服用，起初可晚饭后或进食中口服半片，以减少恶心呕吐等因刺激胃肠道的副作用。3天后，如无明显副作用可逐渐增加剂量。每1个月复查血泌乳素，根据泌乳素结果调整溴隐亭剂量直到泌乳素水平恢复正常，以后继续予以维持泌乳素在正常水平的最小剂量。

在各种垂体瘤亚型中，泌乳素型垂体瘤最为常见，约占50%。其早期症状主要表现为女性月经紊乱、闭经溢乳、以及不孕，男性乳腺发育、性欲减退、以及不育；随着肿瘤增大，后期还可出现视力下降、视野缺损、头痛和脑积水等。通过血清泌乳检测和鞍区核磁共振检查，可以对绝大多数的泌乳素型垂体瘤做出初步诊断，女性发病率是男性的3倍，但男性大腺瘤（肿瘤大小＞1cm）的比例远高于女性。既往因手术技术的限制，绝大多数泌乳素型垂体瘤都采用药物治疗，但存在肿瘤耐药、治疗时间长和治愈率低等问题。随着神经内镜技术的发展，越来越多的患者可以选择通过微创手术获得根治或提高生活质量，主要包括：1）药物治疗不敏感或无法耐受药物副作用的患者，建议手术治疗。2）泌乳素型垂体微腺瘤和界限清楚的大腺瘤（Knosp0级和1级），手术全切治愈率高，并可避免长期用药，建议手术治疗。3）因垂体瘤压迫或肿瘤卒中后体积增大导致视力迅速下降的患者，应尽早手术治疗。4）有垂体瘤合并脑脊液鼻漏的患者，应尽早手术。5）对于有妊娠需求的患者，为降低妊娠期间其因自身雌孕激素分泌增多而诱发肿瘤增大，建议先行手术治疗，再根据术后激素情况结合药物治疗，待内分泌激素指标稳定后再备孕。6）男性泌乳素型垂体瘤往往发现较晚，肿瘤对视神经和下丘脑有压迫表现，且耐药率高，生长活跃，也建议手术治疗。不管是手术治疗还是药物治疗，首诊选择非常重要，建议广大患者都要咨询垂体瘤亚专科医生，并充分结合自身情况，制定最适合自己的综合治疗方案。

摘要：因“双眼视力下降半年、头痛呕吐1周”就医的年轻男性，检查后发现是颅内外沟通的巨大垂体泌乳素腺瘤，门诊建议患者口服溴隐亭治疗；患者和家属很想手术切除，但经过我的耐心解释，患者和家属还是欣然同意首先药物治疗。患者很幸运，口服溴隐亭后肿瘤基本消失、垂体激素也基本正常。药物治疗是垂体泌乳素腺瘤的首选治疗方案，但对于部分药物耐受困难、治疗效果不佳或治疗期间出现卒中出血的患者，也应该考虑积极手术，保护患者功能。【基本信息】男，23岁【疾病类型】垂体瘤-药物治疗【就诊医院】中国医学科学院肿瘤医院【就诊时间】2015-1【治疗方案】口服药物溴隐亭2-8片/天保守治疗，根据激素水平和复查结果调整剂量。【治疗周期】长期口服药物，每半年门诊随访。【治疗效果】药物治疗后肿瘤基本消失、垂体激素也基本正常，视力明显改善。一、初次面诊患者是个年轻男性，初次门诊就诊时有明显的焦虑和痛苦表情。患者半年前出现双眼视力进行性下降，因为经常用电脑工作、本身又近视，因此没有重视；这期间患者老是觉得浑身乏力，饮食也不好。1周前患者突然头痛、伴恶心呕吐，当外院急诊就诊，行头颅CT:提示颅底巨大肿瘤。患者内心非常焦虑、害怕，于是来到我院就诊，寻求进一步治疗。我对患者适当安慰，告诉他大概率是个良性肿瘤，患者才稍微轻松点。二、治疗经过  患者来院时一般情况尚可，入院查体：神志清楚，精神好，应答切题，遵嘱活动，定向准确。粗测双眼视力明显下降，粗测双侧颞侧视野明显缺损。双瞳孔等大等圆直径3mm，对光反射灵敏。右侧眼球外展受限，自诉有复视。双侧额纹鼻唇沟对称，口角无歪斜，伸舌居中。颈软，脑膜刺激征(-)。四肢肌力肌张力正常，双侧巴氏征（-）。  为了进一步明确病变部位和性质，进行头颅MRI检查，结果提示：蝶窦-斜坡-鞍区-鞍上-右侧海绵窦巨大肿瘤，形态欠规则、边界尚清，呈等长T1、等长T2信号，增强后明显均匀强化；瘤内可见囊变坏死。完善了垂体激素、皮质醇等化验：提示泌乳素PRL>10000uIU/ml，皮质醇偏低。根据病史和临床症状，并结合头颅MRI的结果，初步诊断为巨大垂体泌乳素腺瘤。建议患者口服溴隐亭药物治疗，同时充分向患者和家属交代了药物治疗可能的并发症和治疗风险，告知其如药物治疗效果不佳要积极考虑手术。患者从2015-8开始口服溴隐亭治疗，初始剂量1片/次、2次/天；后期根据复查的垂体激素结果逐渐增量至4片/次，2次/天；后来又逐渐减量，现在口服药物半片/次、2次/天小剂量维持。三、治疗效果  患者治疗效果非常满意，药物反应和药物耐受性都很好。开始口服药物后泌乳素下降很快，肿瘤也明显缩小，患者的视力视野明显改善、体力和饮食也基本正常。1年前复查时，复查头颅MRI:肿瘤已经基本消失；患者双眼视力视野基本正常，生活工作也早已恢复正常。四、注意事项1、治疗期间要积极配合医生调整身体状况，保证充足的睡眠。2、治疗期间要配合医生完善头颅CT、MRI等辅助检查，以明确肿瘤变化，制定合理的治疗方案。3、肿瘤皱缩后可能引起自发性脑脊液鼻漏，保持大便通畅、避免咳嗽打喷嚏，防止脑脊液漏。4、严格根据医嘱用药，保证治疗效果。5、如有发热、头痛、恶心、呕吐等不适症状，及时就近就诊。6、定期门诊复查头颅MRI、垂体激素和皮质醇等。 五、个人感悟垂体瘤是最为常见的鞍区肿瘤。由于肿瘤会压迫视神经、视交叉、垂体和垂体柄，多有视力减退、视野缺损、内分泌异常等临床症状。多数垂体瘤应考虑手术切除。但是，泌乳素腺瘤是一类比较特殊的功能性腺瘤，口服溴隐亭药物治疗是泌乳素腺瘤的首选治疗方案。部分巨大的泌乳素腺瘤手术风险很高，但是药物治疗相对安全、甚至能取得非常满意的治疗效果。本例患者就是一个典型药物治疗成功的病例。患者肿瘤非常大、广泛侵犯颅内和颅底，直接手术风险很高；幸而患者是泌乳素腺瘤，口服溴隐亭后治疗效果非常满意，肿瘤基本消失，患者的神经功能也得到了很好的保护。但溴隐亭可能有一系列的副作用：1.许多患者服药后可能会发生恶心、呕吐、头痛、眩晕或疲劳；2.极少数病例中服用本品后发生体位性低血压；3.在大剂量治疗时，可能会发生幻觉、意识精神错乱、视觉障碍、运动障碍、口干、便秘、腿痉挛等，这些副作用约为剂量依赖性，减量就能够使症状得到控制；4.在长期治疗中，特别对于有雷诺氏现象病史者，可能偶发可逆性低温诱发指趾苍白；5.部分患者比较大剂量服用常出现头晕、头痛、恶心呕吐等症状，难以耐受，导致药物治疗难以达到治疗剂量或持续。但对于部分药物耐受困难、治疗效果不佳、或有卒中出血导致急性视力损伤的患者，要积极考虑手术切除。

由于溴隐亭目前已经被证实安全有效，且价格相对便宜，在不存在服药禁忌的情况下，被我国推荐为治疗催乳素（PRL）腺瘤的首选药物。70%以上的患者口服溴隐亭后可以出现肿瘤缩小，血清PRL水平下降；但约30%的患者会出现不良反应。由于溴隐亭对此类肿瘤的疗效良好，所以首选药物治疗，除非特殊情况，通常不建议确诊PRL腺瘤后就立即进行手术治疗。PRL腺瘤的手术适应证：①垂体PRL腺瘤经足够剂量药物治疗3-6个月无效或效果欠佳者；②药物不良反应较严重，不能耐受药物治疗者；③巨大腺瘤伴有明显视神经通路压迫，药物治疗无法控制血清PRL和缩小肿瘤体积，或经药物治疗3-12个月后，血PRL水平降至正常，但肿瘤体积仍没有变化；④带瘤生存的心理承受能力不足，或拒绝长期服用药物治疗者；⑤侵袭性腺瘤伴有脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏，经非手术治疗无效者；⑥药物治疗或者其他原因引致垂体卒中，表现剧烈头痛和极剧视力减退者；⑦垂体大腺瘤伴囊变，药物治疗通常无法缩小肿瘤体积者；⑧充分考虑到患者手术的意愿，且认为有较高手术全切除预期。简而言之，药物治疗无效；药物治疗反应大，无法耐受；肿瘤体积不缩小，视力下降；药物治疗后出现脑脊液漏；肿瘤囊变药物疗效不佳者，均可考虑手术。 

个别垂体泌乳素瘤患者服用多巴胺受体激动剂后不久就出现鼻孔流“清水”的情况。这些“清水”毫无粘稠感，这是发生了脑脊液鼻漏。这多与鞍底骨质原已被肿瘤破坏、肿瘤体积缩小过快导致瘘管形成有关，原来鞍底的骨质已经部分缺损了，但是有肿瘤“堵塞”着，不会出现漏液，但是肿瘤因为药物治疗缩小后，破孔就没有遮挡了，颅内的脑脊液通过敞开的瘘管经鼻孔滴出来。这种脑脊液漏常不能得到患者和家属的及时认识，有的患者流液较少，数月甚至半年之后才想到发生了问题，耽误了到医院检查的时间。也有的反复发生脑膜炎，在当地医院内科反复输液治疗，多次住院后才想到可能是脑脊液漏导致的。当然，情况严重者，可能很早就找神经外科医生检查，从而能尽快得到确诊。服药治疗中发生脑脊液漏也同时提示，此垂体瘤对药物治疗敏感，疗效确切。因此，对于这类患者，预防脑脊液漏的方法就是初始剂量不能太大，剂量增加不能太快，应该在较长时间内维持在不太高的剂量水平，不可急躁，但求总体疗效平稳。服药期间发现鼻孔“流清水”并不完全都是脑脊液鼻漏，也可能有其他原因，比如上呼吸道感染，鼻窦炎等。如果行CT或磁共振检查，发现颅内有积气，则立即可以确诊脑脊液漏。对于患者来说，当发现鼻孔流“清水后的首要事情就是到医院就诊，让医生来进行鉴别。避免真的是脑脊液鼻漏而延误治疗时机。” 

多巴胺受体激动剂治疗泌乳素（PRL）腺瘤的原理是这类药物直接激动垂体D2多巴胺受体，模拟内源性下丘脑多巴胺的作用。除了减少PRL的分泌，D2受体激动还导致细胞蛋白合成机制的快速衰退，因此显著抑制PRL腺瘤细胞的体积。对细胞蛋白合成影响的效应，以及抗有丝分裂的效应，使得肿瘤快速且持续的回缩，因此这类药物可被作为首选的方法治疗PRL 腺瘤患者，甚至对有占位效应的患者也可以首选多巴按激动剂进行治疗。多巴胺激动剂治疗后的典型表现是：血浆PRL水平立即（几小时内）下降并且肿瘤迅速（几天或几周内）回缩；在肿瘤缩小一段时间后，患者的视力逐步得到改善，具体改善程度与手术切除肿瘤相当；因此，患者的视力障碍不再是急诊手术的适应征。肿瘤回缩程度：约80％的肿瘤体积缩小超过1/4,89％的肿瘤有不同程度的缩小。由于在PRL>100000mU/L(4000ug/L ）组和5000~10000mU/L(200~400ug/L）组中，患者在多巴胺激动剂治疗后83％的肿瘤表现显著的回缩，因此认为，治疗前的PRL水平并不能可靠的预测肿瘤的回缩程度；而对于那些造成视交叉压迫的PRL大腺瘤，用多巴胺激动剂治疗后有85％的肿瘤有明显的回缩。回缩时间：肿瘤回缩可以在应用多巴胺激动剂后的1~2周内发生。许多患者的肿瘤回缩程度能持续好几个月。有人推荐在应用多巴胺激动剂治疗的2~3个月内反复行MRI检查。如果肿瘤回缩程度较好，则延长检查的间期。回缩程度和视力恢复：多巴胺激动剂治疗后，大约40％的PRL大腺瘤在1-3个月内肿瘤体积回缩一半，而经上述药物治疗1年或更长者，约90％的肿瘤体积回缩一半以上。

病理状态下的高泌乳素血症会导致性腺功能减退，泌乳，体重增加等症状，泌乳素垂体瘤是高泌乳素血症的常见原因。这种肿瘤除了有高泌乳素血症引起的相关症状外，还可能因为肿瘤压迫神经引起视力下降，头痛等常见症状，少数情况下还可能因为肿瘤出血而体积快速增大引起剧烈的头痛，恶心呕吐，甚至昏迷。泌乳素垂体瘤的治疗既要缩小肿瘤的体积从而减轻对神经的压迫，也要降低泌乳素水平，避免高泌乳素血症对身体的损害。目前对于泌乳素垂体瘤有药物治疗、手术治疗、放射治疗等多种方案选择，一般泌乳素垂体瘤首选药物治疗，溴隐亭和卡麦角林都是常用的药物，溴隐亭可以从小剂量开始逐渐增加到每天2-3片甚至更多，卡麦角林则只用每周服用两次，也可以从0.25毫克的小剂量开始，根据复查的泌乳素水平逐渐调整增加剂量，直到泌乳素恢复到正常的水平。一般来说，经过药物治疗，多数的泌乳素垂体瘤的激素能够下降到正常水平，而且肿瘤体积也会缩小，视物模糊等症状能得到明显的改善。药物治疗虽然有效且对病人损伤小，但是需要一个长期的过程，且停药后肿瘤仍有一定的复发率。而且，药物治疗并非对所有的泌乳素垂体瘤都有好的治疗效果，有些病人仍需要采用手术治疗的手段。药物对于少数的泌乳素垂体瘤效果不佳，经过药物治疗3个月以上，泌乳素仍然无法下降到正常水平，或者虽然泌乳素下降到正常水平但是肿瘤的体积却并没有缩小，说明是药物治疗不敏感的泌乳素垂体瘤，需要考虑手术治疗。泌乳素垂体瘤病人对于药物的反应也存在差别，有些人对于药物的副作用反应很大，根本无法服用药物治疗；也有的垂体瘤在药物治疗过程中随着肿瘤体积缩小而出现清亮的脑脊液从鼻腔流出，存在低颅压和感染风险；或者垂体瘤出血导致剧烈头痛或急剧视力下降等紧急情况，都需要及时的手术治疗。当然，也有的泌乳素垂体瘤病人因为各种原因不愿意长期的药物治疗，通过肿瘤切除很可能术后无需药物治疗的患者，也可以考虑微创手术切除肿瘤。泌乳素垂体瘤的手术切除也是一种重要的治疗手段，需要考虑药物治疗的效果和副作用以及患者治疗的医院，对于特定的患者选择手术切除。泌乳素型垂体瘤是导致高泌乳素血症的常见肿瘤，因为药物的作用明确且耐受性好，多数可以通过药物治疗，少部分不适合药物治疗的泌乳素型垂体瘤可以通过手术治疗。目前垂体瘤基本上都可以采用内镜通过鼻腔切除，达到满意的治疗效果。