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陈炜主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 胆胰外科 我国已经确诊的胆囊癌患者，过半数患者为晚期，手术切除率低，这是胆囊癌整体预后不良的主要原因。如何提高胆囊癌患者的手术切除率，将原先切除困难或不能切除的胆囊癌转化成可切除，是胆道外科医生需解决的现实问题。 现已证实，临界可切除或局部进展期的胰腺癌患者通过术前新辅助或转化治疗，有助于筛选出适合手术的患者，延长生存期，改善预后。新辅助或转化治疗正逐渐进入胆囊癌患者的治疗选择，有望成为改善胆囊癌预后新的治疗策略。已有研究结果显示：该治疗策略使部分临界可切除或局部进展期的胆囊癌患者获得手术机会。 吉西他滨联合顺铂（GEMCIS）和吉西他滨联合奥沙利铂（Gemox方案）被认为进展期胆囊癌的一线化疗方案，并沿用至今。多个临床研究采用该方案新辅助或转化治疗局部进展期胆囊癌，取得较好的效果，提高了根治性切除率，生存期明显延长。UlusakaryaA等回顾性研究，采用FOLFIRINOX方案，治疗42例局部晚期或已有转移的胆道肿瘤，其中胆囊癌8例，结果中位肿瘤进展时间（TTP）8个月，中位总生存期（OS）15个月，效果良好。为此，我们通过44例晚期胆囊癌患者，比较FOLFIRINOX方案和GEMOX方案哪个更优，结果发现中位疾病无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS），FOLFIRINOX方案组均明显好于GEMOX方案组（分别为5.0月vs2.5月，9.5月vs7.0月，P<0.05），提示FOLFIRINOX方案对晚期胆囊癌有良好的治疗效果，或可作为GEMOX的替代方案，但尚待大样本、前瞻性临床研究进一步验证。 虽然，上述方案在胆囊癌的新辅助或转化治疗中发挥了作用，但是效果有限。随着胆囊癌相关信号通路的深入研究，已经发现了潜在的治疗靶点，一些针对VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR、Hedgehog（Hh）、Notch、MAPK、IGFs/IGF-IR等信号通路治疗策略也进入临床试验阶段，其中针对ErbB信号通路的抗HER2单药或者联合用药，显现出较好的临床应用前景。 我们通过全外显子测序技术，在国际上首次构建胆囊癌体细胞突变谱，在36.8%（21/57）的样本中检测出ErbB信号通路（包括EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）及其下游基因发生突变，且与患者的不良预后呈显著正相关；明确了ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中的重要作用，为胆囊癌的分子分型、临床治疗策略、药物治疗方法和预后判断提供实验基础及理论依据（68）。随后开展的化疗联合靶向药物（西妥昔单抗/曲妥珠单抗/阿帕替尼）治疗晚期胆囊癌患者的临床研究也取得良好效果，不良反应有限。 胆囊癌免疫治疗包括肿瘤疫苗、过继免疫治疗、免疫检查点抑制等，当前研究进展最迅速的是免疫检查点抑制剂，其作用基于程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1），阻断PD-1或其配体PD-L1是近年的研究热点。我们针对157对胆囊癌样本进行了全基因外显子组测序，发现ErbB信号通路基因高频突变可以通过上调PD-Ll表达，活化PI3K/Akt信号通路抑制T细胞活性，促进胆囊癌免疫逃逸。国内外开展了多项针对PD-1或PD-L1治疗胆囊癌的临床研究，在已经结束的8项有关胆囊癌免疫治疗研究结果提示具有一定疗效，使之已经成为一种具有潜力的治疗策略。一项I期临床试验中，纳武单抗联合一线化疗方案在胆囊癌患者中具有可控的安全性及一定的客观疗效。KEYNOTE-028以及随后的KEYNOTE-158研究中，接受帕姆单抗治疗的晚期胆道恶性肿瘤患者，也反应出较好及持久的抗肿瘤作用。参考文献UlusakaryaA,KarabouéA,CiacioO,etal.Aretrospectivestudyofpatient-tailoredFOLFIRINOXasafirst-linechemotherapyforpatientswithadvancedbiliarytractcancer.BMCCancer,2020,20(1):515.CuiXY,LiXC,CuiJJ,etal.ModifiedFOLFIRINOXforunresectablelocallyadvancedormetastaticgallbladdercancer,acomparisonwithGEMOXregimen.HepatobiliarySurgNutr,2021,10(4):498-506.LiM,ZhangZ,LiX,etal.Whole-exomeandtargetedgenesequencingofgallbladdercarcinomaidentifiesrecurrentmutationsintheErbBpathway.NatGenet,2014,46(8):872-876.LiM,LiuF,ZhangF,etal.GenomicERBB2/ERBB3mutationspromotePD-L1-mediatedimmuneescapeingallbladdercancer:awhole-exomesequencinganalysis.Gut,2019,68(6):1024-1033.BangYJ,DoiT,BraudFD,etal.525Safetyandefficacyofpembrolizumab(MK-3475)inpatients(pts)withadvancedbiliarytractcancer:InterimresultsofKEYNOTE-028.EurJCancer,2015,51:S112.BangYJ,UenoM,MalkaD,etal.Pembrolizumab(pembro)foradvancedbiliary adenocarcinoma:ResultsfromtheKEYNOTE-028(KN028)andKEYNOTE-158(KN158)basketstudies.JClinOncol,2019,37(15):2.2023年06月17日329
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杨自逸医师 上海新华医院 普外科 胆囊癌（gallbladdercancer，GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率居消化系统恶性肿瘤的第六位，近年来其发病率逐年上升。尽管根治性手术切除仍然是胆囊癌最有效的治疗手段，但由于胆囊癌早期缺乏特异性症状，多数病人首诊时已处于疾病进展阶段，甚至存在局部或远处转移，丧失根治性手术的机会。部分病人即使行手术治疗，但预后并没有改善，绝大部分也在短时期内出现复发和转移。同时，既往观点认为胆囊癌综合治疗手段不敏感，极大程度限制了进展期及晚期胆囊癌的治疗。近年来，随着胆道外科手术技术的进步以及包括胆囊癌在内的胆道恶性肿瘤的综合治疗措施的飞速发展，处于疾病进展状态的胆囊癌治疗已经摆脱了以往束手无策的窘境。转化治疗已成为改善晚期肿瘤预后的有效手段，并且可以使部分病人得到根治手术的机会。2023年02月06日536
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毛岸荣副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肝脏外科 在看门诊时经常会遇到一些患者这样的倾诉 ：“医生，我有胆囊结石很多年了，因为担心胆囊切除后消化功能下降，就没有做手术切除。而且这个病平时不疼、不痒，没什么感觉，就没有把它放在心上。可是为什么再检查就是胆囊癌晚期、广泛转移了呢？”每每面对这样的情况，我总会为他们惋惜 ：如果他们能早一点选择规范的手术切除，用微创技术就可以完成，费用低，痛苦小，当天就可以进食，第二天就可以下床活动……这样该多好啊！然而，实际碰到的患者往往病情已经到了进展期。“沉默的杀手”5 年生存率不到 5%上周五上午看门诊，我遇到不幸的一家人，一位三十岁左右的年轻人，表情绝望地递上一张 CT 报告单，写着“胆囊癌手术后，后腹膜淋巴结多发转移”。“医生能不能救救我，我母亲也是胆囊癌，现在已经全身广泛转移，当地医院已经拒绝治疗，回到了家中……”遇到这种让人扼腕叹息的情况，心情久久不能平静。胆囊癌，最可怕的不是腹痛、畏寒、发热等症状，而是癌变难以被早期发现，发现时往往已经到了晚期，因此无痛性胆囊结石就像一个“沉默的杀手”，必须引起我们的高度重视与警惕，并及早规范治疗。我国是胆囊癌的高发地区，其中上海市胆囊癌的发病率为 7.81/10 万，且发病率呈持续缓慢上升趋势，具有发展迅速、早期转移、预后极差的特点，致死人数已升至大城市消化道肿瘤第 4 位（4.4%），根治切除是唯一可能的治愈手段，但迄今缺乏行之有效的系统性治疗。都说胰腺癌是“癌中之王”，那么胆囊癌便是肿瘤中的“王中之王”，预后极差，5年总体生存率不到 5%。胆囊结石需当心，不可听之任之胆囊结石一直被认为是一种“富贵病”，肥胖、高脂肪饮食等都会引起胆囊结石。而约 90% 的胆囊癌患者合并胆囊结石，胆囊炎、胆囊结石是引起胆囊癌的主要致病原因。胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7 倍，在胆囊结石患者中，单个结石直径＞ 3 厘米者患胆囊癌的风险是直径＜ 1 厘米者的 10 倍。为了预防胆囊癌的发生，出现下列危险因素时应考虑行胆囊切除术。1. 直径＞ 3 厘米的胆囊结石。2. 合并有胆囊壁不均匀钙化、点状钙化或者多个细小钙化的胆囊炎以及瓷性胆囊。3. 胆囊息肉直径＞ 10 毫米 ；胆囊息肉直径＜ 10 毫米合并胆囊结石、胆囊炎 ；单发或无蒂息肉且迅速增大者 (6 个月内增长速度＞ 3 毫米 )。4. 合并胆囊结石、胆囊炎的胆囊腺肌症。5. 胰胆管汇合异常合并胆囊占位性病变。6. 胆囊结石合并糖尿病。需要特别指出的是，“保胆取石”是不可取的，胆囊炎、胆囊结石行外科手术切除胆囊仍然是全世界公认的一个最基本的原则。胆囊因良性疾病如胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉等行腹腔镜或开腹胆囊切除术，术中或术后发现是癌，这种情况是意外胆囊癌的一种，也可以称为隐匿性胆囊癌。“多学科”攻坚“沉默的杀手”诊断为胆囊癌的患者往往有胆囊炎、胆囊结石病史，合并癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 199（CA199）升高，增强本期策划——小小囊袋，胆大包天2021-NO.4家庭用药19避免暴饮暴食避免高脂饮食生活要有规律一定要按时吃早餐，按时间规律饮食，为胆囊“减负”。在规律进食的前提下，可以使胆囊定时收缩，避免形成胆囊结石。CT 提示胆囊壁有强化。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）不仅能够诊断胆囊癌，而且能发现胆囊癌是否有淋巴结转移与远处转移，能够准确对胆囊癌进行分期，是确诊胆囊癌的有效手段。胆囊癌的治疗目前以手术治疗为主。常规化疗有效率很低，但是随着免疫与靶向治疗的兴起，由仑伐替尼与程序性死亡受体 1（PD-1）组成的“可乐”能使 1/3 的胆囊癌患者出现肿瘤退缩，1/3 的患者出现病灶稳定，并且化疗药物、靶向与免疫药物结合的众多临床研究已经证实其有更高的疾病控制率 , 因此能使更多的患者获益。在这里要告诉患者的是，即便被诊断为胆囊癌晚期，不能手术，也切莫灰心。依靠医院强大的病理科、化疗科、放疗科团队与肿瘤基因检测的结果，可以为每一位患者制定放化疗结合靶向治疗或免疫治疗的治疗策略，使患者肿瘤明显缩小，再次获得手术机会 ；即使不能手术，也能减少患者痛苦，延长生命。为胆囊“减负”，降低癌变风险及早预防胆囊结石对预防胆囊癌的发生至关重要。而胆囊结石的形成与生活习惯息息相关，特别是与饮食习惯关系密切。需注意以下几点。规律饮食时间：一定要按时吃早餐，按时间规律饮食，为胆囊“减负”。在规律进食的前提下，可以使胆囊定时收缩，避免形成胆囊结石。避免暴饮暴食平时膳食要多样化，调配要合理，每餐七八分饱。避免高脂饮食增加高纤维食物的摄入，少进食过多的高脂肪食物，可以降低血液中胆固醇浓度，防止胆囊结石的形成。生活要有规律劳逸结合，经常参加体育活动，避免过度肥胖 ；久坐不动也会导致消化道蠕动减弱，胆汁分泌也减少，促进胆囊结石形成。大家日常生活中多注意以上几点，长期坚持，才能让胆囊癌远离我们。（作者每周二、五上午在徐汇院区，周四上午在浦东院区有专家门诊）2021年06月30日2724
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高志强副主任医师 郑大一附院 肝胆胰外科 胆囊癌诊断和治疗指南（2019版） 中华医学会外科学分会胆道外科学组 中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会 胆囊癌指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部及胆囊管）的恶性肿瘤。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%，居消化道肿瘤第6位，胆囊癌患者5年总体生存率仅为5%[1,2]。胆囊癌具有明确的发病危险因素，亟需贯彻以预防为主的策略，进行胆囊癌预防知识的科学普及；为提高胆囊癌的早期诊断率，亟需加强对胆囊癌危险因素的早期干预及对高危人群的密切随访；为提高胆囊癌的整体治疗效果，亟需贯彻以规范化根治性切除为主，结合化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗的理念。为此，中华医学会外科学分会胆道外科学组、中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会组织专家，在《胆囊癌诊断和治疗指南（2015版）[3]》的基础上进行了深入讨论，制订了本指南。 一、胆囊癌发病危险因素及可能相关因素 目前人们对胆囊癌的发病机制尚未完全了解，多认为与环境、遗传因素相关。流行病学调查结果、临床大样本研究结果及专家经验显示，胆囊癌的发生与以下危险因素相关。 （一）危险因素 1．胆囊结石：约85%的胆囊癌患者合并胆囊结石[1]。胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7倍。胆囊结石直径和数目与胆囊癌的发生呈正相关[2,4]；胆固醇和混合胆固醇类胆囊结石危险度更高[4]。 2．胆囊息肉样病变：具有恶变倾向的胆囊息肉有以下特征：（1）直径≥10 mm；（2）合并胆囊结石、胆囊炎；（3）单发息肉或无蒂息肉，息肉生长速度快（生长速度>3 mm/6个月）；（4）腺瘤样息肉[5]。 3．胆囊慢性炎症：胆囊慢性炎症伴有黏膜腺体内的不均匀钙化或点状钙化被认为是癌前病变。胆囊壁钙化可形成瓷性胆囊，约25%的瓷性胆囊与胆囊癌发生高度相关[6]。 4．"保胆取石"术后胆囊："保胆取石"术后，导致结石形成的危险因素和胆囊炎症未消除。 （二）可能的危险因素 1．先天性胰胆管汇合异常：胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，胰液逆流入胆囊，长期慢性炎症刺激引起黏膜反复再生和修复，最终导致胆囊恶变。约10%的胆囊癌患者合并胰胆管汇合变异[7]。 2．胆囊腺肌症[8]：约6%的胆囊腺肌症患者合并胆囊癌。胆囊腺肌症合并胆囊结石时，或当术前影像学检查不能确定胆囊腺肌症是否癌变时，特别是胆囊壁厚度>10 mm时，建议尽早手术。 3．胆道感染：胆道系统慢性感染会增加胆囊癌发生风险。常见致病菌有沙门菌和幽门螺杆菌，发病机制可能与细菌导致的持续炎症诱导胆汁酸和代谢物降解有关[9]。 4．肥胖与糖尿病：肥胖症引起的代谢综合征可增加胆囊癌的发生风险。糖尿病是形成胆囊结石的危险因素，糖尿病与结石协同作用会促进胆囊癌的发生[10]。 5．年龄和性别：胆囊癌发病率随年龄增长呈上升趋势。女性胆囊癌发病率是男性的2~6倍。月经初潮早、更年期晚、多胎怀孕和生育的女性，胆囊癌的发生风险增加，可能与雌激素促进胆汁淤积、结石形成有关[11]。 6．原发性硬化性胆管炎：原发性硬化性胆管炎合并胆囊结石、胆囊炎、胆囊息肉的患者，胆囊癌的发生风险增加[12]。 7．遗传学和基因突变：有胆囊癌家族史者，其发病风险增加；有胆囊结石家族史者，胆囊癌发病风险亦增加[13]。 8．吸烟：吸烟是胆囊癌的独立危险因素，与剂量、吸烟时间呈线性正相关[14]。 9．化学暴露：胆囊癌患者外周血中黄曲霉毒素、重金属（镍、镉、铬等）水平高于健康人群，可能与细菌释放β-葡糖醛酸酶或化学性游离毒素直接接触胆囊黏膜，诱导癌变发生有关[15]。 对伴有胆囊癌危险因素的胆囊良性疾病患者，应择期行胆囊切除术，"保胆取石"是不规范的治疗方法。若不手术者，应每3个月到大型医院肝胆胰外科或普通外科就诊，行超声和肿瘤标志物等检查，进行密切随访。 二、胆囊癌TNM分期、病理学类型及临床分型 （一）胆囊癌TNM分期 AJCC和UICC联合发布的TNM分期系统（表1）提供了胆囊癌临床病理学诊断的统一标准，对胆囊癌的局部浸润深度、邻近器官侵犯程度、门静脉和肝动脉受累情况、淋巴结转移及远处转移等临床病理学因素给予了全面评估，有助于评估胆囊癌的可切除性、选择治疗方法及判断预后[16]。 第8版AJCC癌症分期系统主要更新内容包括：（1）对T2期胆囊癌进行细分，将腹腔侧肿瘤分期定义为T2a期，肝脏侧为T2b期。（2）按转移阳性淋巴结数目划分N分期，1~3枚淋巴结发生转移定义为N1期，≥4枚淋巴结转移定义为N2期；为了准确判断N分期，建议最少检出淋巴结数目为6枚。 （二）胆囊癌大体和组织病理学分型 1．大体类型：可分为三种[17,18,19]。（1）浸润型：最多见，占75%~80%，可分为局部浸润型和弥漫浸润型。局部浸润型：亦称内生型，表现为胆囊壁局限性增厚和僵硬；弥漫浸润型：表现为胆囊壁弥漫性增厚和僵硬，呈浸润性灰白色肿块，生长迅速，易侵犯周围组织及器官，如肝脏、胆管及结肠肝曲等。（2）腔内生长型：亦称外生型，约占15%；肿瘤可呈息肉状、菜花样或结节状突入胆囊腔内，外周浸润少。（3）混合型：表现为胆囊壁增厚、僵硬及萎缩，可侵犯周围组织及器官，同时向胆囊腔内生长形成肿块。 2．胆囊癌组织病理学分型：根据WHO 2010年版胆囊癌病理学类型（表2），最常见的病理学类型为腺癌。其他还包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、神经内分泌来源肿瘤及间叶组织来源肿瘤等。部分肿瘤虽属良性病变，但其生物学行为介于良性和恶性之间，术后需密切随访[20]。 （三）胆囊癌的临床分型 胆囊癌起源于胆囊底部、体部、颈部的比例分别为60%、30%、10%。不同肿瘤部位的进展期胆囊癌，其肿瘤侵犯的器官及组织结构存在差异，预后也存在差异，手术方式和范围应根据肿瘤部位进行相应的调整[21]。一项国际多中心的研究结果表明，T2期肝脏侧的肿瘤（T2h）较腹腔侧的肿瘤（T2p）更易发生血管侵犯（51%比19%）、神经浸润（33%比8%）及淋巴结转移（40%比17%），3年和5年累积生存率分别为52.1%、73.7%和42.6%、64.7%[22]。 中华医学会外科学分会胆道外科学组提出的胆囊癌的临床分型中，建议T2期及以上胆囊癌根据肿瘤起源部位及侵犯方向分为4型（图1）。（1）Ⅰ型：腹腔型；T2期肿瘤位于腹腔游离侧，未浸透浆膜，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，可侵犯邻近器官或结构；（2）Ⅱ型：肝脏型；T2期肿瘤位于肝脏侧，T3期穿透浆膜，侵犯肝脏，未侵犯邻近器官或结构；（3）Ⅲ型：肝门型；T2期包括颈部及胆囊管癌，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，可侵犯胆管和（或）肝门血管结构；（4）Ⅳ型：混合型；T2期肿瘤为弥漫性浸润，未浸透浆膜，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，既可侵犯肝脏，同时可侵犯一个或以上邻近器官或结构[23]。 全国多中心回顾性研究结果显示，胆囊癌的不同临床分型与T分期、N分期、血管侵犯及神经浸润等肿瘤生物学行为相关；不同临床分型患者根治性切除术后中位生存时间的差异有统计学意义。在1 059例根治性切除患者中，腹腔型患者的中位生存时间为48个月，肝脏型为21个月，肝门型为16个月，混合型为11个月[23]。 三、诊断依据 （一）临床表现 胆囊癌无特异性临床症状，常被胆囊炎、胆囊结石及其并发症所掩盖，如腹部不适、食欲下降或体重减轻。一旦出现明显临床症状，多属中晚期，可表现为黄疸、发热及腹痛等。体检可发现黄疸及右上腹包块等。 （二）肿瘤标志物检查 血清CA19-9和（或）癌胚抗原升高是最常用的诊断胆囊癌的肿瘤标志物，其他还有CA125、CA724、CA153等。合并梗阻性黄疸时，CA19-9的诊断特异性低。 （三）影像学检查 1．超声检查：超声检查是胆囊疾病初步筛查及动态随访观察的首选检查方法。 2．内镜超声：内镜超声检查可精确显示胆囊腔内肿块、浸润囊壁结构及深度，以及肝脏、胆道受侵犯的情况。内镜超声引导下细胞学穿刺病理活检可鉴别病变性质[24]。 3．多层螺旋CT检查：诊断准确率为83.0%~93.3%，可显示胆囊壁被侵犯程度、毗邻器官是否受累及淋巴结转移情况[25]。 4．MRI检查：准确率为84.9%~90.4%。磁共振胰胆管成像可清晰显示胰胆管解剖关系，显示胆管梗阻的灵敏度为91%~100%，准确度>90%。动态增强MRI联合血管成像可明确肿瘤大小、肝脏侵犯程度、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等[26]。 5．正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）检查：PET检查对胆囊癌灵敏度高，可发现胆囊癌早期病变，检出最大径≤1.0 cm的转移淋巴结和转移病灶[27]。当CT或MRI检查有可疑发现时，建议行PET-CT检查[28]。 （四）鉴别诊断 需与黄色肉芽肿性胆囊炎、肝癌侵犯胆囊、肝门胆管癌与萎缩性胆囊炎等疾病相鉴别。 四、胆囊癌术前与术中评估 胆囊癌病情评估内容包括T分期、淋巴结转移、远处转移情况；术中再次评估分期及可切除性，旨在为选择合适的治疗策略提供依据。 （一）术前评估 1．T分期评估：T1期胆囊癌通过术前影像学分期较困难，其分期主要依靠术中快速冰冻切片及术后病理学检查；T2、T3和T4期胆囊癌可通过多层螺旋CT和MRI等术前影像学检查进行临床分期[29,30]。三维可视化技术有助于准确地评估胆囊癌的可切除性、制定合理的手术规划[31]。 2．淋巴结转移评估：超声检查，尤其是CT、MRI检查，可较好地显示肝门区、胰头周围、腹膜后、肠系膜根部的淋巴结。淋巴结转移影像学特征：淋巴结最小径≥5 mm、强化、融合分叶或毛刺状、淋巴结内部坏死等[29,30]。 3．远处转移评估：进展期胆囊癌易出现腹腔种植和远处转移，术前可结合增强CT、MRI或PET-CT等检查进行评估。 （二）术中再次分期评估 可根据术中超声、诊断性腹腔镜探查、剖腹探查结合可疑转移结节快速冰冻切片、淋巴结活检等进行评估。术中应常规行腹主动脉旁（16组）淋巴结的病理学检查，16组淋巴结阳性可作为放弃根治术的依据。对于术前评估为T3期及以上分期的胆囊癌，因有较高概率存在腹膜和肝脏远处转移，建议先行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹手术。 （三）胆囊癌可切除性评估 应根据患者一般状况、肝脏和其他重要器官功能及肿瘤分期等情况进行综合评估。需要联合大范围肝切除者，术前应量化评估肝脏储备功能和肝体积，进而确定患者必需功能性肝体积和安全肝切除量。合并黄疸患者，手术预留肝脏体积需>肝体积的40%。 胆囊癌根治性切除的条件包括：（1）R0切除为目标的胆囊及邻近器官癌灶切除和区域性淋巴结清扫；（2）剩余肝脏功能可代偿，可保存或重建其脉管结构；（3）患者可耐受手术创伤。 五、胆囊癌外科治疗 根治性切除手术是唯一可能治愈胆囊癌的方法。胆囊癌的外科治疗建议在具有经验丰富的肝胆胰外科医师和病理科医师的医疗中心完成。 （一）肝脏切除范围 Tis或T1a期：可行单纯胆囊切除术[32]。无证据表明联合肝切除可改善预后。 T1b和T2a期：联合肝脏切除是否获益尚不明确[33,34]。鉴于肝脏楔形切除未明显增加手术难度及并发症，在获得确切循证医学证据之前推荐联合距胆囊床2 cm以上的肝组织楔形切除。 T2b期：T2b期胆囊癌合并血管、神经侵犯及淋巴结转移的比例高，联合肝切除可延长总体生存时间[34,35]。肝切除的手术切除范围可为肝楔形切除或肝脏4b+5段切除，二者优劣尚不能确定。 T3期：对于肝床受累2021年01月28日4329
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吕海涛主任医师 河北医科大学第二医院 肝胆胰腺外科 专家论坛|胆囊良性疾病的治疗现状与思考——刘厚宝 倪小健等 原创 中华消化外科杂志 中华消化外科杂志 8月18日 引用本文 刘厚宝,倪小健,沈盛,等.胆囊良性疾病的治疗现状与思考［J］.中华消化外科杂志,2020,19(8):813-819. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200714-00490. Liu Houbao, Ni Xiaojian, Shen Sheng, et al. Treatment status and meditation of benign gallbladder diseases［J］. Chin J Dig Surg,2020,19(8):813-819. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200714-00490. 刘厚宝教授 刘厚宝 倪小健 沈盛 郑博豪 刘寒 通信作者：刘厚宝 作者单位 复旦大学附属中山医院普通外科，上海 摘 要 胆囊良性疾病是普通外科常见疾病，包括胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊炎等。我国对该类疾病的治疗仍存在不规范，主要表现为：(1)一切了之，由此导致胆囊切除术后腹痛、腹胀、腹泻和胆管损伤等并发症发生率有所上升。(2)能保则保，对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病未能及时施行规范的胆囊切除术，从而导致胆囊癌的发生，造成严重后果。特别是对胆囊良性疾病施行保胆手术，这是不科学的外科治疗，其术后胆囊可能成为发生胆囊癌的高危因素。对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病及时施行规范的胆囊切除术，不仅可以显著降低胆囊癌的发病率，而且可以显著提高胆囊癌的早期诊断率，改善患者预后。笔者结合文献及自身临床实践，对胆囊良性疾病的治疗现状进行分析，对其手术适应证、手术时机和治疗方法的选择等方面存在的争议与问题进行思考和探讨。 关 键 词 胆囊良性疾病；胆囊结石；胆囊息肉；胆囊炎；胆囊腺肌症；胆囊癌；治疗；胆囊切除术 胆囊良性疾病的发病率较高且逐年递增，是普通外科常见疾病。我国胆囊结石的发病率为6.3%～12.1%，胆囊息肉样病变的发病率为1.5%～4.5%，胆囊良性疾病总发病率>20.0%［1-3］。针对该疾病的指南与共识较多，如《胆囊良性疾病治疗决策的专家共识(2011版)》《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2018年)》《推荐意见》《欧洲肝病研究学会胆囊结石的预防、诊断和治疗指南(2016年)》等［4-6］。但目前我国针对该疾病的治疗仍存在不规范，主要表现为：(1)一切了之，由此导致胆囊切除术后腹痛、腹胀、腹泻和胆管损伤等并发症发生率上升。(2)能保则保，对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病未能及时施行规范的胆囊切除术，导致胆囊癌发生，造成严重后果。对胆囊良性疾病施行保胆取石等是不科学的外科治疗，其术后胆囊可能成为发生胆囊癌的高危因素［7］。笔者结合文献及自身临床实践，对胆囊良性疾病的治疗现状进行分析，对其手术适应证、手术时机和治疗方法的选择等方面存在的争议与问题进行思考和探讨。 1 胆囊良性疾病的分类及治疗基本原则 1.1 胆囊良性疾病的分类 胆囊良性疾病包括胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊炎、胆囊腺肌症等。胆囊结石可根据有无症状、有无炎症、有无合并其他良性疾病进行细分。胆囊息肉样病变可分为肿瘤性息肉如腺瘤和非肿瘤性息肉如胆固醇性息肉。胆囊炎可根据有无结石分为结石性胆囊炎、非结石性胆囊炎，同时还可根据胆囊炎症情况分为急性、亚急性、慢性、萎缩性以及特殊类型的黄色肉芽肿性胆囊炎。 1.2 胆囊良性疾病的治疗基本原则 目前针对胆囊良性疾病治疗的基本原则是根据疾病癌变风险评估情况选择治疗方案。如胆囊肿瘤性息肉等，因存在极高的癌变率，需积极行手术治疗。而胆囊胆固醇性息肉等，癌变率较低，应根据胆囊的功能情况、炎症情况进行个体化治疗。 2 不同地区胆囊结石与胆囊癌流行病学差异的现状与思考 胆囊癌是最常见的胆道肿瘤。在我国，其早期诊断率低，根治性切除率80%的胆囊癌发病于胆囊结石、胆囊息肉、胆囊炎症、胆囊腺肌症等常见的胆囊良性疾病。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，根据全国肿瘤登记中心的数据，2014年中国胆囊癌发病率为(3.82～4.48)/10万，死亡率为2.86/10万，且胆囊癌发病率有逐渐升高的趋势。上海市肿瘤研究所统计结果显示：1991年上海市胆囊癌的标准化发病率男性为2.8/10万，女性为3.6/10万；而2000年则上升为男性3.8/10万，女性5.4/10万，同比上升30%［8］。2012年及2018年欧洲国家胆道肿瘤(包括胆囊癌、肝外胆管肿瘤及壶腹癌)的标准化发病率为(2.7～2.8)/10万，死亡率为(1.9～2.0)/10万［9-10］。2016—2020年美国胆道肿瘤(包括胆囊癌、肝外胆管肿瘤及壶腹癌)每年的新增病例约11 000～12 000例，死亡病例约4 000例［11-15］。与我国胆囊癌的发病率和死亡率比较，欧美国家的胆囊癌发病率明显低于我国，且并未有明显新发及死亡病例增多的现象，甚至有缓慢减少的趋势。韩国胆囊癌的发病率同样呈下降趋势，其男性的标准化发病率从2003年的3.11/10万下降至2013年的2.96/10万，女性的标准化发病率从2003年的3.03/10万下降至2013年的2.79/10万［16］。 目前公认的观点为胆囊结石是胆囊癌的高危因素。已有的研究结果显示：85%的胆囊癌患者合并胆囊结石［17-18］。我国胆囊结石的发病率相对较低，印度为10%～22%，美国为14%～17%，欧洲国家为20%～30%。印第安人胆囊结石发病率最高, 可达73%［19-20］。 根据胆囊结石与胆囊癌的流行病学现状，欧美国家胆囊结石发病率较东亚国家高，但其胆囊癌的发病率却显著低于我国，且呈下降趋势，病死率也明显低于我国。韩国胆囊结石发病率与我国相近，但胆囊癌发病率低于我国，且有显著下降趋势。这是否与国外对于胆囊结石积极行胆囊切除手术有关？笔者进一步进行文献检索以明确胆囊切除手术与胆囊癌发病率之间的潜在联系。20世纪80年代，美国、英国和瑞典的研究结果显示：开腹胆囊切除率与胆囊癌病死率之间呈显著负相关，开腹胆囊切除率可以解释胆囊癌发病率和病死率的早期下降趋势［21-23］。2003年，英国学者Wood等［24］分析1986—1998年胆囊疾病患者临床资料，发现胆囊癌发病率下降与胆囊切除术率上升相关。2011年Le等［21］报道LC与胆囊癌的关系，尽管存在一定的混杂因素，但其研究结果显示：在>80岁的患者中，LC与胆囊癌病死率呈显著负相关。在胆囊癌发病率高的国家，如印度，每67例胆囊切除术可预防1例胆囊癌；而在发病率较低的国家，如美国，每769例胆囊切除术可预防1例胆囊癌［25］。智利胆囊癌发病率异常高发，该国家于2006年针对35～49岁的胆囊结石患者制订了预防性胆囊切除术计划，该计划目前正在进行，其结果值得期待［26］。因此，针对胆囊良性疾病积极行胆囊切除术可能是胆囊癌发病率下降的一个重要因素。 结合现有文献，我国胆囊结石的发病率低于欧美国家，与韩国相近，但我国胆囊癌的发病率高且呈递增趋势，尤其中晚期比例明显高于欧美国家、日本、韩国。这与我国胆囊良性疾病特别是胆囊结石病的治疗不规范是否有关，值得深入探讨。 3 胆囊结石治疗的现状与思考 目前，各国指南提出的胆囊结石的手术指征不尽相同。日本建议胆囊结石患者行外科治疗的指征为出现临床症状；欧洲国家建议胆囊结石患者行外科治疗的指征为有症状的胆囊结石、伴瓷化胆囊、伴胆囊息肉(直径≥6 mm)、伴胆囊息肉及原发性硬化性胆管炎；我国建议胆囊结石患者行外科治疗的指征为：(1)有症状的胆囊结石。(2)伴瓷化胆囊。(3)伴胆囊息肉。(4)胆囊壁逐渐增厚≥4 mm或胆囊壁局部增厚或不规则疑似胆囊癌患者。(5)胆囊结石逐年增多和增大或胆囊颈部结石嵌顿患者，合并胆囊功能减退或障碍。纵观不同指南，各国学者一致认为出现症状的胆囊结石患者需要进行外科治疗。但对无症状胆囊结石患者是否需要手术治疗存在争议。 无症状胆囊结石是指影像学检查确诊为胆囊结石，而患者没有明显临床症状。无症状胆囊结石在健康人群中的患病率约为6%［27］。基于现有证据，无症状胆囊结石患者是否需要行预防性胆囊切除术应取决于准确评估期待治疗的风险，即患者未来因出现并发症或并发症必须行手术治疗的风险是否显著高于目前采取预防性手术治疗的风险。可能增加结石并发症风险和手术风险的因素包括性别、年龄、合并糖尿病、合并肝硬化、慢性溶血综合征等［27］。 临床实践中无症状胆囊结石患者常发生癌变，或反复发作的胆囊结石、胆囊炎患者因讳疾忌医而发生癌变。因此，医师们除了需向胆囊结石患者普及胆囊结石是胆囊癌危险因素之一，存在癌变的可能外，仍应积极建议有症状的胆囊结石患者早期手术治疗。而对于无症状的胆囊结石患者，虽然目前无明确的指南推荐其行早期手术，但由于胆囊癌起病隐匿，待出现症状时常已属中晚期，预后差。因此，结合现有情况，对于有胆囊结石患者，无论其有无症状均可建议其行手术治疗。但这一观点现在仍存争议，需要进一步探讨。 4 胆囊息肉样病变治疗的现状与思考 胆囊息肉样病变指胆囊壁向腔内突起的一类病变，有为数众多的胆固醇性息肉(约>60%)、腺瘤性息肉、胆囊腺肌症等，在无明显临床症状时是否需要手术治疗存在争议。 4.1 胆囊息肉以直径作为手术指征是否合理 胆囊息肉直径是预测其癌变最有价值的指标，其中，直径>1 cm的胆囊息肉癌变率为43%～77%，直径>2 cm的胆囊息肉癌变率为100%［28］。国内外目前多以直径>1 cm为界推荐胆囊息肉患者行手术治疗，但这并不意味着直径80%为中晚期患者，预后明显差于欧美国家。这种差异与我国胆囊良性疾病的治疗不规范是否密切相关值得思考和探讨。笔者认为：既不能盲目扩大胆囊切除术的适应证，更不能开展不科学的保胆手术，对存在潜在胆囊癌高危因素的胆囊良性疾病及时施行规范的胆囊切除术，不仅可以显著降低胆囊癌发病率，而且可以显著提高胆囊癌早期诊断率，从而改变目前约80%就诊胆囊癌患者是中晚期的局面。2020年10月04日2359
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