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王成伟主任医师 山东大学第二医院 神经外科 翻译自:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554432/MesialTemporalLobeEpilepsyAuthorsChetanS.Nayak1;SusantaBandyopadhyay2.Affiliations1UniversityofMissouri2UniversityofMissouri-Columbia LastUpdate:July26,2021.目标:概述颞叶内侧癫痫的病因学和组织病理学发现。描述颞叶内侧癫痫患者的癫痫发作症状学。描述颞叶内侧癫痫患者的特征性脑电图表现。综述可用于颞叶内侧癫痫患者的治疗方案。介绍颞叶是癫痫发生的最常见的大脑区域。[1]从历史上看,19世纪HughlingsJackson首次描述了“钩突发作”,将表现为“梦幻状态”的癫痫发作与颞叶钩部病变联系起来。在20世纪中叶,“精神运动性癫痫”一词由Gibbs和Gibbs引入,用于描述颞叶癫痫发作患者的特征性精神和情绪症状学发现及其相关的电生理特征。[2] Jasper和Penfield后来利用术中刺激实验研究了这些经验现象,并证实它们是由颞叶引起的。[3]颞叶内侧癫痫(MTLE)通常作为一个单独的类型进行讨论,因为它在病因学、症状学、影像学和电生理学特征方面与其颞叶外癫痫完全不同。此外,近80%的TLE的起源部位往往是颞叶内侧。[4]病因学大多数MTLE病例是散发的,尽管家族形式并不少见。[5]一项研究表明,高达五分之一的新诊断非病变性MTLE可能具有家族属性。研究已经确定了一个具有常染色体显性MTLE表型的大家族中家族性MTLE的基因位点。[6]家族性MTLE病例已显示出复杂的遗传模式,通常不会在影像学上表现出颞叶内侧硬化。[7]海马硬化症(HS)是耐药TLE患者中最常见的组织病理学异常。在一项对9523名接受手术的癫痫患者进行的欧洲系列研究中,HS占36.4%,长期癫痫相关肿瘤(LEAT)占23.6%,局灶性皮质发育不良(FCD)占19.8%。[8] FCD被归类为皮质发育畸形(MCD),其中还包括多小脑回、结节性异位和错构瘤,这些都是与颞叶癫痫有关的不太常见的病理。其他不太常见的病因包括感染后(最常见于HSV脑炎后)、血管畸形、缺血性病变、炎症性病变和陈旧性外伤性脑软化症。[9] [10]流行病学MTLE似乎没有特定的年龄或性别优势。患者通常有正常的围产期病史,发育正常。他们通常有正常的神经系统检查并且在认知上是完整的。儿童期高热惊厥史是MTLE发展的重要预兆。[11] [12]对226名发热性癫痫持续状态儿童[FEBSTAT]进行的一项前瞻性研究发现,9.7%的患者存在急性海马损伤的证据。随后,对这22名患者中的14名进行的脑部MRI随访显示,10名患者出现海马硬化,12名患者出现海马体积减少。[13]其他不太重要的危险因素包括头部外伤、产伤、儿童中枢神经系统(CNS)感染和大脑后动脉梗塞。组织病理学海马硬化在组织病理学上表现为CA1、CA3和CA4区域的节段性锥体细胞丢失,而CA2锥体和齿状回颗粒细胞对癫痫发作的抵抗力最强。[14]神经元细胞丢失与导致组织僵硬的反应性星形胶质细胞增生有关,这在传统上被称为“阿蒙角硬化”。[15]一些提出的病理机制包括破坏神经元回路,导致异常的苔藓纤维发芽和离子通道的分子重排/可塑性和神经递质受体表达。[16] [17] 在齿状回中也发现了颗粒细胞分散形式的异常。[18]此外,在邻近的皮层区域也可以检测到各种各样的细胞损失,包括下托、内嗅皮层和杏仁核。已经为HS提出了几种分类系统。最广泛使用的是ILAE分类系统,该系统基于对海马亚区节段性细胞损失的半定量调查将HS分为三种类型。国际抗癫痫联盟(ILAE)1型同时具有CA1和CA4损失;ILAE2型主要是CA1损失,ILAE3型主要是CA4损失。皮层发育畸形代表了广泛的皮层损伤,这些皮层损伤是由正常发育过程的紊乱引起的,涉及与皮层形成有关的细胞。[19]局灶性皮质发育不良(FCDs)是最常见的MCDs类型,其特征在于皮质和皮质下白质中存在“大型异常神经元”和“怪诞细胞”,从而破坏了正常的皮质分层。[20]神经节胶质瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNET)是最常见的长期癫痫相关肿瘤(LEAT),占接受癫痫手术患者脑肿瘤的65%。[21] [22]历史和物理癫痫发作症状学国际抗癫痫联盟(ILAE)最近推出了更新的癫痫多级分类系统,以突出患者病情的病因基础。[23]这一更新反映了我们对癫痫发生的潜在机制的了解,对于做出合理的治疗决策至关重要。根据这一修订,MTLE患者通常被归类为局灶性癫痫,表现为局灶性癫痫发作,伴有或不伴有意识障碍。当有保留的意识时,患者可以描述称为先兆的不寻常感觉的发生。先兆可能是内脏的、自主的、味觉的或情感的症状。患者通常会出现上腹部感觉升高、恶心、嗅觉和/或味觉幻觉。可能会出现心理感觉,例如人格解体(灵魂出窍的感觉)、déjàvu(熟悉的感觉)、jamaisvu(不熟悉的感觉)、déjàentendu(听到熟悉的声音)或全景视觉(快速回忆过去的情节)。也可能出现烦躁或欣快的感觉、恐惧、恐怖、愤怒和其他感觉。通常,患者发现这种先兆难以描述。自主神经功能包括竖毛、苍白/潮红、心动过速或瞳孔扩张。[24] 随着意识的丧失,患者会出现行为停止并表现出呆滞的面部表情,随后出现口/面部/消化道自动症,如咂嘴、咀嚼、吸吮或吞咽,通常伴有同侧手势自动症,例如重复的手部动作、挑剔和/或坐立不安的行为、脱衣服和四肢的对侧肌张力障碍姿势。语音的存在表明非优势半球癫痫发作,但它的缺失不是可靠的侧向发现。患者通常在发作后有一段时间的发作后意识模糊。不太常见的是,发作可能会发展为全身性强直-阵挛性癫痫发作。评估尽管抗癫痫药物的出现通过降低癫痫发作频率提高了癫痫患者的生活质量,但随着时间的推移,许多MTLE患者更容易产生耐药性。研究表明,不到25%的MTLE患者在一年以上的时间内保持无癫痫发作。[25]该数据阐明了非药物疗法对MTLE患者的重要性。然而,大多数这些非药物方式需要准确识别致癫痫区以提供成功的癫痫发作结果。癫痫术前评估的基础是确定致癫痫区,该区被定义为需要灭活/切除/断开以使患者无癫痫发作的最小皮质量。[26]然而,致癫痫区是一个理论结构,它的识别是对所有可用信息源的仔细近似接近。这些来源包括从脑电图(EEG)和脑磁图(MEG)获得的电生理数据,这些数据具有良好的时间分辨率和各种神经成像模式,如磁共振成像(MRI)、发作间期正电子发射断层扫描(PET)、发作期单光子发射断层扫描(SPECT),减去的发作期SPECT与MRI(SISCOM)共同注册,以及具有良好空间分辨率的功能性MRI。神经心理学评估也被用作术前评估的一部分,以评估受影响的致癫痫区域的功能特征。高分辨率3T/7T大脑MRI通过颞叶获得薄切,是评估涉及颞叶内侧结构的细微结构异常的有力工具。有关海马病理学的其他信息可通过使用多种MR模式获得,例如容积测量、光谱学和扩散张量成像(DTI)。[27]发作间期PET着眼于低代谢,可以识别高达70%至90%的MTLE患者的致癫痫颞叶。[28]另一方面,发作期SPECT/SISCOM着眼于过度灌注,也是一种有用的工具,尤其是在观察癫痫起源和沿致癫痫网络传播时。[29] [30]癫痫手术术前评估的目标是准确定位癫痫病灶的侧别和定位;这包括第一阶段和第二阶段评估:第一阶段评估包括使用非侵入性方式来确定癫痫发作的开始位置;这包括视频EEG、MEG、MRI、发作间期PET、发作期SPECT/SISCOM和神经心理学评估等技术。累及优势颞叶的颞叶癫痫患者还需要进行功能性MRI和/或颈动脉内阿莫巴比妥/美索比妥(Wada)测试以检测语言和记忆偏侧化。第二阶段评估包括在脑实质上直接使用手术放置的电极来确定癫痫发作的确切位置。此阶段涉及使用侵入性技术,例如放置硬膜下网格/条带和/或用于皮层脑电图(ECoG)和立体脑电图(SEEG)的深部电极放置。头皮脑电图 颞叶内侧癫痫患者的脑电图背景通常是正常的。在睡眠和过度换气期间,前颞EEG派生可能会出现间歇性减慢,提示局灶性脑功能障碍。有时,局灶性减慢可能更强烈,并表现为颞叶间歇性节律性delta活动(TIRDA)。[11] [4]除了减慢之外,MTLE中典型的发作间期脑电图异常是在前颞区相位反转的尖峰或尖波。这些尖波的偶极子方向似乎在颞叶基底派生(T8/T9;FT8/FT9)中具有最大的电负性和电压,并且在对侧中央顶叶派生(C3/C4;P3/P4)中广泛分布电正性。[31] [32]大多数MTLE患者存在前颞区的尖波。[33]它们往往在嗜睡和睡眠的早期阶段更频繁地发生。[34]它们在REM睡眠期间变得不那么频繁,并且在频率上与清醒期间所见的频率有些相似。与新皮质癫痫相比,MTLE患者的发作期脑电图表现是独一无二的,因为其逐渐、有节律的积累和延迟扩散到邻近的大脑区域。由海马引起的癫痫发作通常会扩散到基底颞区。因此,在这种癫痫发作类型的许多病例中,使用蝶窦电极对于发现发作期发作非常有用。MTL发作开始时的特征性模式是有节律的theta活动,从前/前-下颞或蝶骨电极接触开始,逐渐扩散到外侧颞叶、岛叶和额叶区域。[32] 有时会出现的一个重要的定位特征是在癫痫发作开始时出现弥漫性脑电图衰减和发作间期癫痫样放电(IED)的停止。[35]发病后不久,注意到较慢的节奏theta积聚或有组织的尖峰,其频率和幅度逐渐演变,直到癫痫发作扩散到邻近的大脑区域,然后扩散到对侧半球。当脑电图发作先于临床发作时,癫痫发作定位于同侧半球接近95%。[36]最后,研究发现,在多达70%的病例中,发作后减慢是一个重要的偏侧化特征。[11] [32]相比之下,具有单侧delta减慢和重复发作间期尖峰的发作开始不太可能来自颞叶内侧区域。[32] [37]此外,伴有双侧节律性活动的癫痫发作和延迟演变为颞叶模式( temporalpattern)是由颞叶内侧区域引起的癫痫发作的不良指标。[36]有创性脑电图使用硬膜下网格或脑内深部电极的有创性颅内记录提高了我们在识别癫痫病灶方面的诊断精度。虽然MTLE主要涉及颞叶,但已知异常网络具有广泛的颞外连通性。必须排除网络中可能独立致癫痫的其他潜在节点。立体脑电图(SEEG)是一种重要的工具,它记录来自非常狭窄的深层大脑区域的电活动,这些区域通常无法通过通常的表面记录方式检测到。[38]复杂的信号处理技术已被用于从SEEG数据获得的电生理信号中了解致癫痫网络的内在特性。[39]与头皮记录不同,从颅内电极记录的发作期活动检测到主要是局灶性或区域性的快速β或γ节律。深部记录到的节律的焦点与海马病理的程度成正比。[40]治疗/管理MTLE的一线治疗包括开始适当选择抗癫痫药物(AED)治疗。 对于MTLE患者,最有效的AED是用于治疗局灶性癫痫的药物,例如卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯。[41]这些药物可以是单一疗法,或者更常见的是联合使用,以实现足够的无癫痫发作。然而,众所周知,MTLE患者通常对抗癫痫药物治疗反应不足。[25]一些最初有反应的患者也可能在几年内最终变得难以治疗。非药物方法最终在药物难治性或耐药性MTLE患者的管理中发挥重要作用。这些包括手术和神经刺激方法。MTLE的手术方法包括开放切除和其他微创技术。标准开放切除手术被认为是TLE最有效和安全的治疗选择,在长期结果方面优于长期药物治疗。[42]已经采用了几种外科手术,包括标准的前颞叶切除术、前颞叶内侧切除术、选择性杏仁核海马切除术和颞极切除术。切除治疗已显示出极好的结果,尤其是在早期进行的情况下。[4] [11] 60%至80%的耐药MTLE患者通过手术切除在两年内无癫痫发作,而长期随访结果则不太理想。[43] [44]前颞叶切除术通常是安全的,这种切除性癫痫手术后最常见的神经系统并发症是轻微的视野缺损。我们对癫痫网络理解的进步提高了我们更好地确定癫痫患者致痫区的能力。以尽可能小的手术损伤破坏癫痫网络的目标促进了癫痫微创手术技术的发展。[45]微创技术包括立体定向放射外科(SRS)、立体定向射频热凝(SRT)、激光间质热疗(LITT)和MRI引导的聚焦超声消融(FUS)。使用伽马刀和射波刀的SRS将电离辐射传递到MTLE中颞叶结构的焦点目标,与侵入性手术相比,术后无癫痫发作的几率相当。[46]同样,立体脑电图(SEEG)引导的热凝和激光间质热疗(LITT)也显示出有希望的新发展,并已被用作标准切除手术的替代选择。[47] [48] [47]用于治疗癫痫的神经刺激包括迷走神经刺激(VNS)反应性神经刺激(RNS)和深部脑刺激(DBS)。[49] [50] [51]这些通常保留给不适合进行切除手术或不愿意接受手术的患者。RNS可用于双颞叶癫痫病灶或病灶涉及功能强大的大脑区域的患者。对于手术后癫痫复发的患者,神经刺激也可能是一种选择。在双颞叶癫痫患者中,来自RNS系统的长期ECoG数据可以提供信息,以便识别是否是某个颞叶负责某些患者的大部分癫痫发作;如果是这样,切除手术可能是此类患者的考虑方式。 除了癫痫发作管理外,MTLE患者可能存在认知问题、精神疾病和社会心理问题。管理患有MTLE的个体的综合方法必须考虑到这种情况经常伴随的认知和精神合并症。[52]鉴别诊断MTLE患者的癫痫发作与其他类型的癫痫具有相同的症状学特征,例如失神发作、岛叶癫痫发作和枕叶癫痫发作。失神发作的患者也表现出茫然的凝视,并且可能有轻微的自动症,可以出现类似MTLE的发作。[53]由岛叶引起的癫痫发作的患者有时会以与TLE非常相似的方式出现上腹先兆和口腔-消化道自动症。[54]一些枕叶癫痫患者的癫痫发作会迅速扩散到颞叶前部,并且可以产生与TLE非常相似的症状。[55] 此外,其他医学状况可能会模仿颞叶癫痫发作,例如惊恐发作、迟发性运动障碍、白天过度嗜睡、周期性肢体运动障碍、短暂精神病发作和心因性非癫痫发作(PNES)。[56]这些需要使用临床和诊断工具(如视频脑电图监测)加以区分。提高医疗团队成果颞叶内侧癫痫(MTLE)是最常见的癫痫类型,通常会产生耐药性,需要转诊至综合性癫痫中心。根据美国神经病学学会(AAN)癫痫质量测量集的建议,在综合性3/4级癫痫中心进行药物耐药性MTLE患者的管理被认为是合适的。[57] 这些中心配备了诊断方法,包括视频脑电图和多模式神经成像能力,用于评估耐药性癫痫。他们聘请了一个跨专业的专家团队,包括癫痫病学家、神经外科医生、神经放射学家、核医学专家、临床神经心理学家、神经病理学家和精神科医生,他们可以解决需要为这些患者提供的所有不同方面的管理。在进行全面评估后,该团队在会议上开会,汇集有关患者的所有可用信息,并提出适当的管理计划。一些被认为患有耐药性癫痫的患者可能没有癫痫。对于确定患有局灶性癫痫的其他人,确定了潜在的手术候选者。[58] 癫痫中心仍未得到充分利用,导致对包括MTLE在内的耐药性癫痫患者的管理欠佳。任何患有两种抗癫痫药物的癫痫患者的患者都被认为具有耐药性癫痫症,并应接受综合癫痫中心的转诊。[59]早期转诊至综合性癫痫中心可为患者提供最佳的癫痫发作控制和潜在无癫痫发作的最佳机会。它还可以预防社会心理创伤,减少与残疾相关的生命年数,提高生活质量,并降低癫痫患者(SUDEP)猝死的风险。[60]神经科学护士经常参与这些患者的护理,提供监测、家庭和患者教育,并促进评估和沟通。药剂师就依从性和潜在副作用的重要性向患者和家属提供咨询,验证剂量/滴定,并就药物选择咨询开处方者。这些跨专业互动的例子可以改善患者的治疗效果。[5级] 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熊南翔主任医师 武汉大学中南医院 神经外科 根据 2015 年中国抗癫痫协会的癫痫临床诊疗指南,我国癫痫患病率约 0.4%~0.7%,有约 600 万活动性癫痫患者。多数患者可以通过抗癫痫发作药物(Antiseizure medications,ASMs)控制,但仍有约 30%~40% 为药物难治性,即合理使用两种ASMs 治疗后仍不能控制发作。反复癫痫发作对患者的认知和行为、儿童患者的脑功能发育、以及患者及家庭的生活质量均造成不同程度的影响。 迷走神经刺激(Vagus nerve stimulation,VNS)是一种神经调控疗法,通过电刺激一侧迷走神经(通常为左侧),调控大脑电活动,因而也被称为“电子药物”。VNS 作为药物难治性癫痫的添加治疗,是一种有效的控制癫痫发作的手段。迷走神经作为人体分布范围最广、支配效应器官最多的一对颅神经,约 80% 为上行神经纤维,其上行传入神经环路以脑干孤束核为中继站,投射到去甲肾上腺素能核团-蓝斑系统,进而影响边缘系统、丘脑以及广泛的皮层网络。癫痫为脑网络异常性疾病,从网络结构或网络活动的修饰角度改变网络的任何环节,都会影响癫痫的发作和发作形。VNS通过打破神经元异常同步化电活动网络,影响脑内神经递质系统,影响脑内微环境,诱导和增强大脑可塑性,抑制癫痫发作并改善情绪和认知,其确切机制仍有待进一步阐明。1制定本共识的目的及共识形成的流程 VNS 于 1988 年开始在临床应用,1997 年作为治疗癫痫的辅助手段通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证。我国于 20 世纪 90 年代开始将VNS 应用于药物难治性癫痫患者。2014 年完成国产 VNS 的注册临床试验,2016 年国产 VNS 产品开始应用于临床。目前我国已有超过 140 家医院开展了 VNS 疗法,近 5 000 例癫痫患者接受了该治疗。 2015 年中国医师协会神经内科分会癫痫专委会发布了《迷走神经刺激术治疗癫痫的中国专家共识》,该共识对于我国迷走神经刺激术的规范化开展起到了推动作用。5 年以来随着 VNS 治疗在国内更广泛的开展、技术的革新以及对于该治疗方法认识的进一步深入,亟待对共识进行更新,以进一步规范 VNS 的临床应用。本共识涵盖 VNS 治疗的整体过程,包括以下方面:① 如何选择适合VNS 的患者;② VNS 植入技术;③ VNS 患者的长程管理(包括合理的程控,患者的定期随诊,与VNS 相关的患者日常生活指导、其他联合治疗以及VNS 设备再植入等问题)。 本共识由中国医师协会神经调控专业委员会和中国抗癫痫协会神经调控专业委员会在既往2015 年共识的基础上,结合近年来国内外临床应用现况、临床实践及相关文献的更新进行起草,经过专委会成员审阅、讨论并修订而最终形成。2如何选择适合 VNS 的患者2.1 适应证(需满足以下两项) (1)符合国际抗癫痫联盟 2010 年发布的药物难治性癫痫的诊断标准。 (2)未发现可治疗的癫痫病因,或针对病因治疗失败。可治疗的病因包括:① 经过合理术前评估适合进行外科手术治疗的结构性病因;② 药物或特殊饮食治疗可控制癫痫发作的代谢性病因,例如:维生素 B6 治疗吡哆醇依赖性癫痫,生酮饮食治疗 I 型葡萄糖转运体缺陷所致癫痫;③ 通过免疫性治疗可控制癫痫发作的免疫性病因等。2.2 禁忌证(以下任一项) (1)双侧迷走神经损伤或切断史; (2)植入部位存在局部感染; (3)特异性排异体质,不能耐受异物植入; (4)全身一般情况差不能耐受手术; (5)植入部位需微波或短波热疗、严重心脏传导阻滞、严重消化系统疾病、快速进展的危及生命的遗传代谢性疾病以及阻塞性睡眠呼吸暂停等为相对禁忌。体内存在可调压分流管等磁控设备者需要注意其与 VNS 设备间可能的相互影响。2.3 需要考虑的其他因素 (1)年龄相关的癫痫综合征:对于某些表现为药物难治性癫痫但具有自限性特点的婴幼儿期及儿童期癫痫综合征,例如儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型、Doose 综合征等,如患儿年龄已经接近预期的自限年龄,一般不建议 VNS; (2)家庭因素:需要考虑患者家庭对于癫痫预后及 VNS 疗法是否充分理解,以及患者家庭经济因素等; (3)婴幼儿患者:虽然目前说明书推荐的年龄下限为 4 岁,但一些真实世界研究和临床实践证实了 VNS 在低龄儿童中应用的安全性。目前尚无年龄下限推荐,但对于 1 岁以下的药物难治性癫痫婴儿患者,需要在充分评估病因学、癫痫预后以及其他可能的治疗方法基础上,谨慎权衡; (4)精神疾病共病:VNS 对抑郁有一定疗效,药物难治性癫痫共患抑郁的患者可以考虑 VNS; (5)预测疗效的标志物:目前尚缺乏能在 VNS植入前预测其疗效的公认指标。有研究表明患者的心率变异性指标以及基于多模态的脑网络连接度可能与疗效相关。2.4 VNS 手术的术前评估 应由神经内科和/或儿科医师、癫痫外科医师及电生理医师共同参与评估,全面评价患者的病因学等,以充分排除可能存在可针对性治疗的病因以及短期可能自限的年龄依赖性癫痫综合征等。3VNS 植入术3.1 设备 VNS 设备分为体内植入部分和体外部分。体内植入部分包括脉冲发生器和植入式电极导线。一般脉冲发生器安装在左侧锁骨下区,植入电极末端分为 3 个螺旋形的线圈绕在颈动脉鞘内迷走神经上。体外部分包括医生用体外程控仪和患者用控制磁铁,具有远程程控的设备还包括患者用程控仪。3.2 植入手术 一般选择左侧迷走神经手术,安装 VNS 设备的简要步骤:全麻,仰卧位,头转向右侧,左颈部中下段,左胸锁乳突肌前缘为中点,横切口 3~4 cm,牵开胸锁乳突肌,暴露颈动脉鞘,分离迷走神经长度约 3 cm,将植入电极的 3 个线圈固定于迷走神经干上,负极在头端。切口可选择左锁骨中线下横切口、腋前线或胸壁外侧切口,切开皮肤皮下组织,皮下扩囊袋植入脉冲发生器,将植入电极另一端从颈部切口沿皮下穿到胸部切口与脉冲发生器相连。临床普遍采用上述双切口手术植入 VNS(手术更简便且容易更换电池),也有报道采用颈部单切口植入 VNS。在将脉冲发生器置于皮下囊袋和闭合切口之前,必须进行设备和阻抗测试,以确保 VNS系统正常工作。4患者的长程管理 VNS 疗法是长期治疗过程,患者的长程管理尤为重要。早期主要关注癫痫控制、手术并发症、程控参数和不良反应。长期随访重点关注患者的程控方案、药物调整、癫痫长期疗效、情绪和认知功能以及生活质量变化。还包括与 VNS 相关的患者日常生活指导以及 VNS 再植入等问题。4.1 程控方案 (1)参数设置及调节 可设置的参数包括输出电流、信号频率、脉冲宽度、刺激时间和间歇时间,通过刺激时间和间歇时间可计算出占空比(duty cycle)。参数设置包括脉冲发生器的常规刺激参数设置和磁铁模式的参数设置,通常磁铁的输出电流较脉冲发生器高0.2~0.3 mA,磁铁应用于发作先兆时或发作初期,给予一次额外即刻刺激,以缩短发作持续时间或减轻发作程度。对于具有闭环式心率反馈性 VNS 设备,还需要进行心率检测敏感度和自动刺激阈值等参数的设置。 为避免设备开机叠加手术时分离缠绕刺激迷走神经水肿所产生的不良反应,通常建议在植入VNS 治疗系统后 1 周~2 周开机开始刺激迷走神经。每次程控前,需测试电极阻抗处于正常范围。脉冲发生器的初始参数设置通常如下:输出电流0.2~0.5 mA,信号频率 30 Hz,脉冲宽度 250 μs 或500 μs,刺激时间 30 s,间歇时间 5.0 min。第一阶段程控:如患者可耐受,每 2 周可增加输出电流0.2~0.5 mA,余参数不变,观察癫痫控制效果及耐受性。术后 8~12 周,通常输出电流可调至 1.0~1.5 mA。此后进入第二阶段程控:根据患者发作情况及耐受情况,每 3 个月可调整参数 1 次。调整模式有两种:一种模式为固定占空比,每次上调输出电流 0.1~0.3 mA,直至出现理想的癫痫控制效果或达到患者可以耐受的最大输出电流(一般<3 mA),如果效果仍不佳,再上调占空比;另一种模式为固定输出电流,通过调整刺激及间歇时间而上调占空比(建议<50%),如果仍无效再上调输出电流(表 1)。 需要强调的是,目前尚缺乏参数与疗效的相关性研究证据,以上程控模式仅供参考。需结合患者对 VNS 的耐受性、疗效并兼顾电池寿命等因素,在程控过程中寻找最适合患者的个体化参数组合。 (2)程控方式 医生通常以患者面诊方式,通过医生用体外程控仪进行患者 VNS 的参数设置。目前部分 VNS 产品还具有远程程控功能以及自动刺激功能,提高了治疗效果,也增加了患者的依从性。 远程程控:远程程控是医生通过互联网技术连接 VNS 设备的医生端和患者端进行音频、视频交流和远程参数调整。一般医生端为电脑及软件,患者端为患者用程控仪、智能手机及 APP。医生通过医生端进行参数设置,患者或其看护者通过患者用程控仪可查看脉冲发生器的开关状态、电池状态、并相应调整刺激参数。远程程控明显降低了患者远程就医的经济负担,也提高了规律程控的依从性。 自动刺激:既往研究表明约 82% 的患者有癫痫发作期心率增快。具有自动刺激功能的 VNS设备可持续监测患者心率变化,根据医生事先设定的自动刺激阈值,自动启动一次刺激,实现闭环、按需刺激,从而达到更好的抗癫痫发作作用。4.2 规律随访 术后 8~12 周内建议每 1~2 周进行随诊及程控,此后建议每 3 个月左右进行随诊并程控。对于远程程控的患者,建议每 6 个月进行面诊,并进行相应的辅助检查(包括脑电图、血药浓度、必要的血常规及生化检查等)。建议患者或监护人规律记录癫痫发作日志并记录不良反应。4.3 VNS 相关日常生活指导 在植入前即应进行宣教,应根据患者所植入VNS 设备的产品说明书对患者进行指导。① 患者进行其他医疗检查的注意事项:大部分常规诊断程序,如 X 射线成像等放射检查、超声成像不会影响 VNS 设备的正常运行。植入式心脏起搏器、植入式心脏除颤器、体外除颤仪、放疗或微波治疗等有可能对 VNS 设备的运行产生影响。如需进行磁共振检查,建议根据具体设备的说明书要求进行操作;② 家庭或生活环境的影响:避免剧烈挤压或撞击脉冲发生器植入部位。控制磁铁的存放部位应合理,以避免意外开启。一般家用电器通常不会妨碍 VNS 脉冲发生器的正常运行。具有铁磁体的设备、患者工作环境的大功率电气设备以及公共场所的安检设备等对 VNS 有一定影响,注意事项需参照产品说明书对患者进行宣教。4.4 联合其他治疗 (1)口服 ASMs:患者在接受 VNS 治疗时通常正在口服 ASMs。在病情允许的情况下,在 VNS 治疗后 3~6 个月内建议保持基线期药物治疗(如用药方案不合理可以进行调整)。后续再根据癫痫发作频率及病情变化,进行口服药物调整。 (2)其他治疗:VNS 可联合其他治疗方法,如胼胝体切开术、生酮饮食等。4.5 VNS 设备再植入 脉冲发生器内的电池有一定的寿命,不同的刺激参数导致患者之间电池寿命的差异。VNS 治疗获益的患者,建议在电量耗尽前进行脉冲发生器设备的更换(再植入)。5VNS 疗效5.1 对癫痫发作的疗效 VNS 应用于临床 30 年来,大量文献和研究证明其抗癫痫疗效确切。对于药物难治性癫痫患者,约55%~65% 的患者癫痫发作可以减少约 50%,约6%~11% 的患者癫痫发作可以得到完全控制。2019 年基于 16 篇临床研究中 1 061 例患者的 Meta分析提示,53% 患者发作减少 50% 以上,且随植入时间延长有效率提高,其他研究也支持这一观点。一项 347 例儿童及青少年患者的回顾性队列研究表明,12 岁以下儿童 6、12、24 个月的有效率分别为36%、43% 和 50%,无发作率分别为 7.0%、7.8% 和11.3%。除降低发作频率外,VNS 还可能减轻癫痫发作的严重程度和缩短发作持续时间。 目前关于某些特定癫痫综合征和特定病因所致癫痫的疗效多为小样本研究。Lennox Gastaut 综合征(LGS)的有效率为 25%~78%,但 VNS 对LGS 中失张力发作的有效率低于胼胝体切开术。一项汇总 68 例 Dravet 综合征患者的 Meta 分析显示 52.9% 的患者癫痫发作减少了 50%。另一篇关于 VNS 治疗癫痫的 Meta 分析:VNS 用于全面性发作,癫痫频率减少 5 7 . 5 %;局灶性发作减少42.5%;其他类型发作减少 53.7%;VNS 用于外伤后癫痫患者,发作频率减少 78.6%;结节硬化癫痫患者癫痫发作频率减少 68.1%。对于遗传性癫痫如 Rett 综合征、Doose 综合征、特发性全面性癫痫的治疗也有小样本报道。对于超难治性癫痫持续状态的治疗,也有应用 VNS 治疗的报道。5.2 癫痫共患病的疗效及其他获益 癫痫的治疗以控制癫痫发作为基本目标,但是癫痫共患病的治疗同样重要。抑郁是癫痫患者常见的共患病,VNS 可能通过缓解患者的抑郁情绪而改善癫痫患者的共患抑郁症状,研究提示 VNS 可使抑郁评分改善 25%~35%,焦虑评分改善 35%,情绪评分改善 25%。因此对于癫痫共患抑郁患者,可推荐使用 VNS 疗法。在一项队列研究中发现,VNS 治疗可以降低癫痫猝死(Sudden unexpected death in epilepsy,SUDEP)发生率,接受VNS 治疗的患者,SUDEP 率由 5.5‰下降至 2 年后的 1.7‰。另外,一项大样本研究通过医生调查问卷进行患者生活质量调研,结果提示 VNS 植入后 1 年以上的患者 58%~63% 警觉度改善,43%~49% 患者情绪改善,38%~45% 患者语言沟通改善,29%~39% 学校及职业成就提高,29%~39% 记忆改善,其他研究也得到类似结论。6VNS 的安全性 VNS 植入和治疗总体而言是安全的,临床可能遇到以下不良反应。6.1 与 VNS 设备植入手术相关的不良反应 VNS 植入部位感染一般发生于术后 1 个月内,可发生于颈部或胸部切口。发生率约为 2%,对于轻症的感染可应用抗生素及伤口换药控制,严重的感染可能需要摘除设备。6.2 与设备相关的不良反应 包括电极导线断裂、脉冲发生器故障、以及脉冲发生器与电极的连接不当等,发生率约为 3%。应根据不同原因采用相应的处理措施,如需更换,需到正规的癫痫中心进行评估和更换手术。6.3 与刺激相关的不良反应 VNS 治疗时可因电流刺激引起一过性声音嘶哑、咳嗽等,通常程度轻微能耐受,通常 1~4 周后随着时间推移而减轻。在 VNS 植入术中阻抗测试时以及高刺激电流下罕见(0.1%)出现心动过缓。7展望 本共识从 VNS 治疗的患者选择、VNS 植入术、患者的长程管理以及 VNS 的疗效和安全性等多方面进行了分析并给出临床指导性建议,以期规范VNS 的临床应用。随着科学技术和临床研究的不断发展、以及临床实践经验的进一步积累,今后的方向包括:设备的进一步优化(包括无创性刺激设备)、程控的进一步便捷化、癫痫疗效的预测指标的探索、对参数设置的进一步优化、个体化治疗的探索、VNS 适应证的拓展和对 VNS 作用机制的基础研究等方面。2021年04月26日 2358 0 1
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马久红副主任医师 山西省人民医院 神经外科 癫痫,俗称“羊癫风”,是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合症。作为一种发作性慢性疾病,长期、反复的癫痫发作,不仅对患者身心、生活、学习、工作等有影响,而且对患者家庭生活质量、对社会和谐均有不同程度的影响。在我国,癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。 目前,癫痫的治疗可分为药物治疗及手术治疗。 大部分癫痫患者,接受规范、合理的抗癫痫药物治疗,70-80%患者的发作是可以控制的,这其中,有60-70%的患者经过2-5年的治疗可以停药,因此,对于可药物治疗的患者合理、正规的抗癫痫药物治疗是关键。 经过正规抗癫痫药物治疗,仍然有30%的患者药物控制无效,这部分患者被称为难治性癫痫,难治性癫痫患者应尽早首选手术治疗,使其早期回归社会。 癫痫手术难点—在于对病灶的准确定位 癫痫患者之所以反反复复治不好,主要是因为定位不到病灶。同时,因为没有得到及时治疗,随着疾病发展对脑组织的损害,终形成顽固性癫痫。 被业内形象地比喻为“北斗导航”的SEEG技术,能精准定位病灶,循着导航路径,手术拿掉病灶。多年的临床实践表明,该技术明显降低了颅内埋藏电极的出血风险,提高顽固性癫痫的手术治愈,为无数深受癫痫折磨的病人和家庭解除病痛、带来希望。 SEEG技术不仅用于癫痫发作的定位诊断,也为癫痫外科治疗提供了一个新的治疗方法,即热凝固治疗,这是硬膜下电极难以实现的。SEEG监测记录到发作后,将射频热凝发生器与相应目标电极触点相连接,无需麻醉,在床旁即可实施热凝固治疗。 SEEG技术适应症: 1.MRI阴性患者,发作间期或发作期EEG与发作期症状学演变部分或完全不符。 2.MRI有明确的局灶性异常,而发作间期或发作期EEG、发作症状学提示致痫区范围波及到病灶以外的广泛区域。 3.不考虑MRI结果,癫痫发作症状学定侧与发作期EEG定侧不符。 4.MRI病变、发作期EEG和发作期症状证实致痫灶涉及到功能区,需定位功能区部位及其与致痫区关系来评估手术风险。 5.MRI显示病变范围广泛、涉及一侧或双侧半球,而发作期EEG和临床表现存在多个潜在的致痫灶可能或涉及双侧半球。 与硬膜下电极相比,SEEG在下列情况更有优势: 1.硬膜下电极难以覆盖到的深部脑区,如大脑半球内侧面、颞叶内侧结构、岛叶-岛盖区、扣带回、额眶回及深部核团(下丘脑错构瘤等)。 2.既往癫痫外科手术失败或硬膜下电极置入失败等情况导致硬膜粘连患者。 3.双侧半球广泛或多灶性病变(如新生儿缺血缺氧性脑病、结节性硬化症、带状灰质移位等)。 4.边缘系统网络受累的癫痫。 总之,SEEG电极植入对术前评估要求更加严格,实施前必须进行多学科专业人员的术前评估讨论,需要癫痫内科、神经外科、神经电生理、神经心理医生及神经影像学医生等共同讨论患者是否需要SEEG电极置入以及置入方案。2021年01月20日 1562 0 0
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 一名已知患有 JME 的 20 岁女性到诊所就诊,症状为过度嗜睡、夜间睡眠破碎和提示抑郁的症状。她还抱怨当她入睡时有生动的梦,当她突然唤醒时不能移动身体部位。当她笑或兴奋时,她还主诉短暂的言语不清。她在 16 岁时被诊断为 JME,她正在服用左乙拉西坦。她定期服药,已 3 年无癫痫发作。她否认晚上使用兴奋剂/咖啡。她否认使用电视、电脑等。睡前。她在夜间醒来几次,无法恢复睡眠。她整天都很累,午睡 1-2 次,持续 30 min。午睡后她感到神清气爽。她还被精神病学评估为心境障碍。 该病例描述了一名诊断为 JME 和嗜睡的年轻女性。癫痫患者的嗜睡可能是多因素的,由抗癫痫药物的变化、与癫痫相关的睡眠质量差和与癫痫相关的行为不良/精神疾病引起。然而,在这种情况下,其他症状非常提示发作性睡病。获得适当的病史很重要,因为睡眠麻痹和猝倒可能作为癫痫发作的症状而被漏诊。 如上所述,JME 是一种起病于青春期和青年期的癫痫综合征。在家族和个体中发现了基因突变。在 49% 的 JME 家系中,可见常染色体显性遗传的传播方式。目前已确定了各种基因位点,包括位于 6 号染色体上的基因,如 EJM、EJM3、JME 等。还发现了使个体对光敏性和 EEG 上光阵发性反应易感的特定基因。发作性睡病发作性睡病也是一种罕见的疾病,症状的流行始于 10 岁或 20 岁。它包括过度嗜睡、猝倒、睡眠麻痹和催眠幻觉的四分体。此外,还存在片段睡眠。通过多导睡眠监测与多次睡眠潜伏期试验 (MSLT) 确诊,MSLT 可显示夜间睡眠片段化,白天平均睡眠潜伏期 < 8 min。此外,还可能观察到 CSF-下视丘分泌素水平较低。绝大多数散发发作的患者和几乎所有 H1N1 感染后猝倒的急性发作性睡病患者均为人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因 DQB1*0602 阳性。治疗选择包括兴奋剂、羟丁酸钠、莫达非尼和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 在最近的一项研究中,在检索的 50,000 例患者中,发现 3 例女性同时患有 JME 和发作性睡病。这表明该疾病共存的患病率远高于偶然预期的 91/2,000,000。另一个病例系列还描述了 1 型发作性睡病与包括 JME 在内的特发性全身性癫痫共存 [21]。这一发现导致了一种假说,即某些遗传因素可能促成了疾病的共同发生。HLA-DQB1 基因位于 6 号染色体短臂 6p21.3 位,而 JME 基因 EJM 已定位于染色体 6p21.2-p11 和 6p21.3 上由 HLA-DQA1 和短串联重复序列多态性标记 D6S1019 侧翼的 10.1 cM 区域。因此,导致这两种疾病的基因共存于 6 号染色体的同一区域。这表明疾病可能共存 。因此,在对有伴随诊断的患者进行这些疾病的筛查时,提供者应保持警惕。兴奋剂药物和羟丁酸钠已被证明可安全用于癫痫患者。2020年03月18日 2338 2 1
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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 【综述】儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展原创梁锦平中华儿科杂志2018-10-10点击标题下「蓝色微信名」可快速关注本文刊于:中华儿科杂志, 2018,56(9) : 713-716作者:梁锦平单位:重庆医科大学附属儿童医院癫痫持续状态(status epilepticus, SE)是一种以持久或频繁癫痫发作不止伴间歇期意识障碍为特征的中枢神经系统疾患,常引起严重后遗症或死亡。2015年国际抗癫痫联盟(ILAE)更新了SE定义[1]:一种因脑发作抑制机制障碍,或启动了新的致痫(时间点t1)机制的病理情况;也是一种可导致长期不良结果(时间点t2),包括神经元死亡、损伤及网络改变,取决于发作类型和持续时间的异常情况。这个概念包括两个操作性内容:一是发作时限和时间点(t1),超过这一点后发作应该被认为是持续发作活动;第二指引起长期脑损伤危险的发作持续活动时间点(t2)。惊厥性(强直-阵挛)SE的两个时间点(t1=5 min和t2=30 min)都以动物实验和临床研究为基础,这些时间点应该是目前最理想和实用的评估或判断值。随着对SE病理生理学、治疗时机、疗效与预后研究的逐渐深入,新定义特别强调SE的症状学、病因、脑电图资料及年龄特征。一、流行病学儿童SE发病率[2]:每年10/万~38/10万,其中<1岁、1~4岁、5~9岁、10~15岁分别为:每年51/10万、29/10万、9/10万、2/10万,说明未成熟大脑是发生SE的重要易感因素。多数SE为首次发病,<1岁者以发热为主,其次为感染、创伤、脑血管病、脑肿瘤、急性脑缺氧、电解质或代谢紊乱、热性惊厥、癫痫患者自动停药等[3]。SE主要分为三类:(1)惊厥性SE(CSE);(2)非惊厥性SE(NCSE);(3)界线性综合征(BS),包括癫痫脑病和伴持续放电脑电图的昏迷患者等。二、病理生理学及临床分期1.SE初期:指癫痫发作持续或反复发作>5 min并<30 min伴昏迷不醒,属SE代偿期。倾向发展成SE极期,耐药性与时剧增,应立即止惊治疗,从而避免产生耐药性。>5岁儿童脑发育基本成熟,90%癫痫发作<1 min,几乎不超过2 min,故发作>5 min应视为SE初期。但婴幼儿热性惊厥等痫性发作可>5 min,甚至10 min,也不会引起严重后遗症。随着痫性活动不断增强,脑糖代谢与氧耗显著增多,但仍能满足生理需求,脑组织尚未受到缺氧和代谢产物的不可逆损害。异常表现为脑血流和代谢显著增强、血糖和乳酸升高、心动过速、流涎呕吐、体温升高和尿失禁等。2.SE极期:指临床持续或反复发作,或脑发作性放电>30 min且无意识恢复。该期间称为SE失代偿初期,指大脑正常代谢需要得不到满足,引起缺氧、低血糖、电解质酸碱失衡、脑水肿、昏迷加深、自主神经功能障碍、血压波动、高热多汗、心肺功能减退、大脑发生不可逆损害。该期相当于实验性SE的药物敏感期,因而是控制和终止癫痫发作的最佳时期。SE>30 min可降低苯二氮类(BZP)药物的疗效20倍,但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂则仍然有效,说明本期治疗难度加大,耐药性增高;SE加重和BZP耐药性增强可能因γ-氨基丁酸(GABA)A受体内吞而致抑制功能障碍[4]。SE还可增强α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体调节突触传递,因此,抑制谷氨酸释放也是SE极期的重要对策。3.难治性SE(RSE):持续或反复临床及临床下脑电图痫性发作>60 min,经2~3种一、二线合理剂量药物的治疗无效,可能因复杂病因和严重病情所致。持续惊厥所致严重脑水肿等占所有SE的23%~43%,以SE复燃、局灶性SE、NCSE为主。RSE占SE的23%~43%,病死率高达20%[5,6],多数发生在重症监护病房(ICU)之外,提示前期治疗不当导致了SE失代偿,意识障碍加深和发作不止是重要预兆。大脑自稳调控功能逐渐丧失、血压波动、脑缺氧缺血、能量耗竭、严重酸中毒、血压下降,产生进行性脑水肿和颅内高压,心肺功能衰竭等,最终导致全身性缺氧缺血,出现低钠和高钾或低钾血症、横纹肌溶解或肌红蛋白尿、肝肾功能衰竭而死亡。随着SE不断进展,GABA突触可转变为NMDA受体,并不断募集到突触前膜,形成兴奋性补充受体,由此不断强化耐药性SE[7],因肺炎、低血压、发热、感染、贫血、脑组织坏死而产生继发性癫痫及其他并发症。4.超级RSE:指经麻醉药物治疗24 h以上,RSE仍然未能控制,多见于急性重症脑炎、脑损伤及原因不明的首发癫痫[8]。超级RSE不仅会进一步加重脑损伤,还可造成全身各重要器官的并发症,引起脑及全身器官功能衰竭或死亡。5.细微性CSE:指CSE终末期患儿昏迷状态伴或不伴大脑发作性放电和细微惊厥性发作(局灶、多灶或双侧性),脑电图多呈周期性单侧痫性放电(PLEDs),又称为非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)[9]。CSE延误治疗后,易转变成为细微性CSE或NCSE。三、发病机制1.非自限性发作形成:痫性发作通常激活GABA的抑制调节机制后,发作活动自然停止。当发作>30 min,GABA突触部分变为NMDA受体,破坏了自然抑制机制。动物实验证明,当诱发SE成功后去除电或化学刺激,自发性发作将持续而不会缓解,并转变为细微发作SE。癫痫发作最初数秒钟之内的神经理化特点为释放神经递质和调质、激活或失活离子通道、受体蛋白磷酸化;随后数分钟内,GABA与谷氨酸受体为适应新的变化而发生受体转化。现存GABA受体从突触膜进入核内体,或从存储部位移动至突触膜,持续放电促使突触间隙的抑制性受体减少和兴奋性电活动增强。当发作从数分钟~数十分钟过程中,神经肽调质增强了促惊厥神经肽表达,同时降低抑制性神经肽分泌,从而维持了强化的兴奋状态。随后数小时至数天甚至数周的发作过程中,多种细胞因子基因和药物运载体表达增强,并与发作诱导的神经元死亡及其随之发生的神经元重组化过程相互作用,形成异常神经元突触和网络,促进胶质细胞增生,产生癫痫病灶。从自限性向持续性发作的演变过程中,可见海马GABAA受体的胞饮现象,抑制性突触后电位下降。这种胞饮现象与突触膜GABAA受体减少提示SE发展过程中GABAA能抑制功能随时间推移而减弱,耐药性随之增强;反之,内源性谷氨酸和天冬氨酸随发作时间延长而释放增多,引起兴奋毒性神经元损伤。AMPA和NMDA受体亚单位募集于突触前膜,形成补充性兴奋性受体,进一步激化惊厥活动。免疫组化提示:SE 1 h后NMDA受体NR1亚单位从突触下端移动到突触表面,齿状回颗粒细胞突触的NMDA受体吸光度值从5.2±1.2增加到7.8±1.2[10]。2.时间相关的耐药性增强:SE对抗癫痫药物的耐药性呈现时间相关性发展规律[11]。SE持续30 min可使GABA受体激动剂BZP的效力下降20倍,苯妥因钠与之相似,但NMDA受体阻滞剂却能够有效地抑制SE,甚至长时间有效。药理实验提示SE可分为初始与维持两阶段。前者通常指发作起始后5~10 min,可被多种增强抑制和降低兴奋的药物所终止;当SE>30 min,钠通道、致惊神经肽和药物传递运载体表达增强,抑制性受体和神经肽表达减少。AMPA/海仁酸受体阻滞剂注射可有效地抑制棘波放电和控制SE,然而一旦停药,潜在棘波活动和发作又将死灰复燃[4]。3.未成熟脑对SE的易感性与耐受性:未成熟脑较成熟脑更容易发生SE,因其神经元产生动作电位的阈值低及早期GABA的兴奋性。缺乏抑制功能的GABA神经元将提高兴奋性和促进脑电活动同步化。虽然未成熟脑对SE的耐受性较强,但容易引起皮质发育不良、突触联系和神经网络形成障碍;其次,未成熟脑SE时多种神经递质分泌与表达下降,也将阻碍脑的正常发育,促进痫性病灶的形成[12]。4.神经肽异常表达:SE引起海马抑制性神经肽强吗啡、乳肽、生长激素释放抑制因子和神经肽Y大量消耗,兴奋性速激肽、P物质和神经肽B表达增强。这些细胞因子阻碍了SE缓解。乳肽及激动剂是NCSE的强有力阻滞剂,通过其R1和R2受体发挥作用,而其拮抗剂却促进病情恶化。免疫组化提示SE≥3 h可耗竭海马纤维的乳肽,破坏丰富神经网络;反之,P物质注入海马可促进SE对亚惊厥剂量刺激的反应,并可被P物质拮抗剂所阻滞[12]。5.SE诱导神经元损伤与死亡:痫性发作引起的神经元丧失或减少源于过度的神经元放电。SE通过线粒体释放死亡蛋白,激活凋亡蛋白酶,诱导广泛的神经元坏死,尤其是未成熟脑。患者SE后血清神经特异性烯醇化酶增高,死亡后海马神经元密度下降,大量神经元死亡[13]。磁共振成像(MRI)显示SE急性期后出现脑水肿,慢性期出现脑萎缩征。局灶性脑萎缩区集中于痫性发作活动区也支持发作与神经元丧失的因果关系。四、脑电图特征SE的脑电图受年龄、病因、持续时间、伴癫痫脑病或综合征等因素影响,尤其是RSE和NCSE。其脑电图仍以各种类型的痫样放电持续放电为特征,如不同频率的广泛性或局灶性棘(尖)波,棘(尖)-波反复发放;或各种单一节律波继发前述痫性活动连续发放;也可见起始或结束相不同电压或频率的棘(尖)-慢波或单一节律的逐渐改变或周期性变化。对应的临床表现为持久或反复全面性或局灶性为主CSE,或意识、认知和行为障碍而无显著惊厥发作[14]。五、神经影像学SE可致可逆或部分可逆性脑部影像学改变,为发作放电本身而非潜在病变所为,称为一过性围发作期MRI异常(TPMA),发生率为20.6%。多由全面或局灶性CSE、RSE和NCSE所致。这种TPMA是由严重癫痫发作或SE导致的细胞内或细胞外水肿所致,通常在T1加权像呈低信号,在液体衰减反转回复序列(FLAIR)、T2加权像及弥散加权成像(DWI)上呈高信号。单光子发射计算机断层成像术(SPECT)显示高灌注和高代谢状态,表明局部脑灌注一过性增加,可能是RSE引起的能量代谢反应。功能性MRI(fMRI)提示乳酸、胆碱和N-乙酰-天冬氨酸均增高。TPMA在FLAIR和DWI序列上较易显现,其中DWI高信号可能是癫痫发作或SE所致最敏感的一过性异常序列,与致痫灶内细胞高代谢和高灌注所致皮质细胞毒性和皮质下血管原性水肿相关[15]。TPMA与潜在结构病变密切相关,可分为致痫灶和灶外远处结构。TPMA与脑电图的异常部位高度一致,出现连续性、周期性痫性放电,而发作停止后期则伴或不伴痫样放电。两者的部位不一定相吻合,提示癫痫发作可能局灶或多灶起源(基底节),半球双侧或皮质脑桥小脑束参与了调控和传播。六、治疗1.现场急救:了解患儿前驱病及癫痫病史,有无漏服或停药等现象。发生SE前通常有一个病情加重过程,询问习惯性发作,观察其变化特征有助于选药和有效防治早期SE。解开衣领、后仰头部,保持气道通畅,以防痰液窒息,及时供氧和降温,纠正低血糖和电解质紊乱,新生儿惊厥应先考虑静脉推注维生素B6。2.住院:SE的疗效不仅取决于抗癫痫治疗,而且与早期诊断及综合治疗相关,因此,应认真采集既往病史、医疗史、出生和生长发育史、家族史和近期生活情况。若急性起病,应先考虑感染、外伤、中毒、代谢异常、脑血管意外或脑发育异常疾病等;认真检查和密切关注发热、心肺体征、血压和血糖变化、酸碱平衡、低氧血症、低钾或高钾血症、低钙或高钙血症、血常规和脑脊液,详细分析病因和并发症。退热和监测生命体征是成功抢救SE的基础。发生低氧血症和呼吸性酸中毒时应气管插管。避免发生低血糖,及时纠正水电解质酸碱失衡。可允许轻度高血糖和酸中毒短期存在,使抗痫药物代谢延缓和起到神经保护作用。3.SE极期:传统首选静脉推注地西泮0.3~0.5 mg/kg(<10 mg),优点为快速、有效和半衰期短;但不及劳拉西泮安全、长效、无静脉血管炎,不抑制呼吸等优点(目前国内暂缺)。肌肉注射咪达唑仑也与静脉推注地西泮同效,以清除半衰期短(90~150 min)而优于劳拉西泮(12~24 h)或地西泮(48 h)成为首选。必要时可加静脉推注苯妥英钠或苯巴比妥钠,作为CSE一线止惊治疗方案。若上述地西泮类无效,半数以上加用苯妥英钠治疗有效。除新生儿以外,苯妥英钠以其轻微镇静和呼吸抑制不良反应而广泛适用于儿科临床。用生理盐水(<10 g/L)配药可避免引起脉管炎,有严重房室传导阻滞和低血压者禁用。国内外儿科临床实践中,地西泮+苯巴比妥钠也是最常用的联合方案。苯巴比妥钠静脉浓度应<10 g/L,要警惕嗜睡、抑制呼吸及低血压等不良反应,必要时准备插管和使用升压药。若上述治疗失败,可选用二线方案,重复静脉推注负荷量地西泮、苯巴比妥钠或丙戊酸钠(静脉滴注)。选药应强调早期、足量、快速、有效;其次,通过心电监护来调整量速,维持疗效。苯妥英钠静脉滴速应<1 mg/(kg·min),在血压稳定的前提下,可逐渐加量,但总时程应>20 min。当苯妥英钠血浓度<20 mg/L,可再加用5~10 mg/kg。若苯二氮类+苯妥英钠治疗无效,应改用三线方案:通常采用负荷量苯巴比妥钠、丙戊酸钠或左乙拉西坦(静脉滴注或口服)。虽然仅7%患者需要该方案,但后两者无呼吸抑制的不良反应。前期正在服抗癫痫药者,应继续服用维持剂量或适当加量,但使用静脉推注苯妥因钠之前要先停口服药,复查血药浓度,以防中毒反应[16]。4.RSE:治疗方案主要依赖于临床经验,理想药物应具有拟GABA受体和抗NMDA受体作用,速效、容易透过血脑屏障、半衰期短、神经保护性和不良反应轻等特点。用药剂量和速度应以控制发作为目标,或至诱导出抑制-爆发脑电图。RSE控制后还应巩固治疗12~24 h,以防静脉撤药后复发,优选低毒性药物并可添加至较高血浓度,如静脉滴注苯妥因钠20~30 mg/L、苯巴比妥钠35~50 mg/L、丙戊酸钠80~120 mg/L。但使用前两者时,应注意嗜睡、共济失调、血压和呼吸抑制,后者禁用于肝功能异常患儿,慎用于<2岁患儿。熟悉和正确解读脑电图十分重要,尤其要重视脑电图的演变特征。静脉减量应分阶段逐步进行,每次减量25%~50%,观察12~24 h病情无加重时再继续递减。有时也可在减量的同时暂停静脉给药,这样可观察非药物干扰的脑电图,鉴别持续性与间歇性临床或临床下发作,而后者不需持续静脉用药。RSE经典三线用药为静脉滴注咪哒唑仑、异丙酚和戊巴比妥或硫酚妥钠。高剂量异丙酚可引起低血压和心力衰竭或静脉输入综合征。若前者无效,可选用戊巴比妥或硫酚妥钠,止惊疗效好,半衰期仅3 min,故需持续静脉滴注。也可选用大剂量苯巴比妥钠诱导昏迷有效控制RSE,并能保护神经元和脑功能,因半衰期短、抑制呼吸和心脏、降低血压,故需持续静脉滴注,注意维护血压、心功能和机械辅助呼吸,防止呼吸道感染[17]。若上述药物无效,也可改静脉滴注氯胺酮或利多卡因,前者为NMDA受体拮抗剂,可用于伴低血压的RSE,但脑外伤和颅内高压者禁用[18]。拉科酰胺为新型静脉缓推抗癫痫药,具有增强电压门钠通道缓慢失活和神经保护作用,无显著不良反应[19]。左乙拉西坦和托吡酯均可口服添加治疗,疗效好而无明显不良反应,可作为二、三线抗癫痫药物使用[20]。低温治疗也能增强RSE的疗效、防止复发和保护脑功能[21];NMDA脑炎所致RSE可采用静脉和口服免疫治疗[22]。5.超级RSE:(1)重新评估,查明原因:重点查寻代谢、中毒、感染、颅内出血或占位病变、医源性因素,及时针对病因治疗。(2)神经影像学:包括MRI、正电子发射CT(PET)和SPECT,揭示潜在脑结构病变和代谢异常。(3)麻醉药物及其他治疗:常用异丙酚和戊巴比妥,方便、有效和半衰期短,但作用时间短,容易耐药;其次为硫酚妥钠,维持时间较长,但容易致低血压、抑制心肺功能。其他还可选用氯胺酮、糖皮质激素、丙戊酸钠、硫酸镁、甲泼尼龙、静脉注射丙种球蛋白(IVIG)、低温治疗等。主张联合用药,避免频繁换药[8]。(4)个性化治疗:每例患儿或每次SE发生的时间及状态对抗癫痫药物的反应都不尽相同,回顾既往用药史,合理选用短效(如咪哒唑仑或异丙酚)和长效(巴比妥昏迷)静脉麻醉剂。一般12~24 h未起效则后续48 h也很难有效,故需及时调整方案,选择其他替代药物。(5)合理监测脑电图:在控制SE过程中,应正确分析癫痫发作与脑电图变化的动态关系,同步监测脑电发作活动。临床通常以爆发-抑制图形作为麻醉药物的治疗目标,但要避免发生继发低血压,故最好以控制临床癫痫发作为目标,参考背景脑电活动和痫性放电抑制情况,如部分性爆发-抑制和完全抑制等电位图形[22]。是否停药应取决于临床发作缓解与脑电图变化的综合分析。持续脑电或脑电双频指数监测能更好地判断麻醉药物的疗效,提高SE抢救成功率。6.外科治疗:虽然SE需要外科干预的机会较少,若对于多药不能控制,尤其局灶性持续性放电并有结构性特征的RSE,应考虑手术。指征:(1)难治性癫痫;(2)癫痫发作可能导致神经功能障碍;(3)确认为局灶性癫痫;(4)切除痫性病变后不会引起认知、运动或感觉功能障碍;(5)切除病灶后能完全或几乎完全终止癫痫发作。手术疗效取决于正确的术前评估,确定痫性结构病变及手术时间。若病程过长,局灶性RSE演变为持久全面性电-临床发作,手术成功率下降。七、治疗SE中容易发生的错误SE不是一个单独疾病,而是由多种病因和临床问题所致的临床电活动综合征。常见失败原因包括对早期SE认识不足,CSE暂时缓解被误判为发作停止;误诊NCSE为代谢性脑病或假性SE;监测和分析脑电图不够熟练,将痫性病灶周边水肿带或TPMA误认为结构病变等。其他还有病因不明、用药不当、剂量不足、处治延迟、联合用药不合理、病情判断失误和丧失最佳抢救时机。各种SE发作类型和演变过程各不相同,尤其RSE常有多种潜在病因,需要具体分析,尽早明确病因,合理进行综合处治。八、预后病死率与潜在病因、年龄、发作类型、持续时间和疗效直接相关。缺氧性脑损伤、血管病变、肿瘤和感染因素明显较不规范停药或服药所致的SE严重。SE可引起大量神经元坏死,但很难区别是否潜在病变或SE所致。进行性海马损伤可致局限性脑萎缩、胶质增生及广泛性神经元丧失,尤其是CA1和CA4区。一次急性SE过后可演变成慢性癫痫,其发生率是单次癫痫发作后的4倍。SE病死率与发作时间相关,尽管NCSE或RSE引起的致残率和病死率较高,但存活者仍然较多,尤其是儿童,有的甚至未留下严重神经系统并发症[23]。九、展望随着对SE病理生理学理解的加深,应掌握各种SE和脑电活动的正确判读和术语,这对研究和治疗各种不同癫痫发作及SE尤为重要。新抗癫痫药物及用药方法不断推陈出新,需要严格评价药物疗效、不良反应和用药途径。虽然SE的病因及类型复杂,难以制定统一特效的应对措施,但癫痫发作及SE的基本原理都一样,只要早期、足量、合理使用抗癫痫药物,及时、有效地控制发作,就可避免发生SE;其次,要学会分析视频脑电图和动态监测SE的病情变化,正确鉴别CSE、NCSE与非痫性发作持续状态。ICU可采用数字脑电图结合监视软件技术,自动连续监视发作过程,运用微透析、神经功能及影像学技术分析SE的病因学。继续探索新型抗癫痫药物、外科手术和深部神经电刺激的临床实践,必将进一步提高各种难治性癫痫及SE成功治愈率。 参考文献(略)《中华儿科杂志》微信公众号由《中华儿科杂志》编辑部、易慧睿思品牌咨询有限公司共同运营,是中华医学会杂志社旗下所属《中华儿科杂志》的唯一官方微信平台欢迎分享到朋友圈,如需转载,请注明转载自《中华儿科杂志》《中华儿科杂志》——最权威的儿科领域杂志2020年01月07日 2509 0 1
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