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高枫主任医师 北京大学第一医院 神经内科 Differentiate of diagnosis and treatment at early stages in neuromyelitis optica and multiple sclerosis 吴卫平作者单位：100853，北京，解放军总医院南楼神经内科Department of Nan-lou Neurology，Chinese PLA general hospital.Email：wuwp@vip.sina.com视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。1884 年首先由Eugène Devic报告，故又称为Devic病。视神经脊髓炎在亚洲人中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中较为多见，而欧美人则以经典型多发性硬化（multiple sclerosis，多发性硬化）较多。近年研究发现，中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）抗体（NMO-IgG）为视神经脊髓炎较为特异性的免疫学标志物，对视神经脊髓炎和多发性硬化具有鉴别诊断价值〔1.2〕。不论在种族分布、免疫学机制、病理改变、临床表现和影像改变，以及治疗和预后等方面，视神经脊髓炎均与多发性硬化不同，应在疾病早期进行鉴别，并区别治疗视神经脊髓炎和多发性硬化。一、临床表现和预后不同我国绝大多数视神经脊髓炎为复发型，此型患者女性远高于男性，女男比例可高达10∶1，笔者的研究资料约为12.50∶1，远高于多发性硬化女男比例（2∶1）。视神经脊髓炎患者临床主要表现为视力障碍和脊髓炎，其神经功能障碍程度显著重于多发性硬化，视力急剧下降甚至失明，双侧下肢瘫痪和尿潴留及感觉障碍，不但发病时神经功能障碍严重，且预后较差，许多患者遗留显著视力障碍甚至失明，以及双侧下肢功能障碍。视神经脊髓炎患者的视力障碍对大剂量甲泼尼龙冲击治疗的效果较多发性硬化差。约15%视神经脊髓炎患者存在视神经和脊髓以外的症状，如脑病表现、下丘脑和脑干症状。虽然，大多数视神经脊髓炎患者预后不如多发性硬化，但较少进展为继发进展型。视神经脊髓炎复发频率显著高于经典多发性硬化，部分患者在疾病早期即呈丛集性复发，1年复发率约为60、3年复发率可达90%[3]，如何防治视神经脊髓炎复发是神经科医师需要面对的严重挑战。视神经脊髓炎在妊娠期间更易复发，而多发性硬化则易在分娩后复发。西方国家的部分视神经脊髓炎患者为单时相病程，一般双侧视神经炎和脊髓炎同时或相继发病，男女比例相似[3]。单时相视神经脊髓炎患者的神经功能障碍较复发型患者更严重，约50%单时相视神经脊髓炎患者遗留至少单眼盲，另一眼视力显著下降，而复发型患者约28%遗留单眼盲[3]。约50%复发型视神经脊髓炎患者发病5年后不能独立行走[3，4]。部分视神经脊髓炎患者可伴发其他自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能亢进、桥本病、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜等。视神经脊髓炎亦可伴有血清其他自身免疫抗体水平升高，如抗核抗体（antinuclear antibodies，ANAs）、抗SSA及抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性等。部分视神经脊髓炎还可伴有内分泌功能紊乱（Vernant综合征）。1997年首先由Vernant等[5]报告8例女性复发型视神经脊髓炎患者，其中7例在视神经脊髓炎复发时闭经、3例血清泌乳素水平升高并异常泌乳、1例发生尿崩症、3例可能因下丘脑功能障碍而引起肥胖和贪食；头部增强MRI检查发现3例下丘脑和垂体呈部分强化。另有文献报道2例复发型视神经脊髓炎患者嗜睡、低血钠和低体温，MRI检查提示下丘脑病灶[6]。二、MRI表现不同视神经脊髓炎患者MRI表现为长脊髓炎性脱髓鞘病灶，长度一般大于3个椎体节段，多位于颈髓和胸髓，横断面成像病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。急性期病灶部位脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化，颈髓病灶可向上延伸至延髓下部；恢复期病灶部位脊髓可萎缩。这种长脊髓脱髓鞘改变的患者，其血清NMO-IgG抗体阳性检出率较高。近年的MRI研究发现，视神经脊髓炎患者可存在脑内病灶，但这种病灶不符合多发性硬化病灶的特点。约半数患者发病初期头部MRI检查无异常，但在以后的复查过程中可发现异常病灶，这些病灶多为非特异性病变，其中少部分位于大脑半球，融合至皮质下区，另一些病灶分布于下丘脑、丘脑、第三或第四脑室周围、大脑脚等；与多发性硬化不同的是，增强MRI扫描这些脑内病灶不强化。但下丘脑、第三或第四脑室周围病灶可高表达AQP4，提示这些病变可能与水通道有关。图1 多发性硬化和视神经脊髓炎脊髓MRI所见 上图为多发性硬化。横断面扫描T2加权像显示病灶位于脊髓周围，较局限，矢状位示病灶小于2个椎体节段 下图为视神经脊髓炎。横断面扫描T2加权像显示病灶位于脊髓中央，矢状位示病灶较长，大于3个椎体节段Fig 1 Spinal cord MRI findings of MS and NMO. (up) MS. Axial T2WI MR showed that lessons located in periphery of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were less than 2 segments of vertebral body.(lower) NMO. Axial T2WI MR showed that lessons located in centrol of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were longer than 3 segments of vertebral body三、实验室检查结果不同1 血清学检测 （1）NMO-IgG：为视神经脊髓炎的特异性自身抗体标志物，多于血-脑脊液屏障的星形胶质细胞足突处表达。多发性硬化患者血清NMO-IgG多呈阴性，因此血清NMO-IgG阳性为视神经脊髓炎与多发性硬化鉴别的重要依据。此外，视神经脊髓炎患者血清NMO-IgG强阳性提示其复发可能性较大，应予以免疫抑制剂进行预防治疗。NMO-IgG检测方法有多种，以细胞转染间接免疫荧光法检测的灵敏度和特异性较高。（2）胶质纤维酸性蛋白：该标志物对鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化有一定临床意义，视神经脊髓炎急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达水平明显升高，而多发性硬化患者急性期大多正常。因此，血清GFAP也可能是视神经脊髓炎的生物学标志。（3）其他自身免疫性抗体：我们的一项临床研究表明，视神经脊髓炎患者血清ANAs阳性检出率为44.44%（36/81），其中ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体（ACA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体的阳性检出率分别为35.80%（29/81）、6.17%（5/81）、1.23%（1/81）、24.69%（20/81）和8.64%（7/81），而多发性硬化组仅1例患者ANAs阳性（1/49）。2 脑脊液检查 大多数视神经脊髓炎患者脑脊液指标呈现异常变化，约79%患者脑脊液白细胞总数＞50×106/L,据文献报道视神经脊髓炎患者脑脊液白细胞总数甚至可达2000×106/L。视神经脊髓炎患者脑脊液常可见中性粒细胞，甚至嗜酸性粒细胞；而多发性硬化患者复发期脑脊液白细胞总数多于正常值范围，最高者一般＜50×106/ L。但视神经脊髓炎患者脑脊液寡克窿区带阳性检出率（＜20%）显著低于多发性硬化（西方国家约为85%）。此外，多发性硬化患者脑脊液IgG指数常增高，而视神经脊髓炎患者一般于正常范围。视神经脊髓炎患者脑脊液的这些变化，可与多发性硬化相鉴别。表1 视神经脊髓炎与多发性硬化临床及实验室鉴别特点Table 1 characteristics of clinical and laboratory in NMO and MS鉴别点视神经脊髓炎多发性硬化种族以亚洲人群高发西方人群高发前驱感染或预防接种史多无多有，可为诱发因素发病年龄任何年龄，以壮年高发儿童和＞50岁人群少见，青年好发性别（女：男）（5～10）︰12︰1严重程度中至重度多见轻至中度多见发病遗留障碍可致盲或严重视力障碍不致盲临床病程＞85％为复发型，较少进展为继发进展型，少数为单时相型85％为复发缓解型，大多进展为继发进展型，15％为原发进展型血清NMO-IgG通常阳性通常阴性脑脊液细胞数约4/5患者白细胞总数＞5×106/L；1/3患者白细胞＞50×106/L；中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞大多数正常，白细胞总数一般＜50×106/ L，以淋巴细胞为主脑脊液寡克隆区带阳性约20％约85％IgG指数多正常多升高脊髓MRI长脊髓病灶＞3个椎体节段，MRI横断面成像脊髓病灶多位于脊髓中央，可强化脊髓病灶＜2个椎体节段，多位于白质，可强化头部MRI多无异常或病灶呈点片状，位于皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围，无明显强化病灶位于侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑及脑干，可强化四、诊断标准不同视神经脊髓炎的诊断应参考Wingerchuk 2006年版的视神经脊髓炎诊断标准[7]。新版的视神经脊髓炎诊断标准删除了“无除视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累的证据”的必要条件，增加了血清学NMO-IgG检测阳性的支持条件。对相同的视神经脊髓炎患者，老版诊断标准的敏感度为85%、特异度仅48%，而新版诊断标准的敏感度为94%、特异度96%。多发性硬化的诊断应参考2010年公布的McDonald 多发性硬化诊断标准[8]。表2 2006年改版的Wingerchuck 视神经脊髓炎诊断标准必要条件视神经炎急性脊髓炎支持条件至少满足2条脊髓MRI病灶长于3个椎体节段头颅MRI不符合多发性硬化诊断标准NMO-IgG血清学检测阳性表3 2010年McDonald 多发性硬化诊断标准临床表现诊断多发性硬化所需附加资料≥2次发作a；具有≥2个以上客观临床证据的病变或者存在1个客观临床证据的病变同时伴有既往发作b合理的病史证据无c≥2次发作a；具有1个病变的客观临床证据 具有以下证明病变空间多发（DIS）的证据： 在CNS的4个多发性硬化典型区域（脑室周围、近皮质、幕下和脊髓）d中至少2个区域有≥1个T2病变；或者等待以后涉及CNS不同部位病变的临床发作a1次发作a；具有≥2个病变的客观临床证据 具有以下证明病变时间多发（DIT）的证据： 在任何时间同时存在无症状的钆增强的与非增强的病变；或者在随后的MRI检查可见新的T2和/或钆增强病变（一或多个），不考虑参考基线MRI的时间性；或者等待第二次临床发作a有1次发作a；存在1个病变的客观临床证据（临床孤立综合征）具有以下证明病变空间及时间多发的证据：空间多发的证据；同前DIS；时间多发的证据；同前DIT；提示多发性硬化的隐匿神经功能障碍进展（原发进展型多发性硬化） 疾病进展1年（回顾性或前瞻性确定）同时具有下列三项标准的两项d： 1. 脑病变的空间多发证据；根据多发性硬化特征性的病变区域（脑室周围围、近皮质或幕下）≥1个T2病变； 2. 脊髓病变的空间多发证据：脊髓≥2个T2病变； 3. 脑脊液阳性（等电聚焦电泳的寡克隆带证据和／或IgG指数增高）多发性硬化：完全符合标准，其他疾病不能更好的解释临床表现。可能多发性硬化（Possible 多发性硬化）：不完全符合标准，临床表现怀疑多发性硬化。非多发性硬化（Not 多发性硬化）：在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。a. 一次发作（复发；恶化）：系指由患者描述或客观观察到的一次CNS急性炎性脱髓鞘典型事件，现在或既往的发作，至少持续24小时，且无发热或感染。临床发作要有同时期客观的神经系统检查记录，这对于某些符合多发性硬化症状和演变的过去事件，但无客观的神经系统检查所见记载，能提供一个先前脱髓鞘事件的合理证据。然而，有关发作性症状（既往或现在）的报告应该由至少24小时以上的多次发作组成。在做出多发性硬化确诊前，必须至少要有一次发作由客观检查所证实，包括神经系统检查所证实，在自述先前有视力功能障碍的患者由视觉诱发电位反应所证实，或MRI检查发现CNS存在能够解释既往神经系统症状的脱髓鞘责任病变。b. 临床诊断：根据2次发作的客观临床所见是最可靠的。一次既往发作的合理病史证据，在缺乏客观的神经系统检查发现的情况下，可以包括症状的病史事件和先前炎性脱髓鞘事件的演变特征等证据；然而，必须至少有一次发作是由客观所见支持。c. 不需要额外的检查。但是，最好任何多发性硬化的诊断都能在影像的协助下基于这些标准而做出。如果影像或其他检测（例如，脑脊液）已实施并呈阴性结果，在做出多发性硬化诊断前需要极为谨慎，并必须考虑其他诊断。客观证据必须存在并支持多发性硬化诊断，同时找不到更合理的疾病解释临床表现。d. 钆增强病变并非必需；症状性病变不包括脑干或脊髓症候者（以除外早期视神经脊髓炎）。五、视神经脊髓炎的治疗原则应与多发性硬化有所区别1 急性期治疗 （1）糖皮质激素：多发性硬化患者糖皮质激素治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用，常采用甲泼尼龙冲击疗法。例如：从1g/d开始，静脉滴注3～4h，连续治疗3d，之后剂量呈阶梯式依次减半，每一剂量应用2～3d，直至＜120mg/d，改为维持剂量60～80mg/d口服，1次/d，每一治疗剂量边连用2～3d，继续阶梯式依次减半，直至停药，总疗程＜3～4周。但是，相当一部分视神经脊髓炎患者具有激素依赖性，在减量的过程中或停药速度过快时均可能使病情加重。因此，对激素依赖性患者激素减量过程应缓慢，可每周减5mg，至维持剂量（15～20mg/d），小剂量激素维持时间应较多发性硬化要长一些，可小剂量维持数月。（2）静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）：IVIg治疗多发性硬化的总体疗效至今仍不明确，仅适用于对糖皮质激素治疗不能耐受或妊娠或产后患者。IVIg治疗视神经脊髓炎的疗效可能略强于多发性硬化，对激素无效者可试用。（3）血浆置换：对激素治疗无效的视神经脊髓炎患者血浆置换疗法可能有效，特别是复发早期应用，患者可于2次血浆置换后症状明显改善。进一步证实，视神经脊髓炎体液免疫机制的重要性，去除血浆中的抗体、免疫复合物及被激活的补体，可减少中枢神经系统的炎性反应。一般建议置换3～5次，每次用2～3L血浆，大多数患者可于治疗1～2次后见效。但血浆置换对多发性硬化的疗效尚不明确。2 缓解期治疗 旨在预防复发和控制疾病进展。（1）疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）：多发性硬化患者对DMT有效。迄今为至，美国食品与药品管理局（FDA）已批准7种治疗多发性硬化的DMT药物，其中一线药物包括β-干扰素[干扰素β-1a（Rebif）、干扰素β-1b（Betaseron）、干扰素β-1a（Avonex）]，醋酸格列默（Copaxone ，glatiramer acetate，GA），芬戈莫德（Gilenia ，fingolimod，FTY720）；二线药物有那他珠单抗（natalizumab，Tysabri）和米托蒽醌（mitoxantrone）。目前中国食品药品监督管理局（SFDA）已经批准两种DMT一线药物应用于临床，即2003年批准的干扰素β-1a[商品名：利比（Rebif）]）和2010年批准的干扰素β-1b [商品名：倍泰龙（Betaseron）]。但与多发性硬化不同，干扰素-β预防视神经脊髓炎复发疗效欠佳，不推荐临床应用【9】。我们曾有4例视神经脊髓炎患者以干扰素-β预防复发，与治疗前相比，患者复发次数未减少，甚至复发次数增加，其中1例干扰素-β治疗无效辅助那他珠单抗静脉滴注（1次/月），仍不能预防复发。对于体液免疫介导的抗体依赖性自身免疫性疾病可能不适用干扰素-β和那他珠单抗。（2）免疫抑制剂：适用于视神经脊髓炎，治疗药物包括硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素A、FK506、来氟米特等。硫唑嘌呤[2～3mg/（kg·d）] 单用或与强的松[（1 mg/（kg·d）]联合应用疾病控制有效时间可超过18个月，对于血清NMO-IgG阳性患者应长期应用免疫抑制剂，防止复发。其他免疫抑制剂可选择莱氟米特、环孢素A、环磷酰胺等。亦有文献报道每月1次静脉滴注米托蒽醌（12mg/m2）连续治疗6个月，然后拟为每3个月1次再治疗3次，对预防视神经脊髓炎复发有效。该药物适用于反复发作且其他治疗方法效果欠佳的患者，但应注意监测米托蒽醌的心脏毒性。（3）利妥昔单抗（rituximab）：为针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，对类风湿关节炎等免疫性疾病同样有较好的疗效。应用利妥昔单抗治疗RR多发性硬化和视神经脊髓炎的Ⅱ期临床试验结果显示，B细胞消减治疗具有显著疗效，目前正进行Ⅲ期临床试验。应用方法为，静脉滴注375mg/m2，每周1次。（4）定期IVIG治疗亦适用于视神经脊髓炎：间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防视神经脊髓炎复发，仅有个案报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。综上所述，早期鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化至关重要。对于疑似视神经脊髓炎的患者应及时行血清AQP4抗体检测，早期诊断，避免采用与治疗经典多发性硬化完全相同的方法去治疗视神经脊髓炎。参考文献1 Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004，364（9451）: 2106–21122 Lennon VA，Kryzer TJ，Pittock SJ，et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med，2005，202（4）: 473–4773 Wingerchuk DM，Weinshenker BG．Neuromyelitis optica：clinical predictors of a relapsing course and survival．Neurology，2003，60(5)：848-8534 Wingerchuk DM，Hogancamp WF，O'Brien Pc，et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic's syndrome). Neurology，1999，53:1107-1114.5 Vernant JC，Cabre P，Smadja D，et al. Recurrent optic neuromyelitis with endocrinopathies: a new syndrome. Neurology，1997，45:58-64.6 Poppe AY，Lapierre Y，Melanon D，et al. Neuromyellitis optica with involvement. Mult Scler 2005;11:617-621.7 Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology，2006，66:1485-14898 Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol， 2011，69: 292-302.9 Papeix C，Vidal JS，de Seze J. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler，2007，13(2):256-259.2012年04月19日17782
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沈晓明主任医师 河南中医药大学第一附属医院 脑病科 多发性硬化的诊断 本病见于10-60岁，以20-30岁为发病高峰期。偶有10岁以下和60岁以上发病。男女均可患病，男女之比为2：3。病前一般无前驱症状，亦可有上呼吸道感染等诱发因素。最常见的首发症状为肢体发麻，感觉异常(1/3);共济失调(1/5);眼部症状(眼球震颤、复视或视力减退)一般占20%左右。临床表现的神经症状随受累解剖部位而异。最常见有眼球震颤、构音障碍和共济失调、截瘫、排尿障碍等。这些症状和神经体征经过治疗或不治疗的一段时间之后，多数神经症状和体征可以缓解。缓解后，症状和体征大部分减少或消失，但恢复多数不完全，残留不同程度的功能障碍。病情复发后，可出现新的神经症状和体征。年轻病者，急性或亚急性起病者多累及脑、脑干和视神经。表现为进行性痉挛性截瘫、或躯干性共济失调等。多数患者病情极易波动起伏，缓解-复发。残留神经症状体征随复发次数增多而增加，并出现明显的记忆、认知功能障碍。年轻女性患者常伴偏头痛发作。多次复发后，可伴癫痫发作，应予重视。 根据病情发展过程，临床上可将MS分为下列数种类型： 1.良性型 年轻女性多见。急性起病并较迅速缓解，极少或完全不复发，神经功能损害恢复完全，极少残留后遗神经体征。 2.缓解复发型 多见。急性起病，反复发作，神经功能部分或全部恢复。稳定期可达数月至数年。 3.缓解复发-进展型 病者以急性起病，并很快缓解，经过多次缓解复发后，不再缓解，并逐步进展，神经症状逐步增多、神经功能障碍较重。此类型MS最多见。 4.慢性进展型 少见。多见于中年起病的男性。起病隐匿，症状逐步加重，无缓解复发。病情进行性发展半年以上，方可考虑。2009年10月11日8905
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武继涛主任医师 河南中医药大学第一附属医院 脑病科 多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统（central nervous system CNS）白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病。病理改变为中枢神经系统白质内多发的脱髓鞘斑块，伴以胶质增生。临床特点为中枢神经系统散在分布的多数病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。 多发性硬化在世界上分布广泛，特别在欧美一些国家患病率相当高，我国并无全面详细的流行病学统计资料，但近几十年来我国多发性硬化病人的临床报道越来越多，呈现增高趋势。一、多发性硬化的概况1、病理特点MS的病理特点是局灶性，多位于脑室周围的散在的脱髓鞘斑块，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤，病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。脑和脊髓冠状切面可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘斑块，大小不一，直径1~20mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其侧脑室前角最多见。早期脱髓鞘缺乏炎性细胞反应，病灶色淡，边界不清，称为影斑（shadow plaque）。我国急性病例多见软化坏死灶，呈海绵状空洞，与欧美的典型硬化斑不同。2、病因⑴病毒感染流行病学资料提示MS发病与病毒感染有关，曾高度怀疑是神经病毒如麻疹病毒，人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ型（HTLV—T），但从未在MS患者脑组织证实或分离出病毒。⑵遗传因素MS有明显的家族倾向，患者的一级家属患病风险较一般人群大12—15倍，MS遗传易感性可能有多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。目前认为位于第6对染色体上的人类主要组织相溶性白细胞抗原MHC—Ⅱ区对易感性起作用，不同人种均与一定HLA相关联。⑶环境因素MS发病率随纬度增高而呈增加趋势。MS的地理分布特点表明，气温、饮食、日照、毒素等环境因素也对MS发病起作用，在影响人群的环境因素中，饮食和气温尤为重要，气温可影响人的发育的内分泌过程，其机制尚不清楚。3、MS的发病率及区域特点MS的发病率随纬度而增加，离赤道越远发病率越高。MS高危地区包括美国北部，加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚和南新西兰，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲发病率较低，约5/10万，我国目前尚无MS流行病学资料，但四十余年来MS病例报道愈见增多，专家倾向我国的MS并非少见，但我国仍属于低发病区。多发性硬化好发于年轻人，发病年龄为10—50 岁，以20—40 岁多见，10岁以下和50岁以上较少见。起病的高峰年龄，女性为22—23 ，男性为25 岁，女性多与男性。儿童发病较少。二、临床诊断1、征候特点MS可急性、亚急性或慢性起病，其临床表现复杂。首发症状可包括一个或多个肢体局部无力麻木，刺痛感或单肢不稳，单眼突发视力丧失或视物模糊，复视，平衡障碍，膀胱功能障碍等。临床表现因病灶的分布部位及大小而异。①脊髓传导束及运动损害半数以上的患者出现感觉障碍，包括深感觉障碍和龙伯格(Romberg)征。龙伯格征的表现为进行性半侧颜面萎缩，临床少见。脊髓颈段后束受损产生莱尔米特(Lhermitte)征，其表现为过度前屈颈部时出现异常针刺样疼痛，自颈部沿脊柱放散到大腿或足部。可有大小便功能障碍和性功能障碍。90%患者可有运动障碍，常见不对称性痉挛性轻截瘫，表现下肢无力或沉重感。部分患者可有痛性强直性痉挛发作或其他发作性症状如：构音障碍、复视、共济失调、视力下降、眩晕、三叉神经痛、感觉异常等。②大脑功能障碍患者的精神症状较明显，可出现病理性情绪高涨如欣快和兴奋，，多数病例表现抑郁、易怒，也可见淡漠嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、重复语言、猜忌和迫害妄想等精神障碍。80%的患者出现疲劳现象。还可有失语、偏盲、头痛、恶心、呕吐、眩晕、构音障碍。极少数患者可有癫痫发作。③脑干及视觉症状约半数患者可见视力障碍，自一侧开始，隔一段时间在侵犯另一侧，或短时间两眼先后受累。发病较急，常有缓解—复发，可于数周后开始恢复。眼球震颤多位水平性或水平加旋转，复视约占1/3。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征;其他脑神经受累少见，如中枢性或周围性面瘫，耳聋、耳鸣、眩晕、构音障碍、吞咽困难等。④小脑功能障碍约半数患者可见小脑性共济失调，但夏科(Charcot)三主征（眼震、意向震颤、吟诗样语言）仅见于部分晚期MS患者。2、影像学诊断脑CT扫描主要改变为脑白质内多灶性低密度斑，病灶多分布在侧脑室周围，其次是半卵圆中心、小脑、中脑及脑桥。CT平扫对视神经、脑干、小脑及脊髓病损敏感性不高，可采用增强扫描。磁共振（MRI）检查MRI扫描检测无症状脱髓鞘斑块以及脑干、视神经、脊髓的病变，其灵敏度优于CT 扫描。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的多数患者可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩现象。3、实验室诊断血液检查急性期或疾病活动期，患者周围血中CD8+T淋巴细胞数量降低，CD4+T淋巴细胞数增加，CD4+/ CD8+比值增高；血清及脑脊液中髓鞘碱性蛋白含量增高，与病情程度相平行；在病变活动期，血清及脑脊液中炎性细胞因子TNF—a、IFN—r 和IL—1 ,2,6表达增高，血清中髓鞘碱性蛋白(MBP)增高，粘附分子[血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion VCAM—1 )、细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule ICAM—1)及其受体、迟发抗原(very late antigen VLA—4)、淋巴细胞功能相关抗原(lymphocyte function associated antigen LFA—1)表达增高.脑脊液检查⑴脑脊液(CSF)单个核细胞(MNC)轻度增高或正常，一般在15×106/L以内；约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增多，通常不超过50×106/L,超过此值应考虑其它疾病而非MS.约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。⑵IgG鞘内合成检测：MS的脑脊液IgG (CSF—IgG)增高主要为中枢神经系统内合成，是脑脊液免疫学重要的常规检查。①CSF—IgG 指数是IgG鞘内合成的定量指标,表示为：[脑脊液IgG/血清IgG]/[脑脊液白蛋白/血清白蛋白]{[CSF-IgG/S-IgG]/[CSF-Alb/S-Alb]}.IgG指数大于0.7提示鞘内合成，见于约70%以上的MS患者。②脑脊液IgG寡克隆带(CSF-IgG OB)：是IgG鞘内合成的定性指标，采用琼脂糖等电聚焦和免疫印记技术，用双抗体过氧化物酶标记及亲合素-生物素放大系统，寡克隆带阳性率可达95%以上。应同时检测脑脊液和血清，只有脑脊液中存在寡克隆带而血清缺如才支持MS诊断；但是脑脊液寡克隆带并不是MS特异性指标。三、中医对多发性硬化的认识历代中医文献中没有“多发性硬化”的病名，因此多数医家根据其临床表现，归属于某种病证进行治疗。临床出现肢体软弱无力，活动不便，以致瘫痪，甚至肌肉萎缩，一般归属于为“痿证”范畴，如《素问玄机原病式·五运主病》曰“痿，谓手足痿弱，无力以运行也。”此类临床报道较多。临床表现手足动作笨拙，走路不稳，体检共济失调，归属于“骨繇”范畴，《灵枢·根结》云：“枢折，即骨繇而不安于地……”认为“繇”作“摇”，使队共济失调的描绘。若表现腰背痛不能伸，肢体痛，又麻冷感，辨为“痹证”；若出现视力障碍，视物不清，辨“视瞻昏渺”；若突然失明者，归属“青盲”；若表现语言障碍，归为“喑厥”；若四肢瘫痪，归为“风痱”，如《诸病源候论》云：“风痱之状，身体无痛，四肢不收，神智不乱……”。如果语言障碍伴有肢体无力或瘫痪者，相当于中医学的“喑痱”；也有人认为多发性硬化发作期有典型的外风“中经络”、“中脏腑”的证候，缓解期则似脑血管后遗症，无论其急性发作期，还是缓解期，多发性硬化症的临床表现都与“脑卒中”这类急性脑血管病十分相似，“脑卒中”在中医称为“中风”，因此将其归为中医的“中风”、“风懿”、“风痱”范畴，但临床若称为“中风”则易与脑梗塞、脑出血等脑血管病混淆，不利于区别。中医关于多发性硬化的病因病机尚无统一的认识，临床报道常见以下几种：1．脾肾阳虚肾为先天之本，藏精，主骨生髓，脑为髓海，《灵枢·海论》曰：“髓海有余则轻劲多力，自过其度；髓海不足则脑转耳鸣，胫酸，眩冒，目无所见，懈怠安卧”；先天禀赋不足或素体虚亏，房劳伤肾或久病损及肾阳，肾阳亏虚，不能生骨充髓，髓海空虚，脑失所养而发病，则见脑转耳鸣，发为眩晕，或腰膝酸软无力，肢冷畏寒。脾为后天之本，气血生化之源，脾脏虚弱，气血生化乏源，则见头晕，视物昏花，少气乏力。2．肝肾阴虚情志郁结，耗损肝阴，肝肾同源，肝藏血，主筋，肾藏精，主骨生髓。肝血赖于肾精的化生，肾精又赖肝血的濡养，精与血相互资生且相互依赖。肝阴肝血不足，日久下汲肾阴，使肾精暗耗，精不生髓，骨失所养，脑失所充；或者先天肾精虚亏，精不生血，则肝血不足，肝肾阴虚，络脉失养，水不涵木，虚风内动，精髓空虚，脑髓失充而发病，在疾病的晚期多有肝肾亏虚，可见肢体痿软无力，步态不稳，手足麻木，眩晕；肝血不足则目失所养，故视物模糊不清，甚至失明。3．气虚血瘀气为血之帅，血为气之母。病久气血亏虚，气虚行血无力，血亏运行不畅，血液凝滞，瘀阻脉络而发病。证见头晕眼花，面色萎黄 ，气短乏力，走路不稳 ，肢体麻木 、束带感。4．脾胃虚弱，气血亏虚脾胃主受纳、运化水谷，《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓。”饮食不节或劳倦伤脾，脾胃虚弱，气血生化乏源，气血亏虚，筋骨经络失养而发病，症见四肢无力，饮食欠佳，语言不利，讲话欠清，头晕等。5．湿热浸淫饮食不节或劳思伤脾，脾失健运，不能运化水湿，聚湿为痰，痰湿内阻经络而发病。甚或痰湿蕴久化热，痰热内扰，蒙闭清窍，清阳不升，浊阴不降而发病。肢体痿软无力尤以下肢为重兼见手足麻本微肿，胸脘痞 闷，恶心呕吐，头晕头沉。6．瘀血阻络 “久病入络”，“久病多淤”病久血液运行不畅，甚者血液凝滞，瘀阻脉络而发病。证见四肢痿软 ，手足麻木不仁 ，肢体抽掣作痛。综上所述，本病病因与感受外邪、情志不舒、饮食不节、劳倦过度、先天肾精不足等有关。其病机主要包括正虚邪客、肾阳亏虚、肝肾阴虚、脾胃气血虚弱，痰湿中阻、气虚血瘀等几个方面。但从临床经验和临床文献报道总结分析，肾虚和血瘀为本病的主要病机，病位在脑髓与肾、肝、脾等有关，尤与肾关系密切。根据《内经》的论述：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之”，“肾生骨髓”，“肾主身之骨髓”，“脑为髓之海”，“诸髓者皆属于脑”，“肾不生则髓不能满”，“髓海有余则轻劲多力，自过其度；髓海不足则脑转耳鸣，胫酸，眩冒，目无所见，懈怠安卧”；张介宾云：“情藏于肾，肾通于脑……故精成而后脑髓生。”张锡纯曰：“肾为髓海乃聚髓处，非生髓之处，究其本源，实为肾中真阴真阳之气酝酿化合而成……缘督脉上升而灌注于脑。”由上述文献所述可见肾、骨、髓、脑有着非常密切的生理病理联系，肾气充盈则髓海得养，脑功能健全，肾虚则髓不得生，髓海不足，脑失所养，故肾虚则髓不得生，髓海不足，脑失所养，故肾虚是多发性硬化的主要病理基础。血瘀亦是本病重要的病理因素。本病病程较长，反复发作，“久病入络”，“久病多瘀”，多发性硬化患者多有肢体麻木、束带感，舌质暗淡或有瘀点等血瘀证的表现。而且肾虚阴亏，津液不足，脉络空虚，现代医学证实脉内血容量减少而血粘度增高，血流速度减慢而血滞脉络。血液流速不仅与脉内血容量有关，若肾虚阳气不足，则温煦、推动血行的力量减弱而血流减缓，淤滞脉络；若肾中真阳衰竭，阳虚生内寒，寒则血凝，也将导致瘀阻脉络。可见肾虚则易瘀，肾虚多夹瘀。故本病以肾虚为本，血瘀为标。四、多发性硬化的治疗㈠、西医治疗西医既往和目前对多发性硬化的治疗主要是应用肾上腺皮质激素，临床实践也证明对急性发作的病人能很快控制病情发展。但在药物减量或停药后，病情又易反复，促使长期用药而副作用也将增多和加重；激素治疗并不能影响疾病的全过程，对神经功能恢复也无影响。其他免疫抑制剂控制多发性硬化的复发，要长时间（三年以上）服药，副反应很大，使多数病人不能坚持用药。１．急性期⑴ 肾上腺皮质激素治疗：一般认为该治疗对MS的作用机制主要是：①非特异性免疫抑制作用；②通过免疫介导机制改变免疫功能；③直接的神经生理作用；④降低受损脊髓中的脂质过氧化物的含量。有抗炎和免疫调节作用，是MS急性发作和复发的主要治疗药物。长期应用不能防止复发，且时间越长停药越困难，减量时易复发，而且易造成骨质疏松、股骨头坏死等严重副作用。①甲基泼尼松龙大剂量短程疗法：500—1000mg/d，静脉滴注3-4天，疗程3-5天，以后以泼尼松口服，1mg/(kg.d)，口服药11天，以后逐渐减量，直至停服（约1个月）；②泼尼松80-90mg/d，6-10d，以后逐渐减量为60mg/d，共5d；每日40mg，共5d，以后每5d减10mg，共4-6周为一疗程。(2) 免疫抑制剂：①硫唑嘌呤：据报告能够降低复发率，但有抑制骨髓，白细胞减少，肝脏毒副反应。其用法：2-3mg/(kg.d)；②环磷酰胺：据报告能降低复发率，目前其疗效尚不很肯定，且具有严重副作用：脱发，白细胞减少，血尿，白血病等。用法：700mg/㎡,每2月一次。(3)免疫球蛋白:免疫球蛋白可增强机体抵抗力，其作用机制是调节免疫系统，促进髓鞘的再生。对于部分急性期MS患者有效，可使其症状改善。用法0.4g/(kg.d),连续3-6个月。(4)β-干扰素（IFN-β） IFN-β具有免疫调节作用，可抑制细胞免疫。可降低MS的恶化率，但其价格昂贵，且有引起注射部位红肿疼痛，肝功损害，贫血等副作用。用法：IFN-β/α治疗首次发作MS用22ug或44ug，皮下注射，1-2次/周。确诊的R-RMS，22ug，2-3次/周。IFN-β/b为250ug,隔日皮下注射。(5)干细胞移植 疗效尚不肯定，且费用昂贵，尚未广泛用于临床。２．缓解期缓解期用药与急性期基本相同：β-干扰素，免疫球蛋白，硫唑嘌呤，环磷酰胺等，临床疗效不确切，并不能有效的抗复发。㈡、中西医结合治疗1．急性期：激素治疗及中医治疗的标本同治。以大剂量的肾上腺皮质激素短程冲击治疗，首选药物为甲基强的松龙。用法：1000mg/d，缓慢（至少3小时）静脉滴注，3-5天病情改善稳定后，减至500mg/d，共5天，200mg/d,共5天，然后改为口服地塞米松80mg/d，每10-15 天减20mg直至停药。在用激素治疗的同时服用中药治疗。中医认为多发性硬化以脾肾俱虚为本，同时夹有热毒、血瘀、痰湿、内风脉络痹阻。多发性硬化起病多有外感湿热之邪浸淫，气血运行不畅，上犯脑髓，以致脑功能失调而肢痿不用。湿热蕴结，三焦气化不利，以致肝失疏泄，脾失健运，肾失开合，使水不化津，渐聚成痰。痰随气升，无处不到，流窜经络，则气血运行不畅而瘀滞，可见肢体麻木。日久痰瘀互结，阻滞经络以致气血津液不能濡养经脉，出现手足痿废不用等症。因此用药方面以黄芪、党参、白术等补脾益气；仙灵脾、巴戟天等温补肾阳；菟丝子、沙苑子等补肾阳，滋肾阴；白花蛇舌草、蒲公英清热解毒；赤芍、川芎、红花等活血化瘀；半夏、胆南星、泽泻等化痰祛湿；全虫、僵蚕、水蛭、勾藤等祛风通络止痛。实践证明用中药治疗可减轻激素的副作用，长时间服用可预防复发。2．恢复期（治疗期）：以中药为主，以改善症状，提高生存质量为目的，治病求本。以补益脾肾，活血化瘀为主。用黄芪、党参、白术、仙灵脾、巴戟天、山萸肉以补益脾肾；当归、川芎、赤芍、丹参活血化瘀为主。头晕、耳鸣重者用磁石、生龙牡等重镇潜阳，视物不清用决明子、谷精草、密蒙花等清肝明目；腰膝酸软、下肢瘫痪软弱无力用牛膝以强壮筋骨，温肾补肾。肢体抽搐者用全虫、僵蝉、水蛭等祛风通络；四肢发凉用桂枝、干姜等以温通经脉；食少纳呆用砂仁、鸡内金理气醒脾化食；大便秘结者用火麻、郁李仁、大云等以润肠通便；小便失禁者用益智仁、桑螵蛸固肾缩尿。用中药进行整体调整的同时运用多种维生素及神经保护药物：VB1、VC、VB12、脑蛋白水解物、胞二磷胆碱等以营养和保护神经细胞，改善症状，减轻病人痛苦。同时在此期间应积极进行康复治疗，如针灸、推拿、医疗体育疗法等。康复治疗可以改善局部血液循环和营养机能，提高新陈代谢，改善运动功能，缓解症状，减轻患者痛苦。３．缓解期：抗复发的中药治疗。多发性硬化病情常反复缓解与复发，缓解期治疗的目的即是防止复发。故此期在辨证论治上强调扶正祛邪，调整机体阴阳平衡，从根本上解决其发生发展的内在因素。其发病涉及许多脏腑，尤其是肝、脾、肾三脏。根据“虚则补之，损者益之”之旨，本病脾肾俱虚为本，因而治疗以补益脾肾为主，常选用巴戟天、淫羊藿等温补肾阳；肉苁蓉、沙苑子、女贞子、菟丝子等以阳中求阴，阴中求阳，共起填补肾精、扶助肾气之作用。加用党参、白术健脾理气，酌加何首乌、黄精等药以加强益气养阴生血之功。黄芪、莪术、鬼见箭、巴戟天、山萸肉、杜仲等多种中药都具有调节免疫作用，因中药副作用小，可替代西药免疫制剂长期服用。临床研究发现长时间服用中药，能够调节机体免疫，预防复发，中药抗复发的疗效显著。有相当一部分患者坚持服用中药3年以上，随访未再复发。有的患者服药3年，停药后随访10年未再复发。 五. 结论1. 我们临床治疗MS190例,女性:118例,男性:72例,男女比例:1:1.6。病程最短2个月,最长20年。 ①症候分布：视力障碍：169例；运动障碍：177例；感觉障碍：154例；小脑症状：59例；精神症状：54例；胸腹束带感：68例；莱尔米特(lhermitte )征：46例。 ②区域分布：东北地区：80例；西北地区：36例；西南地区：16例；东南沿海：13例；中原地区：45例。 ③年龄分布：年龄：2-78岁，平均32.4岁。10岁以下5例；10-20岁9例；20-50岁157例；50岁以上19例。 ④受凉感冒引起136例;因劳累引起25例;因情绪引起10例;无诱因19例。多次发病恢复136例。第一次发作恢复后再发54例。2．急性发作后患者至少可部分恢复，但无法预测复发时间。预后良好的因素包括女性，40岁以前发病，临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。多发性硬化患者应避免身体疲劳，改善生活环境，注意生活规律，防止感冒，注意保暖。病人要精神愉快，要有信心，积极配合医生的治疗。3．中医的治疗原则是整体观念，辨证论治。多发性硬化的病因尚不清楚，中医通过辨证论治，调整病人的整体状态，减轻患者症状，减少后遗症，改善患者的生存质量。中药可减少多发性硬化缓解期的复发率，延缓病变发展。特别是活血化瘀、补肾的中药多具有调节免疫作用，故较长时间服用中药可预防多发性硬化复发。中药副作用小，可长期服用，且可减轻激素的副作用，减少激素用量，甚至替代激素。中药治疗费用较西药低很多，比较适合中国国情。因此，中药治疗MS前景看好。2009年05月18日15366
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