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张艳林主任医师 苏州大学附属第二医院 神经内科 多发性硬化呢，是我们神经科一种可治的罕见病，早期神经症状的一个反复发作，后期的残疾进展是它的一个独特的疾病特征，但是呢，每个人的呃，复发次数，复发情况啊，以及残疾进展的一个速度、程度都有很大的个体差异性，我们临床医生呢，可以根据患者的一个首发临床症状，影像学特征，综合一些血液脑见的生物标志物，对初期患者进行一个初步的一个预后评估，但是呢，后期的一个规范化随访，对及时发现亚临床复发以及残疾进展也是非常重要的。那么近年来随着多种DMT药物进入国内市场，我们的多发性硬化患者其实也已经嗯，从之前的无药可治到了现在的一个有药可治阶段，而且还可以根据患者的一个发病年龄、生育要求、伴发的基础疾病状态。 患者的一个疾病严重程度特征，进行一个个体化诊疗的一个时代，所以呢，对多发性硬化患者来讲，早诊早治很重要，但是后期的规范化随访对减少复发，延缓残疾进展也是非常重要的。2023年02月27日
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 “医生，患有多发性硬化/视神经脊髓炎能打疫苗吗？社区总是催促我接种新冠疫苗，还说不接种影响出行呢！如果不能接种，邱医生您给出个证明吧！”疫情早期，因为循证医学证据不充分，我们给出的建议是尽量避免接种疫苗(但无力出具证明)。回过头来看，这个建议也应该与时俱进了。新冠爆发至今已两年余，神经免疫疾病与疫苗接种之间的相关性研究也越来越深入，该共识基于此背景发布，由此可知，疾病不同时期、不同的治疗药物都会影响疫苗接种后适应性免疫反应、中和抗体的产生，进而对接种人群、时机做出具体指导。诚然，共识也并非金科玉律，只能代表当前认知，但仍能对多发性硬化/视神经脊髓炎谱病患者的疫苗接种提供指导性意见。下载并认真阅读后，与大家分享。2022年08月08日983
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邱占东主治医师 宣武医院 神经内科 一些非神经科医生或神经科非免疫专业医生说起多发性硬化时，称其为不死的癌症，闻听此言让笔者心惊。将一种可治可防的病与癌症相提并论，体现出很多医务人员对此病认识不足，医务人员尚且如此，可想而知普通人的认识只会更加局限，也更加容易被误导！笔者将“多发性硬化＋不死的癌症”作为关键词在某度引擎进行搜索，相关词条竟然高达90100个！而这又将会给患者造成多大的心理负担呢？！大众对多发性硬化认识的本就不足，如若再将之与癌症相提并论，不让患者多想都不可能！笔者就以下几个最容易存在误解的方面进行解读释疑。多发性硬化呈全球性分布，其发病率与地区的纬度有密切的关系，离赤道愈远，发病率愈高，我国属低发病区。此外，人种差异对多发性硬化发病有一定影响，白种人患病率显著高于非洲黑人和亚洲人。总的来说，高发病区（＞30-60/10万人）包括北欧、美国北部、加拿大南部、新西兰等地，中等发病区（5-10/10万人）包括美国南部、南欧和中东地区，低发病区（＜5/10万人）包括亚洲、非洲等地，赤道地区发病率小于1/10万人。敲黑板，我们国家属于低发病区！那么多发性硬化中＂多发＂二字到底是何含义呢？是对疾病特征的描述，指空间多发和时间多发。空间多发指病灶不单一，可分别或同时发生于大脑、小脑、脑干、脊髓等处；时间多发指病程波动，尤以复发缓解型最为鲜明，患病的前10-15年内，发病后经治疗或不治疗，症状亦可缓解，之后可再次出现神经系统缺损症状，如此循环往复。敲黑板，如果不进行规律的疾病修饰治疗，约50%的复发缓解型患者在患病10~15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。答案是肯定的！多发性硬化患者急性期，如果有客观神经缺损证据的功能残疾症状，如视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等，考虑选择激素、丙球或血浆置换。糖皮质激素是最常用的药物，研究证实，激素治疗期内能促进急性发病的多发性硬化患者神经功能恢复，但延长激素用药时间对神经功能恢复无长期获益。因此，激素使用原则为大剂量、短疗程，不需长期口服激素（敲黑板），且使用激素过程中也会伴以补钙、补钾、护胃等治疗措施。这对那些担心应用激素后发胖的患者可谓是一个不幸中的好消息。那么，症状改善了，仅仅停用激素就可以了吗？答案当然是否定的！缓解期仍然需要进行规律的疾病修饰治疗，国内目前可选择使用的药物有特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富马酸二甲酯及奥法妥木单抗，建议阅读笔者之前撰写的科普文章“多发性硬化当前可选择的治疗药物——中国患者已不再无药可用”。尤其是最新获批上市的全人源化CD20单克隆抗体——奥法妥木单抗，可显著降低复发风险及残疾加重。这些药物的使用，大大降低了年复发率，抑制了残疾进展，改善了神经系统缺损症状，这使很多患者觉得自己的工作生活并未受到影响，甚而相当一部分人患者忘了自己是个病人。一旦确诊多发性硬化，家人、朋友甚至医生可能会建议你停止工作，远离工作的压力、烦扰，专心养病。但研究显示，经过治疗即使没有遗留任何神经残障的多发性硬化患者停止工作或失业后，80％的患者认为其社会生活受到了影响。据美国国家多发性硬化协会统计，近30％的多发性硬化患者在患病20年后仍能保持全职工作。当前，神经免疫疾病药物研发领域方兴未艾，国外已有近20种疾病修饰治疗药物陆续获批上市，未来将会有越来越多的高效、精准药物问世。患病后像正常人群一样长期工作、生活必将成为常态。现阶段，我们建议患者根据自身状况，客观选择力所能及的工作，以实现自我价值，成就人生理想。反之，如果草率放弃工作，不仅影响个体的社会属性，而且自身价值的不能实现可能导致悲观厌世、性格转变。多发性硬化本身并不影响生育功能，但药物或疾病活动可能对妊娠及胎儿产生潜在影响。多数研究表明，女性在妊娠期复发的风险相对较低，产后3个月复发风险有所增加，之后恢复至妊娠前水平，且妊娠不增加流产、死胎、胎儿畸形和夭折的风险。有研究显示，超过40%的轻症多发性硬化女性患者在怀孕前或产后不需要任何治疗。关于妊娠期间使用疾病修饰治疗药物的安全性的信息有限。一般来说，建议在受孕前停药，以最大限度地减少对胎儿的伤害。在怀孕前非常活跃的女性患者停止芬戈莫德等药物可能会增加妊娠期疾病的活动，建议在决定妊娠前与医生及家人沟通，制定周密的妊娠计划，包括疾病活动的评估、妊娠期治疗药物的选择等，必要时推迟妊娠。笔者所在团队已对数例有生育意愿的育龄期女性孕前使用利妥昔单抗，以帮助其平稳度过妊娠期。可以明确的说，多发性硬化不是单纯意义上的遗传性疾病，与遗传易感性、病毒感染、自身免疫反应及环境均相关。而遗传易感性是由多个微效基因共同决定的，这些基因间可能存在相互作用。流行病学资料显示，多发性硬化的遗传易感性与环境及民族有关。亚洲本就属于多发性硬化低发病区，遗传易感性的影响几可忽略不记了。笔者在临床工作中也尚未见到家族性多发性硬化，仅见于欧美等国的相关文献报道。所以，有生育需求的男/女患者尽可放宽心。像脑血管病等慢性疾病一样，多发性硬化或可导致一定的寿命损失，但预期寿命与健康人群相差不多。神经免疫基础与药物研发领域日新月异，复发性多发性硬化(包括复发缓解型及继发进展型)患者可选药物越来越多，效果越来约好。我们相信，治疗原发进展型多发性硬化的药物也将陆续涌现。随着国内接受疾病修饰治疗的患病人群的增加，多发性硬化患者的生存质量必将进一步提升，预期寿命必将持续延长。为让多发性硬化患者及家属对疾病本身有正确清醒的认识，进而消除误解、摆正心态、树立信心、积极面对，笔者特撰写此文，有不足或不合理之处，烦请批评指正。2021年11月05日4017
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 神免沙棘学社1周前根据多发性硬化患者的个体化情况选药，帮助患者尽快回归正常生活。 “多发性硬化”（MS）是一种严重、终身、进行性的中枢神经系统疾病，大多数患者在20-40岁之间出现首次症状，是造成青壮年神经功能残疾最常见的原因之一。截至目前，MS仍无法治愈，但值得庆幸的是，MS并非不治之症，早期起始治疗即可有效延缓疾病进展[1]。俗话说，龙生九子，各有不同，在起始治疗前，我们得先弄清楚疾病的分型，对症下药。PART 01MS疾病分型，你真的了解吗？临床上新诊断的MS患者，其临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS），不同的分型患者特点不同：CIS：符合MS的首次发作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。ＭS患者80%~85%最初病程中表现为本类型[6]；SPMS：复发减少，残疾进展缓慢加重，约50%的RRMS患者在患病10~15年后发展为SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程，约10%的MS患者表现为本类型[6]。图1：MS不同疾病亚型随时间的残疾程度变化[7]根据2021年最新发布的《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我国MS患者的比值分别为14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常见的MS分型[8]。但实际上，RRMS还可进一步分型。那么，不同的患者有何特点，该如何治疗呢？PART 02聚焦最庞大的RRMS患者人群，get治疗要点！临床上，RRMS患者可分为良性型（4%~5%）、一般活动性（80%~85%）、高复发（HAMS）和快速进展型（RES-RRMS）（两者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判断标准其实并不明确。2019 MS中心联盟（CMSC）疾病修正治疗（DMT）药物选择实践指南提出，良性型MS是一种回顾性诊断，且发生率很低，MS发病时几乎没有迹象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鉴于放弃或延迟DMT治疗的MS患者将面临未使用DMT而导致病情恶化的风险，因此临床中应谨慎使用良性型MS术语，建议不要试图预测良性型MS并据此放弃或延迟DMT治疗，应尽早启动一线DMT治疗[9,10]。▌一般活动性RRMS一般活动性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均属于此类型，无需特殊定义。目前对于一般活动性RRMS患者，可选择进阶治疗策略[11]。进阶治疗的基本原理是基于使用安全、有效的药物尽早开始治疗，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，而不必升阶到更为二线的DMT药物[12-14]。图2：进阶治疗方案及一二线药物的划分[15-17]▌HAMS目前对HAMS的定义各不相同，可能包括测量复发和MRI疾病活动程度，如钆增强病灶的数据。因此，目前尚未对HAMS达成治疗共识，但鉴于HAMS患者尚未进展到以不可逆神经损伤为主的残疾持续进展阶段，临床选药需兼顾疗效与安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英国国家医疗服务体系（NHS）DMT治疗方案对RES-RRMS进行了定义，即患者1年内出现≥2次致残性复发，同时脑部MRI有≥1个钆增强病灶或T2病灶负荷较前显著增加。对于这类患者，2018 NHS DMT建议从后线DMT开始进行挽救性治疗[18]。图3：2018 NHS DMT治疗方案中对RES-RRMS患者的治疗推荐PART 03国内首个口服DMT，适用于广泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中国获批上市，是中国治疗MS的首个口服一线DMT药物。特立氟胺适用于治疗成人复发型MS，包括CIS、RRMS以及活动性的SPMS，覆盖了临床中广泛的MS患者人群，目前已有多项研究证实了其在不同人群中的疗效：▌CIS特立氟胺是国内目前唯一有CIS Ⅲ期临床研究证据的口服DMT药物，其TOPIC研究显示：14mg特立氟胺治疗可降低CIS患者因复发而进展为临床确诊的MS（CDMS）的风险达43%，同时可降低MRI表现的复发风险（即MRI可见新发病灶风险）达35%[20]。图4：特立氟胺治疗CIS的核心TOPIC研究结果▌RRMS在一般活动性RRMS患者中，多项核心研究如TEMSO、TOWER研究均证实，特立氟胺可多重控制病情发展，包括降低复发率、持续残疾进展风险和MRI病灶活动，以及减慢脑萎缩。尤为值得一提的是，在中国真实世界研究数据中，特立氟胺的数据更优，可显著降低中国MS患者的年复发率（ARR）达71.2%[21-24]。图5：特立氟胺治疗一般活动性RRMS患者的核心研究结果在HAMS患者中，也观察到了类似的结果，一线DMT特立氟胺较安慰剂显著降低HAMS患者ARR和延缓患者残疾进展[25]。▌活动性SPMSTEMSO长达9年和TOWER长达5.5年的随访研究分析了122例经特立氟胺治疗的活动性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS为进展复发型MS，目前不再使用此分型）的长期预后[26,27]。结果显示，特立氟胺可有效控制活动性SPMS患者的残疾进展，分别有80.3%和83.6%的患者未出现12周和24周确认的残疾进展。此外，尽管患者基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分（中位数4.0）较高，但在12周或24周甚至是更长的时间内，大多数患者的EDSS评分仍低于6分或7分的阈值。小结MS病情复杂，涉及多种疾病分型，因此在为MS患者选择DMT治疗药物时需综合考量多种因素，遵循个体化原则，根据疾病的不同分型进行选择。特立氟胺适应证广泛，对于高危CIS、一般活动性RRMS和高复发HAMS以及活动性SPMS患者疗效显著，是这部分患者的一线优选DMT。参考文献：[1]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》发布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. Lancet Neurol. 2018; 17（2）: 162-173.[3]Miller DH， et al. Lancet Neurol. 2012; 11（2）: 157-169.[4]Fisniku LK， et al. Brain. 2008 Mar;131（Pt 3）:808-17.[5]Kolcava J， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102262.[6]中国免疫学会神经免疫分会， 等. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018; 25（6）: 387-394.[7]Lo Sasso B， et al. Medicina （Kaunas）. 2019 Jun 4;55（6）:245.[8]中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告.[9]CMSC DMT guideline writing group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date: February. 2019.[10]Lublin FD， et al. Neurology. 1996 Apr;46（4）:907-11.[11]Ontaneda D， et al. Lancet Neurol. 2019; 18（10）: 973-980.[12]Fenu G， et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14（1）:26-34.[13]Giovannoni G. Curr Opin Neurol， 2018， 31（3）: 233-243.[14]Page LE， et al. Rev Neurol （Paris）. 2018; 174（6）: 449-457.[15]Comi G， et al. Lancet. 2017 Apr 1;389（10076）:1347-1356.[16]Yamout B， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan;37:101459.[17]Gross RH， et al. Continuum （Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:715-735.[18]Treatment Algorithm for Multiple Sclerosis Disease-modifying Therapies. NHS England Reference: 170079ALG. Date Published: 4 September 2018.[19]Montalban X， et al. Mult Scler. 2018; 24（2）: 96–120.[20]Miller AE， et al. Lancet Neurol. 2014;13（10）:977-86.[21]O’Connor P et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303.[22]Confavreux C， et al. Lancet Neurol. 2014;13（3）:247-256.[23]Radue， EW， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2017 Sep ;4（5） :e390.[24]陈博， 卜碧涛. 从统计学看多发性硬化患者的临床特征及特立氟胺的疗效分析. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编.[25]Ludwig Kappos，et al.29th congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.2013，P618.[26]Nelson et al. AAN 2016， P3-038.[27]Miller AE. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. December 2017:381-396.2021年07月06日2638
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任士卿主任医师 河北医科大学第三医院 神经内科 多发性硬化是一种常见的中枢神经系统慢性自身免疫性疾病，需要长期使用免疫修正或免疫抑制剂预防复发和阻止神经残疾的进展。新冠疫苗是通过刺激机体内在的免疫系统，产生特异性抗体或者特异性记忆T细胞，发挥其抗感染作用。目前新冠疫苗分为RNA疫苗（如辉瑞公司BNT162b2疫苗等）、病毒载体疫苗（大部分是腺病毒载体）、病毒蛋白疫苗、DNA疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗等。我国主要是灭活疫苗、病毒载体疫苗和RNA疫苗。注射疫苗前要详细询问疫苗属于哪种类型。多发性硬化患者注射新冠疫苗的顾虑有2个方面：注射疫苗是否引起多发性硬化复发？注射疫苗后能否和普通人一样对感染有保护作用尤其是长期使用免疫修饰或免疫抑制剂的患者？国外许多研究表明新冠疫苗注射并不恶化MS，诱发MS复发。故美国多发性硬化协会建议MS患者接种新冠疫苗。但新冠疫苗种类很多，哪一种更合适MS患者呢？最近文献复习建议如果其他类疫苗能获得的话，病毒载体疫苗不作为MS患者新冠疫苗的首选，减毒活疫苗最好不用。我国新冠疫苗对MS患者的作用目前尚不清楚。许多MS患者目前正在使用免疫抑制剂或免疫修饰药物预防复发，在新冠流行期间，MS患者不应因害怕新冠感染而停用这些药物。那么正在使用预防药物的MS患者可以注射新冠疫苗吗？是否会影响疫苗的效果呢？国外研究表明干扰素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠单抗、二甲基富马酸对新冠疫苗预防效果影响不大，而克拉屈滨、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿伦珠单抗可能减少新冠疫苗的预防效果，芬戈莫德严重影响其效果。但即使疫苗保护作用较小，也比没有保护作用强。故对于新诊断的MS患者，建议首先接种新冠疫苗4-6周后再使用预防药物。正在使用干扰素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠单抗、二甲基富马酸的MS患者可以接种新冠疫苗，但注射前建议测定外周血淋巴细胞计数，淋巴细胞数目严重减少者可暂时停用这些药物，等待淋巴细胞恢复正常再接种新冠疫苗。尽可能不选择减毒活疫苗。芬戈莫德使用者禁忌接种新冠减毒活疫苗。因其影响新冠疫苗的免疫效果，建议注射疫苗后测定抗体反应，必要时给与增加疫苗注射次数。奥瑞珠单抗使用者注射疫苗时间应在静脉输注奥瑞珠单抗后至少12周或者输入前4-6周，第二剂疫苗注射后至少延迟1个月后使用奥瑞珠单抗，从而增加疫苗免疫效果，严禁使用减毒活疫苗。利妥昔单抗使用者最好在输注利妥昔单抗3-6月后注射疫苗，第二剂疫苗注射后4-6周再输注利妥昔单抗。禁忌活疫苗。阿伦珠单抗使用者最好在输注6月后注射新冠疫苗，第二剂疫苗注射后4周再输注。禁忌活疫苗。建议疫苗注射后测定抗体反应。目前我国的新冠疫苗在MS患者的预防作用尚不清楚，故国内目前不主张MS患者注射新冠疫苗。但特别担心新冠感染的MS患者想注射新冠疫苗，以上内容供参考2021年06月09日6973
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