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张艳林主任医师 苏州大学附属第二医院 神经内科 多发性硬化呢，是我们神经科一种可治的罕见病，早期神经症状的一个反复发作，后期的残疾进展是它的一个独特的疾病特征，但是呢，每个人的呃，复发次数，复发情况啊，以及残疾进展的一个速度、程度都有很大的个体差异性，我们临床医生呢，可以根据患者的一个首发临床症状，影像学特征，综合一些血液脑见的生物标志物，对初期患者进行一个初步的一个预后评估，但是呢，后期的一个规范化随访，对及时发现亚临床复发以及残疾进展也是非常重要的。那么近年来随着多种DMT药物进入国内市场，我们的多发性硬化患者其实也已经嗯，从之前的无药可治到了现在的一个有药可治阶段，而且还可以根据患者的一个发病年龄、生育要求、伴发的基础疾病状态。 患者的一个疾病严重程度特征，进行一个个体化诊疗的一个时代，所以呢，对多发性硬化患者来讲，早诊早治很重要，但是后期的规范化随访对减少复发，延缓残疾进展也是非常重要的。2023年02月27日
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管阳太主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 神经内科 每年5月的最后一个星期三，是“世界多发性硬化日”，以唤起全世界对该疾病的关注。今年的主题是“连接，我们一起连接”，旨在加强多发性硬化患者之间、患者与社会之间的连接，帮助他们获得更多的理解和关爱。不知道大家有没有看过《她比烟花寂寞》这部影片，讲的是20世纪天才大提琴家杰奎琳·杜普蕾的故事。她的音乐生涯如烟花般绚烂，她的一生却比烟花寂寞。28岁的她被诊断为多发性硬化，与病魔顽强搏斗的十多年后，永别舞台，卒于盛年。《她比烟花寂寞》剧照每年5月的最后一个星期三，是“世界多发性硬化日”，以唤起全世界对该疾病的关注。该疾病日由国际多发性硬化联盟(MSIF)于2009年设立，今年的主题是“连接，我们一起连接”，旨在加强多发性硬化患者之间、患者与社会之间的连接，帮助他们获得更多的理解和关爱。多发性硬化（MS）是一种常见的以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为特征的免疫介导性疾病，因其病灶在病理表现上为多发的“硬化斑块”故而得名。中国每年发病率为0.235/10万人，女性多见，女:男约1.4~2.3:1，好发于青壮年。随着疾病的进展，症状反复发作会影响患者的运动、感觉、视觉、认知等功能，导致残疾的发生。1868年，让·马丁·夏科特（JeanMartinCharcot）首次提出了多发性硬化的概念，自此已有150年的历史。髓鞘是包裹在神经纤维外的细胞膜，通俗一点讲有点类似于包裹在电线外的绝缘胶（电线漆皮），它可以保护神经纤维并保证神经冲动的传导。当髓鞘受到破坏时，即发生脱髓鞘改变，髓鞘神经纤维就不能有效传导冲动，出现一系列症状。正常的神经类似于一条外面包裹绝缘体（髓鞘）的电线，异常的神经类似于包裹电线的绝缘体（髓鞘）受损MS的病因尚不明确，可能与种族、环境、病毒感染、遗传等多种因素有关。MS发病率存在种族差异，欧洲及北美的高加索人种发病率较高，高纬度地区的居民患病率也要高于低纬度地区。感染性疾病是其发病的可能诱因，其中EB病毒感染相关性最高。MS的发病可能还与遗传有关。到目前为止，已经发现100多个可能与MS有关的基因，但并不是每个有这些基因的人都会患病。得了多发性硬化会有什么不适？MS可急性或隐匿起病，症状轻重不一，临床表现无特异性，主要与受累部位有关。感觉障碍是最常见的表现之一，见于半数以上患者，可有感觉异常，如麻刺感、蚁走感、针刺感、烧灼感。50％的患者首发症状为一个或多个肢体无力，不对称瘫痪较常见。30％-40％患者有共济运动障碍、步态失衡、断续性或爆发式言语。约50%的MS患者称有排便障碍，多达75%的患者存在膀胱功能障碍，其中便秘（＞30%）较大便失禁（＜15%）更为常见。此外，部分患者可出现记忆力减退、注意力缺陷以及一些精神症状。患者可能因病致残，严重者会失去独立行走能力，甚至危及生命。MS为终身性疾病，但并非不治之症，一旦发现有MS的早期症状，应及时到神经内科就诊，做到早期诊断、早期治疗，降低致残率，获得良好预后。MS的治疗主要包括急性发作期治疗、缓解期预防复发和对症治疗以及康复治疗。急性期以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标，缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标。对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期进行功能康复锻炼。多发性硬化的治疗不容忽视，通过规范的治疗达到减少复发、控制疾病进展的目的上海仁济医院神经内科为首批国家综合卒中中心、国家综合癫痫中心、国家神经免疫与感染疾病研究分中心、国家周围神经病规范诊治中心及上海市脑卒中救治中心。神经免疫性疾病是仁济医院神经内科的优势与特色，科室近年来开展了多项治疗多发性硬化等神经免疫性疾病的新技术和方法，为众多神经免疫性疾病的患者带来福音。2022年05月29日489
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 神免沙棘学社1周前根据多发性硬化患者的个体化情况选药，帮助患者尽快回归正常生活。 “多发性硬化”（MS）是一种严重、终身、进行性的中枢神经系统疾病，大多数患者在20-40岁之间出现首次症状，是造成青壮年神经功能残疾最常见的原因之一。截至目前，MS仍无法治愈，但值得庆幸的是，MS并非不治之症，早期起始治疗即可有效延缓疾病进展[1]。俗话说，龙生九子，各有不同，在起始治疗前，我们得先弄清楚疾病的分型，对症下药。PART 01MS疾病分型，你真的了解吗？临床上新诊断的MS患者，其临床分型根据疾病严重程度可分为临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）、继发进展型多发性硬化（SPMS）和原发进展型多发性硬化（PPMS），不同的分型患者特点不同：CIS：符合MS的首次发作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。ＭS患者80%~85%最初病程中表现为本类型[6]；SPMS：复发减少，残疾进展缓慢加重，约50%的RRMS患者在患病10~15年后发展为SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程，约10%的MS患者表现为本类型[6]。图1：MS不同疾病亚型随时间的残疾程度变化[7]根据2021年最新发布的《中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我国MS患者的比值分别为14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常见的MS分型[8]。但实际上，RRMS还可进一步分型。那么，不同的患者有何特点，该如何治疗呢？PART 02聚焦最庞大的RRMS患者人群，get治疗要点！临床上，RRMS患者可分为良性型（4%~5%）、一般活动性（80%~85%）、高复发（HAMS）和快速进展型（RES-RRMS）（两者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判断标准其实并不明确。2019 MS中心联盟（CMSC）疾病修正治疗（DMT）药物选择实践指南提出，良性型MS是一种回顾性诊断，且发生率很低，MS发病时几乎没有迹象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鉴于放弃或延迟DMT治疗的MS患者将面临未使用DMT而导致病情恶化的风险，因此临床中应谨慎使用良性型MS术语，建议不要试图预测良性型MS并据此放弃或延迟DMT治疗，应尽早启动一线DMT治疗[9,10]。▌一般活动性RRMS一般活动性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均属于此类型，无需特殊定义。目前对于一般活动性RRMS患者，可选择进阶治疗策略[11]。进阶治疗的基本原理是基于使用安全、有效的药物尽早开始治疗，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相对安全的药物的同时达到令人满意的疾病控制，而不必升阶到更为二线的DMT药物[12-14]。图2：进阶治疗方案及一二线药物的划分[15-17]▌HAMS目前对HAMS的定义各不相同，可能包括测量复发和MRI疾病活动程度，如钆增强病灶的数据。因此，目前尚未对HAMS达成治疗共识，但鉴于HAMS患者尚未进展到以不可逆神经损伤为主的残疾持续进展阶段，临床选药需兼顾疗效与安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英国国家医疗服务体系（NHS）DMT治疗方案对RES-RRMS进行了定义，即患者1年内出现≥2次致残性复发，同时脑部MRI有≥1个钆增强病灶或T2病灶负荷较前显著增加。对于这类患者，2018 NHS DMT建议从后线DMT开始进行挽救性治疗[18]。图3：2018 NHS DMT治疗方案中对RES-RRMS患者的治疗推荐PART 03国内首个口服DMT，适用于广泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中国获批上市，是中国治疗MS的首个口服一线DMT药物。特立氟胺适用于治疗成人复发型MS，包括CIS、RRMS以及活动性的SPMS，覆盖了临床中广泛的MS患者人群，目前已有多项研究证实了其在不同人群中的疗效：▌CIS特立氟胺是国内目前唯一有CIS Ⅲ期临床研究证据的口服DMT药物，其TOPIC研究显示：14mg特立氟胺治疗可降低CIS患者因复发而进展为临床确诊的MS（CDMS）的风险达43%，同时可降低MRI表现的复发风险（即MRI可见新发病灶风险）达35%[20]。图4：特立氟胺治疗CIS的核心TOPIC研究结果▌RRMS在一般活动性RRMS患者中，多项核心研究如TEMSO、TOWER研究均证实，特立氟胺可多重控制病情发展，包括降低复发率、持续残疾进展风险和MRI病灶活动，以及减慢脑萎缩。尤为值得一提的是，在中国真实世界研究数据中，特立氟胺的数据更优，可显著降低中国MS患者的年复发率（ARR）达71.2%[21-24]。图5：特立氟胺治疗一般活动性RRMS患者的核心研究结果在HAMS患者中，也观察到了类似的结果，一线DMT特立氟胺较安慰剂显著降低HAMS患者ARR和延缓患者残疾进展[25]。▌活动性SPMSTEMSO长达9年和TOWER长达5.5年的随访研究分析了122例经特立氟胺治疗的活动性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS为进展复发型MS，目前不再使用此分型）的长期预后[26,27]。结果显示，特立氟胺可有效控制活动性SPMS患者的残疾进展，分别有80.3%和83.6%的患者未出现12周和24周确认的残疾进展。此外，尽管患者基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分（中位数4.0）较高，但在12周或24周甚至是更长的时间内，大多数患者的EDSS评分仍低于6分或7分的阈值。小结MS病情复杂，涉及多种疾病分型，因此在为MS患者选择DMT治疗药物时需综合考量多种因素，遵循个体化原则，根据疾病的不同分型进行选择。特立氟胺适应证广泛，对于高危CIS、一般活动性RRMS和高复发HAMS以及活动性SPMS患者疗效显著，是这部分患者的一线优选DMT。参考文献：[1]《2020中国多发性硬化患者综合社会调查报告》发布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. Lancet Neurol. 2018; 17（2）: 162-173.[3]Miller DH， et al. Lancet Neurol. 2012; 11（2）: 157-169.[4]Fisniku LK， et al. Brain. 2008 Mar;131（Pt 3）:808-17.[5]Kolcava J， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102262.[6]中国免疫学会神经免疫分会， 等. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2018; 25（6）: 387-394.[7]Lo Sasso B， et al. Medicina （Kaunas）. 2019 Jun 4;55（6）:245.[8]中国多发性硬化患者健康洞察蓝皮书暨2021中国多发性硬化患者生存质量报告.[9]CMSC DMT guideline writing group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date: February. 2019.[10]Lublin FD， et al. Neurology. 1996 Apr;46（4）:907-11.[11]Ontaneda D， et al. Lancet Neurol. 2019; 18（10）: 973-980.[12]Fenu G， et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14（1）:26-34.[13]Giovannoni G. Curr Opin Neurol， 2018， 31（3）: 233-243.[14]Page LE， et al. Rev Neurol （Paris）. 2018; 174（6）: 449-457.[15]Comi G， et al. Lancet. 2017 Apr 1;389（10076）:1347-1356.[16]Yamout B， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan;37:101459.[17]Gross RH， et al. Continuum （Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:715-735.[18]Treatment Algorithm for Multiple Sclerosis Disease-modifying Therapies. NHS England Reference: 170079ALG. Date Published: 4 September 2018.[19]Montalban X， et al. Mult Scler. 2018; 24（2）: 96–120.[20]Miller AE， et al. Lancet Neurol. 2014;13（10）:977-86.[21]O’Connor P et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303.[22]Confavreux C， et al. Lancet Neurol. 2014;13（3）:247-256.[23]Radue， EW， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2017 Sep ;4（5） :e390.[24]陈博， 卜碧涛. 从统计学看多发性硬化患者的临床特征及特立氟胺的疗效分析. 中华医学会第二十三次全国神经病学分会论文汇编.[25]Ludwig Kappos，et al.29th congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.2013，P618.[26]Nelson et al. AAN 2016， P3-038.[27]Miller AE. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. December 2017:381-396.2021年07月06日2639
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任士卿主任医师 河北医科大学第三医院 神经内科 多发性硬化是一种常见的中枢神经系统慢性自身免疫性疾病，需要长期使用免疫修正或免疫抑制剂预防复发和阻止神经残疾的进展。新冠疫苗是通过刺激机体内在的免疫系统，产生特异性抗体或者特异性记忆T细胞，发挥其抗感染作用。目前新冠疫苗分为RNA疫苗（如辉瑞公司BNT162b2疫苗等）、病毒载体疫苗（大部分是腺病毒载体）、病毒蛋白疫苗、DNA疫苗、灭活疫苗、减毒活疫苗等。我国主要是灭活疫苗、病毒载体疫苗和RNA疫苗。注射疫苗前要详细询问疫苗属于哪种类型。多发性硬化患者注射新冠疫苗的顾虑有2个方面：注射疫苗是否引起多发性硬化复发？注射疫苗后能否和普通人一样对感染有保护作用尤其是长期使用免疫修饰或免疫抑制剂的患者？国外许多研究表明新冠疫苗注射并不恶化MS，诱发MS复发。故美国多发性硬化协会建议MS患者接种新冠疫苗。但新冠疫苗种类很多，哪一种更合适MS患者呢？最近文献复习建议如果其他类疫苗能获得的话，病毒载体疫苗不作为MS患者新冠疫苗的首选，减毒活疫苗最好不用。我国新冠疫苗对MS患者的作用目前尚不清楚。许多MS患者目前正在使用免疫抑制剂或免疫修饰药物预防复发，在新冠流行期间，MS患者不应因害怕新冠感染而停用这些药物。那么正在使用预防药物的MS患者可以注射新冠疫苗吗？是否会影响疫苗的效果呢？国外研究表明干扰素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠单抗、二甲基富马酸对新冠疫苗预防效果影响不大，而克拉屈滨、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿伦珠单抗可能减少新冠疫苗的预防效果，芬戈莫德严重影响其效果。但即使疫苗保护作用较小，也比没有保护作用强。故对于新诊断的MS患者，建议首先接种新冠疫苗4-6周后再使用预防药物。正在使用干扰素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠单抗、二甲基富马酸的MS患者可以接种新冠疫苗，但注射前建议测定外周血淋巴细胞计数，淋巴细胞数目严重减少者可暂时停用这些药物，等待淋巴细胞恢复正常再接种新冠疫苗。尽可能不选择减毒活疫苗。芬戈莫德使用者禁忌接种新冠减毒活疫苗。因其影响新冠疫苗的免疫效果，建议注射疫苗后测定抗体反应，必要时给与增加疫苗注射次数。奥瑞珠单抗使用者注射疫苗时间应在静脉输注奥瑞珠单抗后至少12周或者输入前4-6周，第二剂疫苗注射后至少延迟1个月后使用奥瑞珠单抗，从而增加疫苗免疫效果，严禁使用减毒活疫苗。利妥昔单抗使用者最好在输注利妥昔单抗3-6月后注射疫苗，第二剂疫苗注射后4-6周再输注利妥昔单抗。禁忌活疫苗。阿伦珠单抗使用者最好在输注6月后注射新冠疫苗，第二剂疫苗注射后4周再输注。禁忌活疫苗。建议疫苗注射后测定抗体反应。目前我国的新冠疫苗在MS患者的预防作用尚不清楚，故国内目前不主张MS患者注射新冠疫苗。但特别担心新冠感染的MS患者想注射新冠疫苗，以上内容供参考2021年06月09日6973
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