恶病质

营养治疗对于扭转癌症患者的营养不良状况是有效的，可以干预或治疗肿瘤营养不良，增加抗肿瘤治疗的耐受性，控制抗肿瘤治疗的副反应和改善患者生活质量。但需要指出的是同单纯的营养不良治疗不同，营养支持只是肿瘤恶病质综合治疗的一部分，若其他治疗措施不及时，单一营养支持可能无效，而肿瘤恶病质的一个重要特点是，单纯营养治疗可能无法逆转。对癌症患者营养治疗的主要目的在于增加营养的摄入、预防或尽量减少营养失衡或缺乏的发生、防止体重减轻、维持充足的蛋白质储存以及体细胞质量。营养治疗的前提是需要保证肿瘤患者能量、蛋白质和微量营养素的摄入：能量25-35kcal/kg，氨基酸1-1.5g/kg，脂肪热卡占总热卡的30%-50%。考虑到肿瘤和抗肿瘤治疗本身会影响到患者的营养状态，所以肿瘤患者一经诊断后就应进行营养风险筛查，对于存在营养风险者，尽早开始营养治疗。对肿瘤恶病质的营养治疗包括：肠内营养（口服营养补充和管饲肠内营养）和肠外营养。营养治疗的类型将根据患者的一般情况、营养状况、肿瘤的类型和位置、以及抗肿瘤治疗等来确定。

肿瘤晚期都会出现恶病质吗？多数肿瘤患者的病情进展过程中，往往表现为进行性的食欲下降、体重丢失、营养状况恶化，直至最后患者死亡，这就是肿瘤恶病质。恶病质常伴发于慢性疾病，包括恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心功能不全、慢性肾衰、肝功能不全、艾滋病、风湿性关节炎等。其中，恶性肿瘤的恶病质发病率较高，研究显示进展期肿瘤患者约60%~80%出现恶病质，约20%的恶性肿瘤患者直接死于恶病质。恶病质在肿瘤生长的早期阶段即可出现，恶病质并不一定是骨瘦如柴、病入膏肓，及时发现、愈早干预，治疗效果愈好。患者处于恶病质状态下接受各种抗肿瘤治疗，不能发挥抗肿瘤治疗作用，却增加并发症及毒副作用。怎样才能发现恶病质？恶病质常常是恶性肿瘤晚期病人的一种表现，多表现为极度消瘦、眼窝深陷、皮肤干燥松弛、肋骨外露、舟状腹等，也就是人们形容的 “皮包骨头”的状态。造成恶病质的原因主要有两方面：一方面由于肿瘤过度过快生长，尤其是全身多脏器转移后，消耗了大量的热量和蛋白质。特别在有出血、发热和继发感染时，这种消耗会成倍增加；另一方面，肿瘤晚期患者不能摄取足够的热量和营养物质，甚至完全不能进食，造成机体所需热量的严重不足，就会加重消耗的程度和速度。恶病质的严重程度如何判断？恶病质分为恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期3期。具体分期标准如下：(1)体重下降5%或BMI2%，或四肢骨骼肌指数与少肌症相符 (男性

肿瘤恶病质，其重点是“病”，是肿瘤，治疗的本质是肿瘤的治疗，但因为并非所有的肿瘤都有很好的治疗效果，其治疗应该是多学科、多手段联用。 常见的治疗策略包括营养支持治疗、干预厌食、抑制肿瘤引起的促炎症反应、抑制肌肉萎缩的药物和运动等。 其中，营养治疗是最为简单、实用且有效的，很多在进展期或终末期肿瘤的研究中发现，单纯的营养治疗或营养联合运动治疗，效果可能优于某些抗肿瘤治疗。

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新很多患者在抗肿瘤过程中都出现过体重降低的情况，这其中有部分人通过调节饮食、增强锻炼等方式恢复了正常的体重，而有一些患者体重一直持续性地降低，眼看着患者一天天地身躯逐渐消瘦，面颊逐渐凹陷，瘦到“皮包骨”、形容枯槁……家人朋友心急如焚，却找不到原因，这到底是为什么呢？今天邱医生想给各位介绍一个隐形的的“杀手”，他就是：恶液质。什么是恶液质？恶液质（Cachexia）又称为恶病质，是一个拉丁语名词，来源于希腊语的“Kakos（坏的）”和“Hexis（状态）意为“坏状态”（bad condition）。恶液质常伴发于慢性疾病，包括：恶性肿瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性肾衰、肝功能不全、艾滋病、风湿性关节炎等。临床数据统计，在恶性肿瘤患者中，有50%至75%的人都会出现不同程度的恶液质问题。其中，约20%的患者最终会因为恶液质所导致的体重流失而死亡。最容易引发恶病质的肿瘤包括胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和肠癌等。从这个发生率以及致死率来看，确实很吓人，但是大家也不用过于担心，恶液质是可以早发现早治疗的，越早发现、越及时干预，则治疗效果愈好。一般不会发展到致死的状态，但是如果放任不管，等到了恶液质难治期就真的回天乏术了。恶液质的分期恶液质简单分为3期1）恶液质前期厌食/代谢改变，体重丢失5%；2）恶液质期l6个月内体重下降＞5%（排除单纯饥饿）lBMI＜18.5kg/m2及体重下降＞2%l四肢骨骼肌指数：男性＜7.26kg/m2；女性＜5.45kg/m2；同时体重下降＞2%）（常有摄食减少或系统性的炎症）3）恶液质难治期l肿瘤持续进展，对治疗无反应l活跃的分解代谢，体重持续下降无法纠正lWHO体力评分3分或4分，预计生存期＜3个月怎么才能判断自己是否存在恶液质呢？恶液质的临床表现最主要的是以下三个特点：骨骼肌持续丢失、常规营养支持不能完全缓解、功能损伤。主要的症状有消瘦、虚弱乏力、厌食、萎靡、弓背、神情恍惚、精神压抑……另外恶液质的出现往往伴随着癌热、炎性血象（中心粒细胞、淋巴细胞低，白细胞增高）、代谢紊乱和免疫力低下等。骨骼肌是人体重要器官，骨骼肌蛋白质占人体总蛋白质的50%~75%，在机体蛋白质代谢和氮平衡维持中起着十分重要的作用。骨骼肌持续丢失是肿瘤患者恶液质的重要特征，它会导致蛋白质合成减少和分解增加，损伤组织和器官功能，使得患者生活质量严重下降，增加并发症发生率和病死率。骨骼肌丢失的外在表现主要是体重丢失及乏力。2011年5月，《柳叶刀肿瘤学》杂志发布了恶液质的三种具体诊断标准：1）过去六个月体重减轻＞5%（单纯饿瘦的不算），也就是60kg的患者六个月减重3kg以上；2）体重指数（BMI=体重（kg）/身高（m）2）＜20，同时伴有体重减低＞2%3）四肢骨骼肌质量指数与肌肉衰减综合征相一致（这个要靠医生来判断），同时伴有体重减低＞2%。引发恶液质的原因恶液质严格意义上是一种复杂的代谢综合征，总的来说，在肿瘤患者中其发生可以分为原发性恶液质和继发性恶液质两种情况。具体的发病机制其实不甚明确，可能的原因有：原发性恶液质主要见于肿瘤代谢学的改变，癌症本身产生肿瘤物质通过激活一系列的信号通路扰乱组织的正常修复，分解代谢加速，合成代谢减慢，导致组织丢失。继发性恶液质主要见于进食障碍、摄入不足导致的营养不良，常见的是纳差和呕吐，口腔溃疡导致的局部疼痛，化疗药物引起的味觉嗅觉的改变，腹泻或是便秘，还有机械性梗阻，如肿瘤阻塞食管。讲的通俗点，大致类似于一班坏人到你家中，吃你的喝你的用你的，还不计划生育，父生子，子生孙，子子孙孙无穷无尽（肿瘤生长增殖耗能），然后这班孽子孽孙，不但吃霸王餐，还到处捅篓子搞破坏，今天拆个墙，明天揭个瓦，搞得家无宁日（破坏机体正常功能），家庭营生日子难以为继。如果出现了恶液质该怎么办？从根本上讲治疗恶液质的最佳方法是治愈肿瘤。然而，对于在抗肿瘤治疗过程中出现进展的恶液质患者，目前指南认为进一步进行的姑息性抗癌治疗需谨慎，因为治疗有效的几率较低，并且副作用可能会导致营养水平的进一步下降。因此对于持续进展患者，需慎重考虑是否采用姑息抗肿瘤治疗药，不推荐为减轻恶液质而进行抗肿瘤治疗。其他方面的治疗则包括药物治疗、营养治疗以及特殊营养素的运用等，参考相关指南，其主要内容简要介绍如下：1.药物治疗药物治疗需在临床医生建议下实施，可运用的药物包括：促进食欲的药物、促进胃动力的药物、甾体激素、非甾体抗炎药等。2. 营养治疗由于药物干预在治疗厌食及代谢紊乱中的作用非常有限，目前研究已经聚焦于应用营养治疗恶液质，包括肠内营养（EN）和肠外营养（PN）的方法。指南推荐，肿瘤患者实施人工营养应首选EN；当EN无法实施或不能满足机体的营养需求或希望在短时间内改善患者营养状况时，则给予 PN。① 肠内营养（EN）肠内营养指从消化道给予特殊医学用途食品，途径包括口服及管饲，后者有鼻胃管、鼻肠管、经皮内镜下胃造口术(PEG)、 经皮内镜下空肠造口术(PEJ)等。肠内营养（EN）适用情况：l摄入不足导致的体重丢失l预计7天不能进食l超过10天进食量不足每日消耗量60%l无法治愈，但未进入濒死阶段的患者国内指南总体推荐 ：肠内营养对部分选择性患者是有效的。对于难治性恶液质阶段，在不增加进食相关不适的情况下，可给予肠内营养。② 肠外营养（PN）适用情况：有营养不良的肿瘤患者，在进行化疗的同时，如果无法实施肠内营养，建议给予TPN或补充性肠外营养（SPN）。ESPEN 指南推荐 PN 用于预计生存期超过 2 个月、肠功能衰竭不能进食的患者。国内指南总体推荐：针对进展期肿瘤患者，PN 在极少数情况下需要应用，大部分情况不推荐使用，特别是对于难治性恶液质，PN 所带来的不良反应往往大于益处。需要注意的是长期或重度营养不良的肿瘤患者在实施人工喂养的初期，EN或PN应从小剂量开始缓慢增加，同时采取有效措施防止再喂养综合征。在营养量方面，目前指南推荐肿瘤患者的能量目标需要量按照间接测热法实际测量机体静息能量消耗值提供，无条件测定时可按照25~30kcalkg-1hd-1提供。肿瘤患者的蛋白质目标需要量为按1.0～2.0ｇkg-1hg-1提供。3. 特殊营养素的应用-3脂肪酸：提高免疫力，改善营养状态、抗炎、抑制骨骼肌分解支链氨基酸（BCAA）:抑制蛋白分解，同时促进蛋白合成，具有改善食欲的效果L-左旋肉碱：可改善患者食欲和疲倦4. 体育锻炼+心理干预对各期恶液质患者，除营养支持外的非药物治疗，目前还推荐包括鼓励适当锻炼、心理干预等措施进行辅助治疗。体育锻炼方面建议每周不少于 5 次，每日 30~50 分钟的中等强度运动，以出汗为好。即使是卧床患者也建议进行适合的运动（包括手、腿、头颈部及躯干的活动）。肌肉减少的老年患者提倡抗阻运动。一般患者，经过专业的营养治疗可以帮助患者缓解恶液质的情况，增强患者体质，进而达到帮助控制患者化疗毒副反应，保证肿瘤正常治疗不被中断的作用。如果出现了恶液质的种种征象，相比于自行补充营养而言，专业的营养治疗能够更加有针对性的帮助患者摄取足量的营养，同时也能防止营养过量。为患者的后续治疗，打下坚实的基础。因此，对于肿瘤患者而言，营养治疗也是必不可少的。作为家属需要时刻关注患者身体状态变化，出现异常一定要及时与医生沟通，不要自己闷头琢磨。如果大家有任何关于营养治疗的问题也一定要咨询专业人士，寻求专业帮助。更多文章点击这里肿瘤指标升高了怎么办？出现耐药怎么办？肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤患者如何才能实现长期生存？EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗不良反应处理策略非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼

看到“恶液质”三个字的人，就算不明白它所代表的意义，心里都会不自觉的对它产生抵触——恶液质，一听就不像什么好词。而事实也确实如此，恶液质是一种很可怕的状态，患有恶液质的人们通常表现为只能少量进食或不能

肿瘤恶病质以能量和蛋白质的负平衡为主要特征，发生机制很复杂，有肿瘤本身的原因和来自抗肿瘤治疗的相关因素，与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定关系，没有一个单一理论可以满意地解释恶病质状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用从而产生恶病质，其中最重要的是厌食和机体代谢异常。

恶液质是一个全球范围的严重疾病，发病率逐年递增，常伴发于多种慢性疾病，其中肿瘤恶液质（cancer cachexia, CC）发病率最高，进展期肿瘤约60%~80%可出现恶液质，其中超过20% 恶性肿瘤患者死于恶液质，而超过50%患者死亡时患有恶液质。CC是一种恶性肿瘤并发的多因素复杂综合征，目前比较公认的定义是以持续性骨骼肌消耗为特征，伴或不伴有脂肪组织丢失，常规营养治疗不能完全缓解，最终可导致进展性功能损伤的多因子综合征。持续性的骨骼肌消耗是恶液质的核心表现，可导致蛋白质合成减少和分解增加，损伤组织和器官功能，使得患者生活质量（QoL）严重下降，增加并发症的发生率和病死率。但实际，恶液质在肿瘤生长早期阶段即可出现，其表现并不全是传统思想里的骨瘦如柴，因此，及时发现并早期干预对恶液质患者的治疗效果尤为重要。然而，目前对于CC发病机制的研究不明确、诊断分期评估较困难、治疗手段也有限，为晚期CC患者的生存带来挑战。

癌性恶病质是恶性肿瘤患者普遍存在的涉及全身多器官系统的综合征，影响治疗方案的实施，降低化疗敏感性，增加治疗的难度和相关治疗并发症的发生，严重影响癌症患者的生活质量，缩短生存期，是导致癌症患者死亡的主要原因。到目前为止，尽管对癌性恶病质发生机制的认识逐步加深，但临床上针对癌性恶病质的治疗方法仍十分有限。对癌性恶病质的诊断和分期标准的界定将有助于规范恶病质的诊断，提高对恶性肿瘤不同阶段恶病质程度的认识，更好的指导临床治疗。而对恶病质的合理治疗将进一步提高肿瘤患者的生活质量，并延长患者的生存时间。 1诊断 在过去十年里人们对恶病质的认识逐步加深，但无论是在临床试验还是在临床实践中仍然缺少对其准确的定义及诊断和分级标准。癌性恶病质是一种多因素作用的综合征，而不是简单的体重降低。明确癌性恶病质的诊断和分期标准将有利于癌性恶病质的早期治疗，进而改善恶性肿瘤并恶病质患者的预后。最近在Lancet Oncol上发表了8国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识。癌性恶病质被定义为是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，其病理生理特点为因食物摄入减少和异常高代谢导致的负氮平衡及负能量平衡。大会提议把体重下降5%或体重指数（BMI）＜ 20 kg/m2或已经出现骨骼肌量减少者体重下降2%界定为癌性恶病质的诊断标准。并提出癌性恶病质的分级标准和临床治疗应包含厌食或摄食量减少、分解代谢加强，肌肉量减少进而导致的功能障碍和社会心理精神障碍几方面。此次8国专家联合推出国际共识，将恶病质分为恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期3期。 具体分期标准如下：体重下降＜5%，伴有厌食症、代谢改变者为进入恶病质前期；6个月内体重下降＞5%或BMI＜ 20 kg/m2者出现体重下降＞2%，或四肢骨骼肌指数与少肌症相符（男性＜7. 26 kg/m2，女性＜5.45 kg/m2）者出现体重下降＞2%，为开始进入恶病质期；晚期癌症患者出现分解代谢活跃，对抗癌治疗无反应，WHO体能状态评分低（3或4分），生存期不足3个月者为已进入难治性恶病质期。参照此国际共识，将推进癌症所致恶病质的实验研究及临床诊断和治疗的发展。 此次推出的对癌性恶病质的定义把体重下降作为其突出的临床特征，约半数癌症患者存在有不同程度的体重下降，约86%癌症患者在生命的最后2周内出现体重下降。每个月体重下降＞2.75%已经被作为判断癌症患者预后的重要指标，并提出荷瘤状态下的体重减轻完全不同于慢性饥饿、普通厌食症所引起的体重下降。癌症、AIDS、手术、严重创伤、营养不良和脓毒血症等均可出现恶病质。癌性恶病质与饥饿的体重下降不同，饥饿早期大脑和红细胞即耗竭肝糖原、肌糖原，加快糖异生并很快转为利用脂肪，游离脂肪酸转变为酮体被外周组织甚至为脑组织利用，使肌肉得以保存。神经性厌食症患者体重下降的3/4是由脂肪丢失所致，仅小部分是肌肉丢失所致。但癌性恶病质的体重下降则是以骨骼肌量减少为主，伴或不伴有脂肪量减少。因此，当体重下降相同时，癌性恶病质丢失的肌肉大于神经性厌食。虽然癌性恶病质患者常伴有食欲不振（15%~40%），但不是癌性恶病质的主要原因。营养不良的癌症患者摄食减少的程度与营养不良的程度不符，甚至肌肉和脂肪丢失出现在进食下降之前。额外提供热量不能逆转癌性恶病质机体构成成分的变化，也不能逆转癌性恶病质的发生。胃肠外营养可暂时维持脂肪储备，但不能保持机体无脂体重，不能延长癌性恶病质平均生存时间及远期生存时间。因此，癌性恶病质的发生机制比单纯饥饿复杂。 2治疗 2.1 传统治疗方法：营养支持治疗可以改善癌性恶病质患者的代谢状态，提高机体免疫力，提高患者生活质量，还可以有效地恢复和维护机体各脏器的生理机能，有利于化疗等药物生物利用度的提高。目前，含有精氨酸、谷氨酰胺及各种支链氨基酸等特殊底物的免疫营养制剂已经投入到临床应用中，用于治疗晚期癌症并癌性恶病质患者。但研究表明单纯的营养支持治疗无法逆转恶病质状态，而厌食是恶病质一个主要症状，传统治疗多在恶病质晚期进行营养支持的同时采取如下治疗方法。 2.1.1 食欲刺激药协助进食：甲地孕酮是合成的孕激素衍生物，可以通过直接和间接途径影响代谢并能够通过产生具有异化作用的细胞因子来提高患者的食欲，增加热量摄入。虽然应用甲地孕酮后患者的食欲和体重增加，但骨骼和内脏蛋白的标志分子并没有明显升高。其主要不良反应包括大剂量时的血栓栓塞、头痛、一过性肾上腺皮质功能不全、贫血、昏迷、失眠等。另外，孕激素还会使肌肉比例下降而脂肪比例升高，这些不良反应影响了甲地孕酮作为恶病质常规治疗的应用。 2.1.2抗抑郁药缓解焦虑情绪：米氮平是一种四环类抗抑郁药，主要用于治疗抑郁症，通过改善患者情绪来增进患者食欲和维持体重，但同其他增进食欲的药物一样，虽然能使患者的厌食好转及体重升高，但骨骼肌和内脏的标志蛋白分子并不升高，对恶病质并没有明显作用。 2.1.3止吐药防止呕吐：屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究。另外，在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足限制了其在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗。 2.2新治疗方法 2.2.1二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）是n-3脂肪酸，不能在哺乳动物体内合成，只能通过饮食获得。这些多不饱和脂肪存在于鳕鱼肝脏、沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中。EPA可以抑制白细胞介素（interleukin，IL）-6基因启动子，减少IL-6的产生，在胰腺癌患者中可抑制IL-6的产生及减少肝细胞产生急性反应蛋白，稳定体重。实验室和临床研究表明EPA具有抗肿瘤和恶病质作用。利用动物模型的初步研究表明，核因子-κB（NF-κB）在恶病质患者蛋白水解增加和肌管凋亡的同时上调。而EPA可以通过抑制NF-κB在细胞核的积聚从而阻止蛋白质的分解。n-3脂肪酸和EPA胶囊的应用已被证明对维持晚期胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。研究表明n-3脂肪酸通过下调NF-κB及调节炎症反应来阻止集成纤维细胞蛋白的破坏，从而使血清蛋白升高及瘦体数量增加，功能好转。 2.2.2生长素释放肽：生长素释放肽是生长激素天然的配体，主要由胃产生，是惟一能够促进食欲的循环激素，一方面它是一种合成代谢激素，在消耗脂肪的情况下能够把蛋白质储存起来。生长素释放肽能够促进生长激素的分泌，在相同环境下，作用比促生长激素释放激素要强好几倍，而生长激素能够促进脂质分解、脂肪合成、成肌细胞细胞分化和肌肉生长。美国食品和药物管理局已经批准重组生长激素用于消耗性艾滋病、依靠肠外营养的短肠综合征患者、儿科慢性肾病和生长激素缺乏症患者，不良反应有关节痛、腕隧道症候群、胰岛素抵抗、钠潴留和外周水肿等。而通过生长素释放肽刺激生长激素的分泌很少引起这些不良反应。另一方面生长素释放肽能够抑制厌食前炎症因子的产生。在体内和体外均能抑制11-1 B、IL-6、肿瘤坏死因子-α仅等前炎症细胞因子的产生。在临床试验中，应用生长素释放肽能明显降低呼吸系统疾病患者前炎症因子及痰中中性粒细胞水平，相反地，它能够诱导抗炎因子IL-10的产生。在恶病质患者中NF-κB通过基因，蛋白酶体途径引起蛋白质的降解，其活化可能调节骨骼肌蛋白酶体的表达和蛋白质的降解，使两个肌肉特异的基因连接酶泛素连接酶MAFbx和肌肉环指蛋白1（MuRF1）在分解代谢过程中上调，而生长素释放肽能够抑制NF-κB的活化。另外，生长素释放肽能够促进胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）-1的合成，而IGF-1可以通过激活磷膪酰肌醇3激酶-蛋白激酶B通路而抑制叉头框转录因子0，从而阻止MuRF1和MAFbx的表达。因此生长素释放肽通过NF-κB和IGF-1对减轻恶病质患者的炎症反应是非常有效的。 几项研究评估了生长素释放肽在治疗多种疾病引起的恶病质方面的作用，包括充血性心衰、慢性阻塞性肺疾病、癌症、晚期肾病。这些研究将有利于引导生长素释放肽在临床方面的新的应用。在大鼠和人应用生长素释放肽的实验中，重复应用生长素释放肽可使大鼠和慢性阻塞性肺疾病的患者体重明显增加，大鼠中出现肥胖的比率增加，而人中出现肥胖的比率降低，这种差异可能与应用生长素释放肽的剂量和频率有关，每周2次长期注射低剂量的生长素释放肽使成年大鼠脂肪含量明显降低。2.2.3阿拉莫林：阿拉莫林是一种生长素释放肽受体激动剂，应用后出现IGF-1升高，比单纯应用生长素释放肽的效果要好得多，应用12周阿拉莫林后进食量明显增加，治疗后实验组和对照组IGF-1分别为36.5 ng/ml和5.95 ng/ml，对健康志愿者进行6天治疗后，实验组IGF-1达到60 ng/ml，而对照组为0。IGF-1是维持机体能量平衡的主要因子。 3结语 传统的治疗方法（包括营养支持、刺激食欲、抗炎等治疗）往往在恶病质晚期才开始对患者进行治疗，而且以患者体重变化作为治疗效果的标准，这样往往不能改善患者体内细胞因子的变化，因此也不能真正缓解患者的恶病质状态。随着对分子水平的深入研究，人们发现通过EPA及生长素释放肽等药物与传统治疗方法在恶病质早期的联合应用，并通过检测体内NF-κB等分子的变化，可以真正使患者的恶病质得到明显缓解，从而提高患者的生活质量及生存率。2013-01-05 06:28 来源：国际肿瘤学杂志 作者：刘 子凤 等

摘要：贲门癌病人与其他肿瘤患者一样，尤其是在晚期发生恶病质的现象很普遍，80%以上的终末期病人都有恶病质。贲门癌患者发生恶病质后，其临床表现是多种多样的。贲门癌病人与其他肿瘤患者一样，尤其是在晚期发生恶病质的现象很普遍，80%以上的终末期病人都有恶病质。恶病质是指机体严重消耗、体重下降、厌食、无力、全身衰竭的状态，是许多疾病终末期的一种主要临床表现。其发生机制目前尚未完全清楚，可能与缺乏食欲、进食减少、出血、感染、发热或肿瘤组织坏死产生的毒性产物引起的代谢紊乱有关。贲门癌患者发生恶病质后，其临床表现是多种多样的。其中，食欲不振是常常和恶病质紧密相连、相伴出现的。食欲不振即是恶病质的原因之一，又是恶病质的临床表现。食欲不振常常是许多病人首次就诊的主诉。据估计，肿瘤患者在就诊时已有25%-40%发生食欲不振，晚期病人高达80%以上，临近死亡时几乎达到100%。贲门癌晚期发生恶病质对患者的生命健康威胁极大。体重减轻较多者，病死率明显升高，放化疗效果也很差，且患者本身已经很虚弱，不宜再采用创伤较大的治疗方式，因为有恶病质的患者免疫功能多较低下，易于感染，放化疗后会使伤口愈合、组织修复延迟，体内药物的清除缓慢，毒性增加，胃肠道功能削弱，使原有的营养不良加重，形成恶性循环。其他恶病质常见的症状还有厌食、恶心、体重减轻、贫血、肌肉萎缩，最终可丢失全部脂肪和肌肉，导致死亡。厌食常是癌症恶病质综合症的重要症状，原来认为是引起消瘦的主要原因，但是研究发现，厌食是恶病质的结果而不是病因。恶病质还有一个常见症状就是营养不良。营养不良分为蛋白质营养不良、蛋白质-能量营养不足、混合型营养不良。第一种主要见于患病时间尚不很长的病人，特点是缺乏营养不良的特征，仅有化验方面的异常，所以容易被忽视。第二种多见于晚期肿瘤病人，营养不良的症状、体征及辅助检查均已表现出来，故容易作出诊断。最后一种患者有明显的恶病质，体内脂肪、蛋白质均严重丢失，重要脏器功能损害，易发生感染等并发症。营养不良有时与癌肿的存在密切相关，癌肿去除后一营养状况往往能得到不同程度的恢复。贲门癌晚期发生恶病质的患者，有营养不良症状出现时，也会有些特殊体征如匙形甲、反甲(铁缺乏)，瘀点、瘀斑(维生素C、K缺乏)，色素沉着、皮肤角化(烟酸和维生素A缺乏)等等。这些虽然是不常见的症状，但也许引起患者和临床医师的警惕。

综 述癌症恶病质的治疗进展癌症恶病质是指有食欲不振、极度消瘦、衰竭及全身代谢紊乱、脏器不同程度受损坏等表现的综合征。在大于80%的晚期肿瘤患者中都存在此种综合征，而以消化道的肿瘤发生率最高，体重下降使其最明显也是最重要的结果往这些病人并非死于肿瘤本身而是死于体重下降，除了直接导致患者死亡外，他最主要的危害在于极大的影响了患者的生活质量，这种综合征的发病机制目前仍不明确，但现在认为癌症恶病质的发生原因主要包括两方面即肿瘤释放某些因子以及机体对肿瘤的免疫与炎症反应，前者主要是脂肪或蛋白质动员因子，后者主要是各种细胞因子合计性反应蛋白作用的结果，而他们所导致的直接后果便是厌食与代谢改，尤其后者最为重要。目前尚无有效的方法可以逆转这种进行性的消瘦，正如Barber所说“最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤，但在成人晚期实体瘤中几乎不可能。对于绝大多数患者来说，治疗的目的应是改善患者的生活质量以及延长患者的生存期。针对恶病质的治疗也是多方面的包括药物、手术、营养支持、物理、社会、心理等。1 药物治疗现在对于癌症恶病质治疗较为成熟的药物主要是是与刺激剂和一些控制症状的药物，而许多代谢调节剂也正在研究中或初步应用于临床中。1.1食欲刺激剂 增加病人食欲以增加病人食量是维持其营养状况的有效方法，同时也能明显提高其生活质量。目前广泛使用并且疗效确切的食欲刺激剂是糖皮质激素和醋酸甲地孕酮大多数临床试验显示糖皮质激素仅在4周内可以明显改善恶病质的各种症状，但很少有体重增加。尽管有许多的不良反应，但糖皮质激素在一些生存期较短的病人中仍被广泛应用。最早孕前激素被用于治疗激素敏感性的乳腺癌，但后来发现无论肿瘤是否有反应，病人均食欲明显增加，体重上升，先此类要以广泛用于治疗恶病质，多项临床实验显示甲地孕酮能明显增加病人食欲以及进食量，并增加体重，改善营养指标。目前此类药物的机制可能是通过刺激神经肽Y，此外还可能刺激了细胞因子IL-1,IL-6和肿瘤坏死因子TNF的活性。现在甲地孕酮已成为恶病质病人的标准治疗用药。一些控制厌食症状的药物也在临床中广泛应用。甲氧氯普胺用于治疗因胃储留引起的早期饱胀感和厌食症。5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼，格拉斯琼作为在化疗过程中使用的止吐药也可改善食欲，其他在临床上使用的食欲刺激剂药物有屈大麻酚等正在研究的药物有各种神经肽激动剂和拮抗剂，如刺鼠相关蛋白，神经肽Y，黑素皮质受体拮抗剂等。1.2代谢调节剂 由于认识到癌性恶病质病人中代谢改变是最重要的病因之一，故逆转这些代谢改变的药物是研究的热点，这些药物的主要作用机制包括下调转录因子，阻断细胞因子，促进合成代谢等，目前主要推荐的用药包括鱼油，主要成分是二十二碳五烯酸EPA及DHA均为不饱和脂肪酸。非甾体抗炎药：沙利度胺。EPA是一种重要的w-3不饱和脂肪酸，在鱼油中种含量丰富。其作用机制是抑制细胞因子的合成和活性，因为它干扰了细胞氧化和脂质氧化代谢径路。同时，w-3不饱和脂肪酸也能改善机体免疫状态和糖代谢过程。临床和实验研究表明，饮食中增加w-3不保和脂肪酸对于治疗和抑制肿瘤的发生和发展是有益的。W-3不饱和脂肪酸可改善给予 IL -1产生厌食大鼠的食欲，体重下降减轻，并改善免疫状态在结直肠癌所导致的恶病质病人当中非甾体抗炎药布洛芬可以减少急性象蛋白，IL-6以及皮质醇的水平，稳定全身的蛋白动员。在胰腺癌病人当中同样有效。随即临床对照实验显示，给与晚期肿瘤病人吲哚美辛，可以明显延长生存期，虽然此类要存在一定的不良反应，但仍是一种廉价的抗肿瘤恶病质药物。而新型的环氧化酶-2（COX-2）引起有较高的安全性。可能更适合临床使用。沙力度胺被认为是TNF-∝的抑制剂，在获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关的恶病质病人中给与沙力度胺可以改善一般状况，增加体重，此外在晚期肿瘤病人中他可以改善睡眠，抑制恶心增加食欲。实验表明它可以一直血管生成从而具有抗肿瘤的作用。生长激素可促进体内正氮平衡，增加机体瘦组织群，增加脂肪合成和脂肪酸氧化。恶性肿瘤患者的生长激素代谢作用可能在体重丢失时维持葡萄糖和蛋白质的贮存，这一现象在实验动物中已得到证实.在荷瘤大鼠摄入生长激素可保持体内瘦组织群，减少肿瘤蛋白质合成，在AIDS和癌肿患者中也取得类似效果，但是否刺激肿瘤生长有疑虑。2营养支持治疗目前认为肿瘤病人的营养支持目的在于维持病人的营养和功能状况，耐受各种抗肿瘤治疗的打击预防和延缓癌症恶病质的发生，而对于严重胃肠道功能受损的病人，他是维持生命的唯一途径。口服营养素往往不能达到营养支持的目的，但可以增加大部分病人的热量摄入，并可以减少病人及家属的心理压力PN在肿瘤病人中应用广泛，但效果不理想，并发症多，但当病人营养状况极差而无法耐受抗肿瘤治疗时给与PN治疗可以减少并发症及病死率，对于无法治疗的癌性肠梗阻病人营养支持是维持生命的唯一方法。目前含有特殊底物如谷氨酸，精氨酸等免疫营养剂也已投入临床。如谷氨酸(Gln)，Gln是体内含量最丰富的氨基酸，也是代谢快速细胞(包括肿瘤细胞)必需的能源物质.动物实验和临床研究均已证实，肿瘤细胞是Gln主要消耗者，肿瘤生长导致Gln消耗，而Gln的消耗可影响机体免疫功能、胃肠道粘膜完整性和机体蛋白质代谢.临床上将含Gln的肠外营养应用于接受大剂量放、化疗的恶性肿瘤患者，可改善氮平衡、降低感染发生率，缩短住院时间.又如精氨酸。正常机体摄入药理剂量精氨酸产生一系列生物效应，增强免疫功能，创口愈合加快。精氨酸作用机制包括刺激垂体释放生长激素和IGF-1精氨酸是N0的前体，后者参与巨噬细胞介导的杀灭肿瘤细胞和细菌的过程。近年来的研究表明，精氨酸具有抑制肿瘤生长及远处播散的作用，这可能与精氨酸增强巨噬细胞的吞噬活性、促进脾细胞对CoA的有丝分裂反应和IL-2的产生有关。有作者发现，精氨酸仅增加机体对免疫原性肿瘤的抗肿瘤作用，而对免疫缺陷或非免疫原性肿瘤则无作用，因此，目前认为精氨酸抑制肿瘤生长的作用是通过提高荷瘤机体的特异及非特异免疫功能完成的。3中医学对恶病质的认识在生存期和生活质量逐渐成为肿瘤治疗的金标准的今天，如何改善晚期肿瘤患者的恶病质状态提高生活质量延长生存期，越来越受到临床医生的关注。肿瘤恶病质发生机理十分复杂，目前仍未得到满意的解释，一般认为与肿瘤患者的能量摄入不足、消耗增加及细胞因子、 体循环激素的作用等有关。由于肿瘤性、 治疗性厌食的影响，肿瘤患者往往对营养摄取不足，且肿瘤细胞过度增生需要消耗大量的原料和能量，都是形成肿瘤恶病质的重要原因[9]。3.1 中医对肿瘤恶病质机制的认识肿瘤恶病质应属于中医“虚劳”的范畴，脏腑功能障碍、纳差、消瘦等症状乃是由于患者久病不愈，气血阴阳不足，脏腑功能衰竭，脾失运化，肌肤失于濡养所致。《素问·玉机真藏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形，期六月死……” 的记载，就与晚期肺癌合并恶病质的症状极其相似。“大骨枯搞，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，期一月死……”，“大骨枯稿，大肉陷下，胸中气满，腹内痛，心中不便肩项身热，破脱肉，目眶陷，真藏见，目不见人，立死”是进一步合并心衰的症状。恶病质不是一个独立的疾病，可发生在许多疾病的过程中，属虚症、赢瘦范围，《内经》的虚弱病证范围很广，凡人体正气不足、五脏精气亏损的病证，概属虚弱病证。如《素问·玉机真藏论》的“五虚死”证；《素问·脏器法时论》的五脏虚症；《素问·宣明五气篇》的“五劳所伤”证；《素问·调经论》的五不足证；《灵枢·决气》的六脱证；《灵枢·海论》的四海不足证；《灵枢·经脉》的十二经别虚症；《灵枢·五禁》的五夺证；《灵枢·淫邪发梦》的十五不足证。此后，《难经》又提出“五损”病证，《金医要略》提出“虚劳病”，《诸病源侯论》还提出“五劳”、“七伤”、“六极”等病证.历代医家对虚症都有大量的研究。癌症恶病质在中医学中并无对应病名，但鉴于其以一系列“虚证”临床表现为特征，应将之归属于“虚劳”范畴。“虚劳”的发病的病理机制为五脏阴阳气血虚损。崔氏等[10]分析113例肺癌，通过确定恶病质前后的辨证分型，发现发生恶病质后期气阴两虚型明显增多(55.73%)，是恶病质的主要证型，其中1/3由气虚痰湿型发展而来，1/4由阴虚内热型发展而来，恶病质末期出现肺气衰绝型。杨氏等[11]以体质量为主要指标采集癌症恶病质病例84例，回顾性调查患者一般情况、相关生化指标和中医证型变化，进行治疗方式多因素分析。结果发现癌症恶病质几乎可以发生于各种肿瘤，生存期为179±12d，中位生存期149d。生存时间与患者肿瘤类型、分期、转移情况均无直接联系，而与静脉给予扶正中药和中医食疗的治疗影响呈正相关。癌症恶病质患者中医证型转归由阴虚证和阳虚证趋向阴阳两虚证，各虚证证型对生存期的影响不显著。认为恶病质中医证型转归符合中医证型转化的特点，扶正制剂在恶病质阶段能扶助衰竭患者的正气，调理阴阳，增强对抗肿瘤的能力。赵氏等【12】提出恶病质治疗应掌握辨证与辨病相结合、扶正与祛邪相结合、局部与整体相结合三要点，从复杂的病情中找准不平衡点，在注重调理后天脾胃的基础上，调节阴阳、寒热、虚实，恢复内环境的平衡，提高机体的免疫功能，从而控制或杀灭癌细胞，提高生存质量，延长生存期。3.2肿瘤恶病质的中医治疗3.2.1单味中药 刘氏等[13]发现单味中药白术的提取物白术内酯I(LAMK-I)可以显著改善恶病质患者的食欲、上臂肌肉周径、消瘦及体力状况，同时可以显著降低细胞因子IL-1、TNF-α以及尿中蛋白水解诱导因子PIF的水平。吴氏观察了毒激素对大鼠体内的 FFA 释放量、血糖、蛋白质、微量元素的水平及摄入行为的影响，同时对文献报道具有抗瘤作用的50余味中药进行筛选，对作用明显的五加皮、白芷、茜草进行实验研究。结果表明，毒激素组的FFA 释放量最高，与正常组及中药组相比，差异显著(P<0.01)，毒激素+中药组的FFA释放量与毒激素组相比，显著降低(P<0.01)； 毒激素可降低血糖、血锌，升高血铜(对蛋白影响不大)，而中药能不同程度地对抗毒激素的这种作用；毒激素能显著抑制大鼠摄食、摄水量，而中药组的大鼠的摄食摄水量与毒激素组相比明显升高(P<0.01)。由此提示中药对毒激素所致的恶病质样表现有明显抑制作用。吴氏观察了猪苓多糖对毒激素诱导的恶病质样表现的作用。结果发现，从人原发性肝癌患者腹水中提取的毒激素可在体外显著诱导脂解，体内抑制摄入行为，降低血锌及升高血铜(P<0.01) ，而猪苓多糖可抑制毒激素在诱导肿瘤恶病质中的作用。3.2.2复方验方 张静[14]采用配对法观察益气养血、健脾和胃等中药对中晚期癌症患者恶病质状态的影响，疗程 30天，结果发现中药对增加和稳定体重有与甲地孕酮相同的疗效，而对改善食欲、升高外周血象及 KPS评分的提高，明显优于甲地孕酮。孙氏等[15]选择治疗前体质量下降的肿瘤恶病质患者14例 ，应用具有补气养血和以毒攻毒功效的中药复方守宫散治疗，疗程为1个月，结果提示复方守宫散有减缓肿瘤恶病质的可能。3.2.3成方成药：明确提出针对肿瘤恶病质治疗的中医临床及实验室研究虽然才刚刚开始起步，但却已经有很大的收获。蔡氏等[16]将90例癌症食欲不振-恶病质综合征患者随机分为3组，治疗组30例服补中益气汤；对照组34 例服甲地孕酮片；空白组 26例不施加治疗。疗程4周，结果治疗组进食量和体重增加稍低于对照组，但与空白组比较，差异有显著性意义(P<0.01)。陈氏[17..18]以血清白蛋白、胆碱酯酶为指标，发现济生肾气丸或十全大补汤加红参对妇科恶性肿瘤患者恶病质倾向具有改善作用。3.2.4中药针剂：姜氏[19]观察康莱特注射液200ml静滴20天对晚期癌症恶病质患者的作用，结果患者中75.7% KPS评分提高，64.9%进食量增加，54.1%体重增加；同时，患者机体免疫功能得到提高，治疗前后有显著性差异。提示康莱特注射液可以改善晚期癌症患者的症状，明显提高其生存质量。崔氏等[20]观察参附注射液对癌症恶病质状态的影响：给予癌症恶病质患者注射参附注射液，每日8～10支，用药2周，结果治疗前24例存在乏力，用药后14例(58.3%)患者有好转；治疗前20例存在厌食，治疗后10例(50.0%)好转；11例TNF2-α下降，14例IL-1α水平下降；11例IL-6水平下降，8 例上升。提示参附注射液在一定程度上可以下调恶病质细胞因子，在一定程度上改善恶病质患者厌食、乏力等症状。李同度等通过T739小鼠接种LA795(小鼠肺腺癌)建立肿瘤恶病质动物模型，并予康莱特对肿瘤恶病质鼠进行治疗，观察肿瘤恶病质鼠治疗后生理状况(体重、摄食量等)的改善及与肿瘤恶病质发生、发展相关的血清细胞因子如TNF-a 、IL-1和IL-6 的水平变化。结果发现，与生理盐水治疗荷瘤小鼠相比，康莱特能明显阻止癌症恶病质鼠体重下降，增加其摄食量，延长生存期，延缓肿瘤生长，并使部分肿瘤液化、坏死，而且康莱特可使小鼠血清TNF-a和IL-1水平明显下降。3.3肿瘤恶病质中西医结合治疗：3.3.1中药与化疗结合：王氏【21】运用中医辨证论治，配合小剂量化疗治疗晚期原发性肝癌恶病质状态。以健脾疏肝理气为主：党参、白术、茯苓、黄芪、柴胡、白芍、陈皮、半夏、焦三仙等，合并黄疸加茵陈、郁金、金钱草、大黄；合并腹水加大腹皮、椒目、黑白丑、桂枝；疼痛甚加延胡索；呕吐加竹茹、旋覆花、代赭石。结果显示在改善食欲、增加体重等方面，具有较好的疗效。3.3.2中药与内分泌治疗结合：陈氏等【22】将健脾和胃、补肾扶正功效的中药合并醋酸甲羟孕酮观察对晚期癌症患者的厌食、体重下降、卡氏评分及癌性疼痛的止痛作用。结果对厌食、体重下降、卡氏评分及癌性疼痛的改善均较优(P<0.05)。认为中药合并醋酸甲羟孕酮为改善晚期癌症患者恶液质较为有效。< p="">3.3.3中药针剂与营养支持疗法结合： 目前针对中药改善肿瘤恶病质的作用机制正在研究之中。如黄曙等【23】用康莱特注射液配合胃肠外营养治疗肿瘤恶病质31例，并与胃肠外营养支持疗法治疗癌症恶病质34例进行对照。结果治疗组治疗后生活质量提高、体重增加、血清白蛋白增高，与对照组比较差异有显著性意义。综上所述，近年来中医中药在治疗肿瘤恶病质患者的临床工作当中取得了一定进展，但主要集中在重要有效成分的提取与单味中药有效成分的提取与单味中药及复方制剂的研究。参考文献：[1] Ho lroyde CP, Reichard GA. 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