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赵福友主任医师 蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤内科 免疫治疗进军早期肺癌 辅助、新辅助双开花! 3 月 22 日,罗氏宣布该公司研发的 PD-L1 单抗阿替利珠单抗的 III 期临床 IMpower010 (NCT02486718)达到无病生存期(DFS)主要终点。这是首个在 III 期临床中较之最佳支持治疗(BSC)表现出对早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫疗法。 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗,可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群,因此提高这部分人群的无病生存时间,是非常重要的临床方向。而免疫治疗,在拿下晚期肺癌后,已经不断向早期布局。 T药辅助治疗NSCLC曝阳 IMpower010 是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床,评估 IB-IIIA 期 NSCLC 患者经手术切除并接受顺铂治疗后 Tecentriq 相比 BSC 的疗效和安全性。研究纳入了 1005 位患者,主要研究终点是 DFS,主要次要终点包括 OS。 结果显示,阿替利珠单抗在所有非小细胞肺癌(NSCLC)随机 II-IIIA 期人群中,在手术和化疗后作为辅助治疗的 DFS 均显示出统计学上的显著改善,且 DFS 获益的程度在 PD-L1 阳性人群中尤为明显。具体数据将在后续的医学会议上公布。 O、K、I、T纷纷布局辅助治疗 随着人们对免疫治疗不断的探索,免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。T药是首个在 III 期临床中较之最佳支持治疗(BSC)表现出对早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫疗法。但其实,O、K、I药辅助治疗的临床研究也已经进入三期。 早期新辅助 O药率先交卷 在术前新辅助治疗方面,免疫治疗能否相比传统的化疗为患者获得更大的受益,O药首先做出了答案。 01 NADIM研究: O+化疗作为IIIA期NSCLC新辅助治疗, PFS和OS提升显著! NADIM的研究是一项评价nivolumab联合化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC疗效的开放性,多中心,单臂的2期试验。共纳入46例EGFR和ALK突变阴性的IIIA期NSCLC患者。所有患者接受每周期第一天静脉输注:O药(360 mg)、紫杉醇(200 mg/m)和卡铂(6 mg/mL / min),21天为一个周期的新辅助治疗。在治疗第3个周期开始后第42-49天进行手术治疗,切除原发肿瘤和淋巴结。术后3-8周,患者手术恢复后开始静脉注射nivolumab作为辅助治疗,固定剂量为每2周240mg,持续4个月,然后每4周固定剂量为480mg,直到第12个月。主要研究终点是24个月时无进展生存(PFS)率,次要终点为3年的总生存(OS)率等。 中位随访24个月后,PFS和OS均未达到。但其他已成熟数据非常耀眼: (1)46例患者中有35例(76%)总体反应良好。2名(4%)达到CR,33名(72%)有PR,其余11名(24%)SD。ORR达到76%,DCR更是高达100%,新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展。37例接受nivolumab辅助治疗的患者中有33例(89%)在CT等检查发现已无疾病迹象。 (2)病理缓解情况,41例接受手术的患者中有34例(83%;95%CI 68-93)产生良好的病理缓解,其中26例(63%)为病理完全缓解,包括9例疾病稳定患者中有3例(33%)和30例部分缓解中的22例(73%)。在接受手术的41例患者中,有37例(90%)实现了临床病理降期。 (3)长期疗效上,12个月PFS率为95.7%,18个月PFS率为87.0%,24个月PFS率为77.1%。这与传统单纯化疗IIIA期NSCLC患者中位PFS约为13个月相比,无病生存时间明显延长。 (4)12个月OS率为97.8%,18个月和24个月OS率分别为93.5%,89.9%。相比传统化疗新辅助的3年OS率仅在30%。提升显著!该研究结果也正式发表在柳叶刀杂志上,为为免疫新辅助出现的首个数据。 02 CheckMate-816研究: O药+化疗对比化疗的III期研究达到pCR终点! 2020年10月7日百时美施贵宝官方宣布其三期临床研究(CheckMate-816)达到了可切除非小细胞肺癌(NSCLC)病理完全应答(pCR)的主要终点。在试验中,与单纯化疗的患者相比,术前接受Opdivo(nivolumab)联合化疗的患者在切除组织中没有发现肿瘤细胞迹象。 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心三期床研究,旨在评价Opdivo联合化疗与单纯化疗作为可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。在初步分析中,358名患者被随机分为两组,一组接受Opdivo 360mg+含铂两药化疗,一组接受单纯含铂化疗,每三周接受三次,至多三次,然后手术。试验的主要终点为病理完全应答(pCR)和无事件存活率(EFS)。 此次公布的结果显示,欧狄沃(纳武利尤单抗)联合化疗作为可切除非小细胞肺癌新辅助治疗,可显著改善肿瘤病理完全缓解,达到主要研究终点,这是免疫检查点抑制剂联合治疗在肺癌新辅助治疗中III期临床研究中达到的首个阳性结果,为可切除非小细胞肺癌患者带来显著优于化疗的治疗获益。为早期肺癌患者的长期生存提供了更优的治疗方案! NADIM、Checkmate816研究和IMpower010研究纷纷曝阳,正式开启了早期肺癌免疫新辅助、辅助治疗的大门,为可手术肺癌患者提供了更优质的治疗方案,带来更长的无病生存和治愈可能。在晚期肺癌免疫治疗探索4年后,终于向早期肺癌发起了免疫进军! 参考来源 https://www.onclive.com/view/atezolizumab-improves-dfs-over-bsc-in-pd-l1-resectable-early-stage-nsclc REFERENCE 声明:本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有,任何个人或机构转载需获得找药宝典授权,在授权范围内使用,并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系:xiaoxi730893 点击“阅读原文”,报名参加临床试验 阅读原文阅读 1427 分享收藏 赞8在看5 写下你的留言 搜索 pd-1对骨转移的疗效 2021自费pd1价格 上海免疫治疗癌症医院 pd1起效前兆 肺癌免疫治疗2年后停药 2021免疫治疗医保目录2021年03月24日 1694 0 0
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滕月娥主任医师 中国医大一院 肿瘤内科 随着时代进步和科技的发展,抗肿瘤治疗的药物也日新月异。新药不断问世,药物相关的临床试验也就越来越多。但同时,患者及家属对于临床试验的疑惑也越发显著,临床试验是把患者当作小白鼠吗? 首先,国家对于临床试验的监管是非常严格的,对患者开放的临床试验,都是在临床试验前经过I期及II期临床研究,在充分保证试验药物的安全性和治疗疗效的基础上,才大规模招募患者进行临床试验,所以疗效和安全性是完全没有问题的。还有部分临床试验的药物是已经上市的药物,可以通过正常途径购买的。所以大家可以对临床试验相关的研究药物放心。 其次,临床试验也是为了比较新药或新的治疗方案对比老药或传统方案的差别,该药物或者该方案很大几率会成为此领域未来的优选方案,如果您有机会参加临床研究,您最有可能优先接受更优效的,更先进的治疗手段。 再者,参与临床试验的患者,相关治疗和检查的费用都是免费的,可以为患者及其家庭省下很大一部分开销,并且很有可能在让患者在免费的治疗中获得最佳的治疗疗效。 另外,为了保证上市药物或治疗方案的质量,国家药监局对临床试验的质量严格把控,保证了患者治疗效果评估的准确性和严谨性,确保患者在临床试验中获得最大的利益。 最后,针对药物可能产生的不良反应,我们有相关人员对药物的安全性和不良反应进行全面的监管,保证了沟通的及时性。若患者出现相关问题,管理人员会在第一时间和医生进行汇报,并进行相应的处理,尽最大的努力尽早将问题解决,保证患者的及时治疗和不良反应的处理。因此,临床试验并不是把患者当成小白鼠,而是从患者的角度出发,让患者能够从新药的临床试验中获得最大的利益。2021年03月14日 1756 1 20
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梁文华副主任医师 广医一院 胸外科 本文来源梁文华,黎才琛,梁恒瑞,赵毅,等.表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策[J].中国全科医学,2021.24(8):901-916.通信作者:何建行,主任医师,教授,博士研究生导师;梁文华,副主任医师,副教授,博士研究生导师单位:国家呼吸医学中心 广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病国家临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室更多精彩内容详见原文:https://h5.9fm.cn/hnk7n6?url=M666G_EbjKmD导读:表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变,占中国所有肺癌的40%左右,靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是首选治疗。既往研究大部分集中于EGFR-TKIs的继发耐药机制,但有20%~30%的患者在接受初始治疗时即表现出原发耐药,亟需重视。近年来越来越多的证据表明,提高初治敏感性和缩瘤深度,使癌细胞基数进一步降低,不仅可以提高疗效,也可以延缓继发耐药的发生,从而提高患者总体生存率。本课题组此前通过一系列工作,探索了原发耐药的多种机制,并针对不同机制,提出了基于分子分型、结合精准治疗和全面压制的应对策略:在治疗前予高通量测序进行多基因分型,对于靶点明确的原发耐药机制,起用针对性的抑制剂,而对于目前没有高效抑制剂的耐药,得益于目前各类药物的高效低毒特性,可采用类似抗感染中常用的“鸡尾酒”疗法,以最大限度覆盖有效压制,减少耐药逃逸。由于肿瘤异质性和持续变异的能力,在治疗时需要处理好“精准”与“全面”,“疗效”与“毒性”之间的平衡,基于肿瘤和人体的复杂性,利用新技术,纳入更多维度的信息以制定更精细的个体化方案,同时在研究上需进一步加深对耐药机制的理解,不仅针对癌细胞本身,还应对“癌-微环境”“宿主-药物”等层面进行探索,并发展出更多的治疗手段。一、EGFR敏感突变原发耐药的机制1.1 突变类型的影响EGFR敏感突变以19 del及21 L858R点突变最常见。在肺癌的发生、发展过程中,19 del突变和21 L858R突变均可使EGFR激酶活化状态成为主导,影响其下游促细胞生存和凋亡的活性。但鉴于两种突变的活化机制和活化状态的不同,其对EGFR-TKIs的亲和力及敏感性亦存在差异。当使用EGFR-TKIs时,EGFR激酶处于最高活化状态的19 del突变患者获得的疗效更好。除此之外,21 L858R突变患者可能出现共突变的概率大于19 del突变患者,而共突变的发生会导致预后不良。1.2 原发T790M突变的影响T790M突变与一代和二代EGFR-TKIs原发或继发耐药均有关,并且是导致继发耐药的主要原因。T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型,使TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。EGFR-TKIs通过激酶结构域的裂解竞争性地抑制三磷酸腺苷(ATP),从而抑制癌细胞,而T790M突变可通过改变ATP结合口袋的晶体结构,使EGFR-TKIs不能抑制下游信号的转导,从而使癌细胞不受控制。临床常重视继发T790M突变,原发T790M突变(指未经EGFR-TKIs治疗的NSCLC标本检测到T790M基因突变)易被忽视,多数原发T790M突变丰度值低,为比例较小的亚克隆,需要更加敏感的测序技术才能检测到,检测技术和标本处理是影响原发T790M突变发生率的主要因素。既往研究还证实了出现原发T790M突变会降低一代、二代EGFR-TKIs疗效。1.3 合并共突变的影响EGFR突变的同时伴有其他突变基因,如驱动基因变异(MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1)、抑癌基因变异(TP53、RB1、PTEN)和细胞周期基因突变(CDK4/6、CyclinD/E)等,也可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。共突变基因与驱动基因共同合作,促进了肿瘤进展,限制患者对靶向治疗的应答。MET基因作为NSCLC的驱动突变,其发生率较低,但在针对EGFR的靶向治疗过程中其是重要的耐药机制之一。研究表明MET蛋白的表达和磷酸化与含EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs治疗的原发耐药有关,且伴有MET突变常提示患者预后较差。MET受体的细胞外结构域与其配体肝细胞生长因子(HGF)结合后,可诱导MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化,激活众多下游信号通路,如PI3K-Akt、RasMAPK、信号转导与转录激活蛋白(STAT)和Wnt/β-catenin等,从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应。TP53突变是EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者最常见的伴随突变。多项研究对EGFR-TKIs原发耐药患者进行基因测序发现,在EGFR-TKIs原发耐药患者中,40.0%~72.5%的患者EGFR突变和TP53突变同时存在。另外绝大多数TP53错义突变影响DNA结合结构域(5~8外显子),但不同的TP53外显子突变,其接受EGFR-TKIs治疗的疗效也不尽相同。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,是参与细胞周期调节的关键激酶。CDK家族里的CDK4/6是细胞周期的关键调节因子,通过与Cyclin D形成异源二聚体,可以磷酸化视网膜细胞瘤基因(Rb)继而释放转录E2F,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞从DNA合成前期(G1期)进入DNA复制期(S期)。然而细胞周期基因突变影响EGFR-TKIs治疗疗效,是EGFR-TKIs治疗期间无进展生存期(PFS)降低的生物标志,这表明细胞周期基因共突变可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。共突变的存在可能导致了一部分EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs产生原发耐药,针对这部分患者,大panel测序及联合其他治疗方式可能在临床实践中需要重点考虑。1.4 合并B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白相互作用的细胞凋亡中介物(BIM)缺失多态性的影响BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs的疗效,是否是EGFR-TKIs原发耐药机制之一,目前仍存在争议。既往部分临床研究证明对于接受EGFR-TKIs治疗的患者,BIM缺失和更短的PFS、总生存期(OS)相关,且BIM的RNA、蛋白表达水平可以影响EGFR-TKIs的疗效。另外一方面,部分研究则显示BIM缺失对PFS无显著影响,不能预测NSCLC患者的临床结局。面对临床数据相互矛盾的结果,迄今最大的队列研究通过二代测序数据发现,无论BIM是否缺失,一、二代EGFR-TKIs治疗的患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、PFS、OS均不存在统计学差异,仅三代EGFR-TKIs治疗的患者中BIM缺失使ORR显著降低,但因样本量太小,可能存在选择偏倚,Cox回归分析则表明TP53等伴随基因变异可以对EGFR-TKIs的治疗效果产生影响,而非BIM缺失。既往功能研究发现EGFR-TKIs通过上调BIM表达促进带有EGFR变异的癌细胞凋亡,临床研究结果不尽相同,但无法从机制层面否定既往研究的发现,BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs疗效,仍值得进一步探讨。1.5 PD-L1表达及肿瘤突变负荷(TMB)的影响PD-L1和TMB是免疫治疗目前最重要的两类疗效标志物,同时显示了肿瘤的免疫学特性及其TMB的免疫状态,对EGFR-TKIs的治疗可能也存在影响。高PD-L1表达参与了EGFR敏感突变的NSCLC细胞对EGFR-TKIs的原发耐药,可能是通过激活TGF-inhibitor/Smad典型信号通路诱导上皮细胞间质转型(EMT)介导的,更多相关的信号通路仍在探讨。因此,临床上当需要治疗EGFR敏感突变合并PD-L1阳性晚期肺腺癌患者时,应考虑除EGFR-TKIs以外的其他治疗方案。而TMB通过反映肿瘤免疫原性来识别受益于免疫治疗的患者,有研究指出在晚期肺腺癌患者中,TMB与EGFR-TKIs治疗的临床应答呈负相关,而免疫治疗相关临床试验提示TMB与免疫治疗的临床应答呈正相关。关于TMB在EGFR敏感突变中所起的疗效预测及预后作用仍有待探讨。二、原发耐药机制之间的相互关系2.1 EGFR突变亚型与T790M的关系不同的敏感突变其原发耐药原因也各有差异,关于两种敏感突变亚型的原发耐药差异机制仍存在激烈的争论。有学者发现19 del和21 L858R的结构对EGFR-TKIs结合亲和力的不同有可能导致不同的敏感性。本团队前期研究结果表示21 L858R突变NSCLC患者的主要原发耐药机制之一可能是合并了de novo T790M突变,而de novo T790M突变更可能是19 del突变患者继发耐药的原因。2.2 EGFR突变亚型与共突变的关系19 del、21 L858R两种敏感突变合并的共突变数量也决定了二者对EGFR-TKIs的敏感性不同。本团队通过分析1 206例患者的多基因突变谱同样发现,在初治EGFR敏感突变的NSCLC患者中共突变是普遍存在的现象,而且共突变的存在显著降低了EGFR-TKIs的客观缓解率;另外本团队研究进一步指出,19 del突变患者共突变比例(32.48%)与21 L858R突变患者(30.45%)无差异,而共突变类型的谱系存在差异,比如21 L858R突变患者中存在更多的HGF/c-Met通路异常,这可能是导致两种敏感突变对EGFR-TKIs反应不同的原因;进一步分析发现,原发T790M、存在共突变及EGFR亚型均是TKIs敏感性的独立影响因素,即使在单纯的EGFR敏感突变患者中,19 del突变患者的ORR亦高于21 L858R突变患者。2.3 EGFR敏感突变亚型与免疫标志物的关系随着免疫治疗疗效标志物的进步,有研究发现19 del突变患者的PD-L1及TMB与L858R突变患者存在差异。一项回顾性研究结果表明癌症相关的调节机制是由EGFR致癌信号通路介导的,而不是通过局部炎症信号诱导发生的适应性过程;而21 L858R突变患者的TMB较19 del突变患者高,这可能与确诊肺癌时21 L858R突变患者的年龄普遍更高有关。三、原发耐药的对策3.1 针对21 L858R突变疗效欠佳的对策3.1.1 EGFR-TKIs加量治疗在临床实践中,EGFR-TKIs加倍剂量方案可改变21 L858R突变NSCLC患者较19 del的疗效差的困境,或为21 L858R原发耐药患者提供了新的治疗选择,但同时需要对加量治疗的毒副作用给予更多的考虑和关注。3.1.2 EGFR-TKIs联合抗血管治疗近年来关于EGFR-TKIs联合抗血管治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的研究越来越多,并普遍表现出较EGFR-TKIs单药更好的临床疗效,但联合方案的毒副作用均较EGFR-TKIs单药有所增加,尤其在高血压、出血事件和蛋白尿方面发生率增高明显。3.1.3 EGFR-TKIs联合化疗本团队进行的一项网络荟萃分析通过比较各种针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案,包括奥希替尼、达克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、EGFR-TKIs联合化疗及EGFR-TKIs联合抗血管治疗等,通过其PFS发现奥希替尼联合含培美曲塞与吉非替尼联合含培美曲塞的双药化疗这两种方式分别为19 del和21 L858R亚组患者的最佳一线治疗方案。因此,EGFR-TKIs联合化疗能进一步提高21 L858R突变患者的疗效,成为克服原发耐药的一种有力手段。3.2 T790m原发耐药对策对于原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者,优先选择第三代EGFR-TKIs奥西替尼。奥希替尼能可逆地结合EGFR突变(19 del、21 L858R、T790M),通过不可逆共价结合EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基,抑制其下游信号通路,从而发挥抑制肿瘤增殖的作用。2015年11月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准,奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs,用于对第一代EGFR-TKIs原发耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗。奥希替尼作为全球首个批准上市的第三代EGFR-TKIs,已被证实对获得性T790M突变的NSCLC患者有效,中位PFS为10个月,而接受奥希替尼治疗的原发T790M突变患者数量相对较少,需要更多的研究数据证实其疗效。随着T790M突变耐药分子机制的逐渐明确,根据分子发生机制的不同而选择性治疗将是未来的研究热点。3.3 针对合并共突变的对策3.3.1 针对明确靶点:联合靶向药物对于EGFR敏感突变合并CDK4/6基因或MET扩增的原发耐药患者,EGFR-TKIs联合CDK4/6抑制剂或MET抑制剂的双靶向药治疗模式将有潜力成为未来的一线治疗选择。3.3.2 针对BIM缺失:联合化疗,或其他传统药物对于EGFR敏感突变合并BIM缺失多态性的NSCLC患者采用EGFR-TKIs联合化疗作为一线治疗的中位PFS显著优于EGFR-TKIs单药治疗,因此在BIM缺失的患者中,EGFR-TKIs联合其他传统药物治疗可能成为改善原发耐药的新方法。3.3.3 针对共突变:联合多靶点EGFR-TKIs多靶点EGFR-TKIs如抗血管生成药物被证实有良好的协同抗肿瘤作用,并且与EGFR-TKIs联用可显著延长EGFR敏感突变患者的PFS。四、EGFR敏感突变的诊疗策略路径结合EGFR敏感突变原发耐药机制及对策,提出了基于目前认知的精细化诊疗策略路径,通过使用精准的治疗手段减少原发耐药的影响。见图1。注:EGFR=表皮生长因子受体;TKIs=酪氨酸激酶抑制剂;L858R=858号亮氨酸突变为精氨酸;T790M=790号苏氨酸突变为甲硫氨酸;VEGFR=血管内皮生长因子受体图1 EGFR敏感突变的精细化诊疗策略路径五、未来发展的方向上述关于EGFR敏感突变的认知和治疗策略仅为阶段性,根据其生物学特性进行推理,结合目前正在进行的研究,提出以下几个将来需要解决的问题及发展方向。5.1 明确不同共突变的具体影响及各种原发耐药机制的最优治疗模式尽管目前普遍认为合并其他基因突变是原发耐药的主要机制之一,但具体突变基因及突变位点的功能及影响仍存在大量未知。随着多基因二代测序在临床中的普及,将会有越来越多的数据积累,由于部分突变并非高频,细分至具体突变位点更是数量繁多,因此未来应该通过多中心协作,打破数据孤岛,进行大量的融合汇总分析,以探索各种突变基因及突变位点对原发耐药的影响,并总结归纳出对应的最优治疗模式。5.2 “鸡尾酒”思路由于大部分具体突变基因及突变位点的意义未明,并没有针对性的靶向治疗方案,而且暂未能开发出精准的治疗对策,要充分利用不同类型药物的互补特性,进行“鸡尾酒”式的联合治疗或许是目前增加生存获益的最佳选择。尤其随着各种药物毒性的普遍下降,不同药物的叠加毒性仍在可控范围,不会影响患者接受治疗的耐受性。5.3 运用ct-DNA动态监测指导治疗策略ct-DNA动态监测在用药过程中检测耐药突变基因负荷,评估靶向药物敏感性,监测用药后/稳定期患者疾病进展风险,以及动态描述肿瘤组织的分子学异质性等,从而更加精准地选择需要联合治疗的患者,对促进患者全程、靶向精细管理有着重要价值。5.4 联合免疫治疗免疫治疗已经成为NSCLC的主要治疗之一,但既往单药治疗EGFR敏感突变患者疗效欠佳,因此目前并未推荐PD-1/PD-L1单独用于EGFR敏感突变患者。因EGFR敏感突变患者肿瘤微环境(TME)不利于免疫激活,所以应考虑针对TME的复杂性制定出多模式的治疗方案,主要包括抑制CD73、抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)及针对化疗后TME重塑的改造等。由于肿瘤的异质性及TME的复杂性,单药治疗或单个疗效标志物均有各自的局限性,联合疗法、免疫检查点抑制剂联合化疗在临床前和临床研究中表现出了协同效应,成为目前探索的主要方向。但是临床上仍有一系列问题亟需解决,主要包括评估及控制化疗联合免疫治疗的不良反应,减少联合毒副作用;如何优化治疗剂量及给药顺序;如何筛选合适的患者接受化疗联合免疫治疗等。探索免疫微环境转变的生物标志物及靶点,包括仍有待突破的CAR-T、TCR-T、细胞因子过继疗法等。结合个体化免疫治疗,建立多模式治疗方案,实现真正合理的联合策略。5.5 联合其他作用机制的药物除了传统的化疗、抗血管生成药物治疗及免疫治疗外,近年来不断涌现出其他具有协同效应的药物,并且通过临床试验证实其潜力。常见的有二甲双胍、非甾体抗炎药(NSAIDs)等。另外还有其他在研、仍存在争议的药物或组合,包括维生素D、β-受体阻滞剂、三唑类抗真菌药等,仍需要更多的RCT验证其有效性及安全性。总结:克服EGFR敏感突变的原发耐药,能够最大限度地降低肿瘤负荷,从而降低肿瘤的进化动力,推迟继发耐药的产生,并且在继发耐药发生时,有更大的调整空间尝试有效的治疗方法。及早介入强化治疗,也已经被证实可以大幅提高患者的总体生存率,在此本文梳理了EGFR敏感突变的原发耐药机制,并基于目前证据,提出融合了精准治疗及全面压制的过渡策略,为同行们的临床实践及科研方向提供思路。2021年02月28日 8810 0 2
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梁文华副主任医师 广医一院 胸外科 2021年2月,靶向治疗领域著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=13.5)在线发表了题为“The impact of postoperative EGFR-TKIs treatment on residual GGO lesions after resection for lung cancer”的研究[1]。广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者,在读硕士研究生程博为主要第一作者,针对“EGFR-TKIs对于多原发肺癌患者术后未同期切除的磨玻璃病灶的疗效”进行了队列研究和探索分析,同时该团队在期刊Cancer Management and Research上发表了相关病例报道以及文献综述[2]。这是国际上首次证明了EGFR靶向治疗(EGFR-TKIs)对早期磨玻璃样肺癌具有治疗作用,开辟了超早期肺癌以及多原发肺癌药物治疗的新模式。近年来,随着CT等早期筛查手段的逐渐普及,多原发肺癌的发病率也逐年升高。对于患有多原发肺癌的病人,初次手术后无法同期切除的剩余病灶是主要的临床难题,这些病灶大多以较早期的磨玻璃病灶(Ground-glass opacity,GGO)为主且恶性可能性较大,亟待有效的治疗方案,以减少病情恶化及缓解患者焦虑。再次手术大部分情况下难以实施,且无法完全切除所有病灶,而前期研究已经明确,化疗对GGO无治疗效果。既往研究显示,磨玻璃病灶中有较高比例表现为EGFR(表皮生长因子受体)基因突变。但是,针对EGFR突变的靶向药EGFR-TKIs对此类处于早期的恶性病灶是否有效,仍属未知,有待探索。该项发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的回顾性研究1共纳入了66名多原发肺癌患者,所有入组患者均接受了EGFR突变阳性的主要病灶的切除以及术后EGFR-TKIs(包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼及奥希替尼等)治疗,并且在接受靶向治疗的同时肺内仍剩余有未同期切除的磨玻璃病灶。研究者观察了在该队列中EGFR-TKIs治疗对于未切除磨玻璃病灶的影响,发现EGFR-TKIs治疗早期磨玻璃样肺癌有效率为33.3%,而其有效率相比于晚期EGFR突变肺癌患者较低的原因,主要源于多原发肺癌患者不同病灶间的基因异质性(即主要病灶和剩余病灶的驱动基因突变可能不一致)。同时,研究者将主要病灶术后,对剩余磨玻璃病灶采取观察方案的患者作为对照组,进行了对比。无论是怀疑为恶性病灶的退缩率(33.3% vs 9.1%),以及患者在主要病灶切除术后因磨玻璃病灶持续存在或进展而接受二次手术的占比(3.0% vs 18.2%),接受术后EGFR-TKIs治疗的患者均具有明显优势,两组间差异具有统计学意义。并且,研究者也发现了一些与EGFR-TKIs治疗多发磨玻璃病灶疗效相关的独立预测因素,如更大直径病灶、更多病灶数量、混合性(部分实性)的磨玻璃病灶以及主病灶更高分期等。在Cancer Management and Research上的典型案例报道[2]中,该团队展示了一个多原发肺癌术后,剩余GGO增大的案例,采用EGFR-TKI治疗后取得接近完全缓解的效果,并使用叶酸受体CTC作为新型标志物进行肿瘤负荷及疗效监测,显示其优于传统血清肿瘤标志物作为GGO跟踪的作用。该系列研究是国际上首次观察EGFR-TKIs对多原发肺癌患者术后未同期切除的磨玻璃病灶疗效的研究,对于临床多原发肺癌患者的治疗具备重要的指导意义。在一定程度上解决了多原发肺癌患者剩余病灶再次手术切除的较差可行性以及多次手术导致患者肺功能受损等难题。据了解,该团队于2019年7月开展了单中心、Ⅱ期临床试验“CCTC-1901”[3]以探索PD-1抗体治疗无法同期手术的早期多原发肺癌的有效性及安全性,研究结果将于今年公布,期待能够在未来为多原发肺癌患者的诊治提供新的、有效的、精准的治疗策略,开辟超早期肺癌药物治疗的新模式。研究者简介 何建行主任医师广州呼吸健康研究院院长,呼吸疾病国家临床医学研究中心副主任,广州医科大学附属第一医院胸外科主任国家重点实验室肺癌组学术带头人,国务院特殊津贴专家、中央保健委员、卫生部有突出贡献中青年专家,南粤百杰、中国十大口碑医师,美国及英国外科学院Fellow(FACS, FRCS),广东省医学会胸外科分会首届主任委员,J Thorac Dis执行主编,Ann Tranl Med主编。中国微创伤胸外科的奠基人和指南制定者之一,于2009年实现了胸腔镜胸部肿瘤手术全范围覆盖;2011年开展自主呼吸麻醉下微创胸外科手术;在国内第一个提出并实现了无管胸外科手术,革命性地将部分胸外科手术进化为日间手术。聚焦肺癌手术相关的临床、基础与转化研究,主刀包括心肺联合移植、肺移植、肺癌微创手术等各种胸外科手术超过10000 例,在Lancet、JAMA、BMJ、Nat Med、JCO等国际顶尖期刊发表发表SCI论文近300篇,总影响因子1600+,被引5000余次;主编英文专著8部、中文4部;获发明专利10项、实用新型专利等50项,其中国际发明专利3项;获国家科技进步二等奖1项、全国创新争先奖牌、省部级科技奖一等奖3项。 梁文华副主任医师、副教授、博导/博后合作导师国自然优秀青年基金获得者,“国之名医”青年新锐,青年珠江学者2020年阿里青橙奖,广东省杰出青年医学人才毕业于中山大学肿瘤防治中心,现就职于广州医科大学第一附属医院。主要从事肺癌的综合诊疗及转化研究,建立了完善的肺癌早筛及精细化诊断体系,包括全球首个血液高通量甲基化肺癌早诊工具、被美国国家癌症研究所引用的肺癌预后模型、多个国际广泛认可的肺癌诊疗标准等。2012年至2020年间发表BMJ、J Clin Oncol、Lancet Oncol、NEJM、JAMA Intern Med、J Thorac Oncol等国际权威论文120余篇,20分以上9篇,累计总影响因子700分以上,总被引次数1200+,H指数27。广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委,呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长。CSCO青年委员,肺癌专委会、人工智能专委会委员,CSCO肺癌指南专家组成员。ASCO Merit Award奖获得者,2018年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生,Transl Lung Cancer Res副主编(IF 4.8)。作为完成人之一获得国家科技进步二等奖、全国创新争先奖牌等。2021年02月28日 3675 0 2
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薛兴阳主任医师 广医一院 胸外科 互相关注ROS1是NSCLC上重要驱动基因,克唑替尼是目前唯一批准的靶向药物。来自美国麻省总医院Alice T. Shaw教授在JTO发表综述,系统总结ROS-1重排NSCLC生物学和治疗进展,重点是如何克服克唑替尼耐药和优化治疗流程。ROS1是NSCLC上重要驱动基因,克唑替尼是目前唯一批准的靶向药物。来自美国麻省总医院Alice T. Shaw教授在JTO发表综述,系统总结ROS-1重排NSCLC生物学和治疗进展,重点是如何克服克唑替尼耐药和优化治疗流程。介绍2007年首次在NSCLC上发现ROS-1重排,阳性率1%~2%。2016年3月FDA批准ALK/ROS-1/MET抑制剂克唑替尼治疗晚期ROS-1重排 NSCLC,成为ROS-1阳性肺癌历史上第一个靶向药物。在Ⅰ期PROFILE1001研究中,克唑替尼治疗ROS-1重排NSCLC的ORR为72%,中位PFS为19.2个月。尽管有效时间较长,但耐药不可避免。目前克唑替尼仍是ROS-1重排NSCLC唯一靶向药物,亟需发展新的药物。本文梳理最新的ROS-1重排NSCLC生物学和治疗进展,探讨克唑替尼耐药机制,及如何根据耐药机制指导治疗。下图为ROS1重排在肺癌发展历程图ROS-1功能ROS1为跨膜酪氨酸激酶,属于胰岛素受体家族,与禽流感肉瘤病毒UR的v-ros序列同源,位于6q22.1上。N端为大分子胞外端,单通道疏水跨膜通道,C端为胞内酪氨酸激酶结构域。虽然与ALK同源,但不是所有ALK抑制剂均可同时抑制ROS-1和ALK活性。目前肺癌上共发现14种ROS-1基因融合形式,包括CD74、SLC34A2、SDC4等,ROS1融合蛋白激酶活性还不明确。与ALK不同的是,ALK重排的融合蛋白通过二聚化诱导激酶激活,ROS1没有此功能。ROS1激活通过MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT3和 SHP1/2通路促进细胞增殖和存活。不同ROS1融合形式是否具有不同的表达水平、激酶活性和致癌性还不清楚。下图为在肺癌上ROS-1基因融合形式及所占比例临床病理特点ROS1阳性肺癌多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌,肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。ROS1和ALK临床病理特征不完全相同,对比39例ROS1和196例ALK融合NSCLC,诊断时ROS1阳性患者胸外及颅内转移率较低,颅内累积转移率发生率也较低。总体上驱动基因ROS1与EGFR、KARS相互独立不重叠,尽管有个别重叠突变的报道。检测尚无正式批准的ROS检测方式,多参看ALK。其中FISH最常用,此外还包括IHC、RT-PCR和NGS。ROS1 FISH检测使用双色背离探针,红色和绿色标记ROS1断点的3’和5’端,黄色信号为无基因融合。“典型”表现为红、绿色分离,“不典型”表现为3’红色信号分离。FISH检测阈值为15%,多使用福尔马林固定标本,但因样本量小或染色体断裂导致FISH假阳性或假阴性出现。IHC较FISH节省时间,商业化ROS1 D4D6抗体敏感性100%,特异性达到92%~100%。ROS1 IHC结果判读比ALK要困难,因为染色在胞内位置不固定;良性肺细胞、巨噬细胞、骨转移部位骨巨细胞可表达ROS1;染色背景比ALK深;非整倍体导致IHC假阳性。IHC作为筛查ROS1是不足的,需要FISH和NGS确认。NGS1可发现不同ROS1融合类型,但成本高于FISH和IHC,需要对不同NGS平台进行验证。多重锚定PCR检测319例FFPF肺癌标本,以FISH作为参照,敏感性和特异性均为100%。靶向药物克唑替尼因ROS-1和ALK激酶区49%氨基酸相同,而在ATP集合区77%氨基酸相同,为ALK抑制剂作用于ROS-1提供了结构基础。类似故事,以MET抑制剂研发的克唑替尼,却首先批准用于ALK阳性晚期NSCLC。临床前研究显示克唑替尼可抑制ROS1, ROS1 IC50值为60nM。Ⅰ期PROFILE拓展研究纳入ROS1重排NSCLC,共50例,克唑替尼ORR为72%,DCR为90%,中位PFS为19.2个月。在后续Ⅱ期研究中克唑替尼PFS缩短,在法国Ⅱ期和回顾性EUROS1研究中位PFS为9~10个月,但两项研究仅30余例患者。东亚更大样本Ⅱ研究,纳入127例ROS1重排NSCLC,中位PFS为13.4个月。克唑替尼耐药分为临床耐药和分子耐药。临床耐药模式,如寡转移或仅中枢神经系统进展,可局部处理后继续使用克唑替尼。耐药后二次活检可帮助了解耐药机制更合理选择药物。分子耐药主要分为二次突变或旁路激活。二次突变即ROS-1激酶区突变,占50%~60%,高于ALK激酶区20%~25%突变率,可能与克唑替尼结合部位不同及对ROS1抑制作用更强。ROS1耐药突变最常见为G2032R,类似ALK的G1202。G2032R是发现的第一个耐药突变,导致药物结合障碍,与药物剂量无关。对克唑替尼治疗耐药的17例标本分析,G2032R发生率为41%,强调了G2032R在ROS1继发耐药中占有重要地位。另一个耐药突变为D2033N,与ALK D1203N类似,影响D2033残基与克唑替尼结合的静电效应。其他耐药突变S1986Y/F、L2026M。脱靶作用也是克唑替尼耐药原因,目前仅有个案报道。 旁路激活如KIT突变、D816G,EGFR信号通路上调。组织转化例如上皮间质转化可能对克唑替尼耐药,分子机制上MET改变、钙黏蛋白下降或vimentin增加,但未观察到腺癌向小细胞转化,也许随着病例增多会看到这种现象。研发中的ROS1抑制剂图为正在研发ROS1抑制剂,与不同的激酶结合区结合,克服耐药机制不同,毒性和CNS活性不同。色瑞替尼在HCC78细胞系上抑制ROS1的CI50值50 nM。韩国进行Ⅱ期研究,32例ROS1阳性NSCLC,色瑞替尼750mg每日一次。因2例既往克唑替尼耐药患者无效,研究调整为只纳入克唑替尼未治疗患者。ORR为67%,DCR为87%,未经克唑替尼治疗的中位PFS为19.3个月,颅内有效率为25%,颅内DCR为63%。色瑞替尼无法克服克唑替尼耐药,色瑞替尼可抑制守门基因L2026M,但不能抑制G2032R、D2033N、L1951R和S1986Y/F。Ⅱ期研究中色瑞替尼相关毒性腹泻(78%)、恶心(59%)、厌食(56%)、呕吐(53%),整体毒性高于克唑替尼。Brigatinib抑制ROS1的IC50值7.5nm 。Ⅰ/Ⅱ期研究中2例克唑替尼耐药患者,1例稳定、1例疾病进展。体外试验Brigatinib可抑制L2026M,但对G2032R, D2033N或L1951R无效,同色瑞替尼一样Brigatinib无法用于克唑替尼耐药患者,Lorlatinib为高效、选择性抑制ALK/ROS1及CNS通透性强小分子TKI。标准剂量100mg的 Lorlatinib,脑脊液血浆药物浓度比为61%~96%。Ⅰ期研究纳入12例ROS1重排NSCLC,ORR为50%,PFS为7个月,5例颅内转移4例有效。体外研究Lorlatinib可抑制克唑替尼多种耐药,包括L2026M、S1986Y/F和D2033N。临床报道一例S1986Y/F耐药突变Lorlatinib治疗后长期有效,但Lorlatinib对G2032R耐药突变疗效有限,因为IC50值为177nM~508nM。Entrectinib在ROS1上IC50值低于5nM,且对G2032R和L2026M有抑制作用。Ⅰ期研究14例克唑替尼未治疗患者,Entrectinib的ORR为86%(颅内有效率为63%),中位PFS为19个月,但在6例克唑替尼耐药无观察有效患者。纳入克唑替尼治疗仅颅内进展患者entrectinib的Ⅱ期研究正在进行。卡博替尼为多靶点TKI,可抑制MET、VEGFR2、RET和KIT,批准用于甲状腺髓样癌和肾癌。近期研究发现,卡博替尼可抑制ROS1,克服G2032R 和D2033N耐药突变。抑制G2032R和D2033N的IC50值分别为13.5~26nM和0.8nM。文献报道一例克唑替尼D2033N耐药后卡博替尼完全缓解。D2033N耐药后可选卡博替尼,但因靶点并非高选择性,毒性较高包括手足综合症、胃肠道毒性、心血管毒性。DS-6051b为口服ROS1/TRK抑制剂,Ⅰ期研究纳入13例患者,8例可评效,ORR为62.5%,DCR为100%,3例克唑替尼耐药患者无效。TPX-0005可抑制守门基因和耐药突变,临床前研究可抑制ROS1 G2032R和旁路激活如SRC和FAK,目前Ⅰ期研究正在进行。治疗策略在新药数据有限情况下,如何选择ROS1抑制剂,如何衔接各种治疗是很难回答问题。作者根据目前循症医学数据总结ROS1重排肺癌治疗路径,见下图。克唑替尼为标准的一线治疗。克唑替尼治疗进展后在可行和安全情况下,推荐进行二次活检,分析ROS1耐药机制。若组织无法获得,进行NGS液态活检,但敏感性会下降。二次活检ROS1还存在,提示肿瘤仍对ROS1这条通路依赖,对G2032突变lorlatinib疗效欠佳,可加入TPX-0005或卡博替尼试验。克唑替尼治疗后ROS1消失,可选择化疗(对含培美曲塞方案化疗敏感),新型ROS1 TKI只作为尝试。免疫疗法对TKI治疗进展的ROS阳性肺癌作用还不明确,需要分析生物标志物PD-L1表达、肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤突变负荷以对疗效进行预测2021年02月16日 5674 0 0
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2021年02月14日 1003 0 1
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王昆副主任医师 安宁市第一人民医院 胸外科 关于晚期肺癌,2020年的一个重磅研究成果:化疗的“重新出现”或“重新发现”。 1、化疗与抗PD-1/PD-L1药物联合已有多年的研究经验,2020年,在CheckMate-9LA研究中,化疗被证明是免疫疗法非常重要的补充疗法,在纳武利尤单抗和伊匹木单抗基础上增加了短疗程化疗可增加获益。化疗在很多领域已经是失势的治疗方案,但在适当的情况下与免疫疗法联合是非常有用的。 2、另一项进展是发表在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上的吉非替尼(NEJ009研究)或厄洛替尼的基础上联合化疗的研究,在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者中,这两种靶向药物与化疗联合,患者的无进展生存期和总生存期都有所改善。这两篇文献的社论作者表示,吉非替尼或厄洛替尼加上化疗作为初始治疗,现在是一种新标准。2021年02月14日 1277 1 0
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刘懿副主任医师 天津医科大学总医院 肺部肿瘤外科 肺癌最常见的突变是EGFR基因突变,对于晚期肺癌来说如果存在敏感EGFR基因突变,吃靶向药是一个不错的选择,目前针对EGFR突变的靶向药有三代,抗肿瘤活性最强的应该属于第三代靶向药。现在大家可以用到的第三代靶向药有两个,一个是进口的奥西替尼,一个是国产的阿美替尼。 第三代靶向药治疗肺癌效果好,但也有一个缺点,就是价格比较贵,让有一部分患者因为经济原因不能用到最好的治疗。国家前段时间最新的医保谈判已经尘埃落定,据从内部消息透露,在今年初,第三代针对EGFR的这两种靶向药都会给大家带来实实在在的好处。 先拿进口的奥西替尼来说,一些审批适应症已经批准,并且价格从现在的15,300降到了5000多,也就是说在天津的患者,每个月5000块钱还可以进医保的门特,自己大概负担1000多块钱,要知道这个药在几年前还是每个月5万块钱纯自费呢。 接下来我们再说说国产的阿美替尼,阿美替尼一个月费用从现在的9000块降到了每个月3000块,并且也进了医保和门特,自己负担就更小了。阿美替尼的医保审批适应症是二线有T790M突变的患者可以用。 其他省市的医保政策和价格我不太敢确定,以上说的只是我们天津的最新的消息。最终的价格和政策以出台的消息为准,我只是把最新听到的消息给大家分享,未免有些不准确的地方。之所以给大家讲这个,就是帮大家树立信心,肺癌治疗会有层出不穷的新药问世,并且之前遥不可及的价格变得也可以使我们普通工薪阶层接受,所以大家得了肺癌一定要有信心,不要放弃。2021年01月06日 1033 0 2
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邢士超主任医师 余姚市人民医院 肿瘤内科 如果罹患肺癌是不幸的,但是如果有ALK突变,你一定是不幸中的幸运儿。ALK突变被业界成为 “钻石”突变,因其药物的高有效性和长生存性,目前现有药物即可为患者获得中位7-8年的生存时间。而2020年,更是各大ALK-TKI丰收的一年。这一年,我们见证了首个国产ALK-TKI上市,我们见证二代TKI塞瑞替尼获批一线适应症,也见证各大TKI一线数据纷纷曝阳……今天,我们就来盘点一下今年ALK领域的大事件。一、恩莎替尼1. 首个国产ALK-TKI正式获批二线11 月19 日,中国药监局(NMPA)最新批件显示,贝达药业自主研发的ALK抑制剂盐酸恩莎替尼胶囊(商品名:贝美纳)正式在中国获批上市,二线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。在恩莎替尼获批前,在中国上市的ALK-TKI仅有一代可做替尼和二代塞瑞替尼和阿来替尼,而二代布加替尼和三代劳拉替尼并未在大陆上市。恩莎替尼的上市也将打破ALK领域目前国内没有自主创新药的格局,填补国内原研药空白。此次获批是基于2019年柳叶刀呼吸医学发布的盐酸恩莎替尼中国Ⅱ期注册临床研究结果,该研究是由广州中山大学肿瘤医院张力教授牵头发起。克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC,给予恩莎替尼225mg QD治疗方案(空腹或与食物同服)。今年9月2日贝达药业发布公告,更新了恩莎替尼注册临床研究数据:截至2019年5月31日,经独立评审委员会(IRC)评估的整体人群ORR为52.6%(95%CI,44.4-60.6),DCR为87.8%(95%CI,81.6-92.5),中位PFS为11.2个月(95%CI,7.6-11.9);颅内疗效方面:颅内ORR为71.4%(95%CI,55.4-84.3),颅内DCR为95.2%(95%CI,83.8-99.4)。2. 逆勇而上 恩莎替尼一线数据曝阳当地时间2020年8月8日,世界肺癌大会(WCLC)上,恩沙替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期随机对照研究(NCT02767804)eXalt3研究公布数据:恩莎替尼组和克唑替尼组中位无进展生存(PFS)分别为25.8和12.7月(HR 0.51,95%CI 0.35-0.72)。也就是说,相对于克唑替尼,恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。在调整后意向治疗患者中,恩沙替尼中位PFS未达到(HR 0.45),而克唑替尼仍为12.7月。整体客观缓解率(ORR)恩沙替尼优于克唑替尼,分别为75%和67%;两组mDOR均未达到,3年DOR率分别为58.7%和26.7%;颅内应答率方面来看,恩沙替尼也是碾压克唑,两组脑转移患者ORR分别为64%和21%,此外从首次颅内进展率来看,恩沙替尼也要优于克唑替尼(4% vs. 24%/1年);安全性方面,二者相当。在目前国内获批的三款ALK抑制剂中,二线治疗,恩莎替尼在ORR方面可与塞瑞、阿来相媲美。二、潜在“best-in-class”!塔吉瑞生物第三代ALK抑制剂获批临床12月17日,根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示,塔吉瑞生物以化学药品第1类递交的TGRX-326片获得两项临床试验默示许可,拟开发适应症为:ALK阳性或/或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。根据公开资料,TGRX-326是靶向作用于EML4-ALK融合基因的ALK第三代高效抑制剂。根据塔吉瑞生物早前发布的新闻稿,TGRX-326是用于治疗ALK阳性NSCLC的新一代强效抑制剂,具备成为“best-in-class”的潜力,有望为肺癌患者带来全新的治疗方案。此外,它能够透过血脑屏障,预计对晚期肺癌脑转移患者有优异效果。但获批临床只是万里长征的第一步,期待TGRX-326取得很好的临床数据,早日获批上市。三、塞瑞替尼篇1. 减量增效 一线正式在华获批2020年5月28日,NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。自此,塞瑞替尼再添一新适应症,入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗,为医生提供了新选择,为患者带来切实获益。获批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究。其实,ASCEND-4研究是对塞瑞替尼具有奠定性意义的临床试验,但以750 mg/d空腹口服的标准剂量使用时,很多患者出现了胃肠道不良反应,ASCEND-8研究对塞瑞替尼的服药方式及剂量进行了探索,改用450mg随餐。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群(74例)数据:74例亚洲人群纳入此次研究分析其中29例患者接受了塞瑞替尼450mg随餐口服治疗;19例患者接受了塞瑞替尼600mg空腹治疗;26例患者接受了塞瑞替尼750mg空腹治疗。在无进展生存时间PFS上,750mg空腹患者组的中位PFS已达到,为8.2个月(5.4-16.6),而450mg随餐组的中位PFS尚未达到,NE(16.9,NE),95%的置信区间低值已经远高于750mg组。PFS提升明显,3年PFS率高达58.9%!ASCEND-8的随访时间长达37.65个月,中位OS尚未到达,但展示了36个月的生存情况,结果显示,450mg随餐组患者的3年生存率为93.1%(75.1%-98.2%),相较于750mg组的70.9%(47.9%-85.1%)的3年数据,超出了22%!PFS和OS上最新数据令人振奋,证明相比于750mg空腹,亚洲人群使用塞瑞替尼450mg随餐优势在远期疗效上更加显著!450mg随餐减量的举措起到了切实有效地降低副反应的效果,患者依从性显著提升,由于AE导致的治疗停止下降到7%!另外,在其他靶向药物常出现的胆红素升高、视力障碍和水肿方面,塞瑞替尼450mg随餐口服的发生率均为零!即使在不易处理的胃肠道毒性上,塞瑞替尼450mg的发生率也显著减低。总之。亚洲人群对450mg随餐使用的获益度更大,胃肠道副反应更低,获得了近期疗效和远期疗效的双重提升,而这些优势都得益于450mg随餐的给药方式让患者的治疗依从性大大提高。同时,减量使用又大大减轻了患者的经济负担,可谓“一箭三雕”。2. 入脑效果强悍ASCEND-3数据更新ASCEND-3研究是一项II期,单臂研究,评估了既往接受≤3种化疗方案且未接受ALK-TKI治疗的患者使用塞瑞替尼(750mg,空腹口服)的疗效及安全性。前期公布的数显显示,这部分患者经研究者评估的ORR和PFS分别为67.7%和16.6个月。今年4月在线发表于Journal of Thoracic Oncology杂志,公布患者最终OS数据。研究共纳入124例患者,其中,接近60%为亚裔患者,39.5%的患者基线存在脑转移。研究者评估的ORR和DCR分为67.7%和90.3%,中位至反应出现时间为1.8个月。研究者和独立评审委员会评估的PFS分别为16.6个月和19.4个月,中位OS为51.3个月。四、阿来替尼:一线数据再更新 5年OS率高达62.5%全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。今年,ALEX研究进行了第三次数据更新,更新后的数据在今年ASCO以Poster的形式进行展示后,同步发表于Annals of Oncology杂志,这次更新最大的亮点是公布了OS的数据,阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月,两组的中位OS分别为未达到和57.4个月,两组的5年OS率分别为62.5%和45.5%。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者,两组的PFS分别为25.4个月和7.4个月,阿来替尼将疾病进展风险降低63%;基线无脑转移的患者,两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月,疾病进展风险降低54%。五、布加替尼篇1. 一线数据更新 喜提一线适应症5月23日,FDA扩展批准布加替尼的新适应症,用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。获批是基于ALTA-1L研究,其第二次中期分析结果公布并于8月份发表于Journal of Clinical Oncology杂志。ALTA-1L研究是一项III期、开放标签、随机对照研究,头对头比较了Brigatinib和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。ALTA-1L研究本次更新的是中期分析结果,目前研究增加了14个月的随访时间,PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间,BIRC评估的布加替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月 vs 11个月,疾病进展风险降低了51%(HR=0.49,P<0.0001),2年PFS率分别是48% vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月 vs 9.2个月。在延长随访时间后,布加替尼的疗效依然保持非常良好的优势。2. 阿来耐药也有效 同为二代,为何如此优秀?今年ASCO大会报道的一项针对日本人群开展的单臂Ⅱ期J-ALTA研究,评估了布加替尼治疗阿来替尼耐药(无论是否接受过克唑替尼),以及既往至多接受过2种ALK TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效。研究共纳入72例患者,其中47例接受过阿来替尼(阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼)。47例接受过阿来替尼±克唑替尼的患者中,布加替尼治疗的ORR为30%,中位缓解持续时间(DoR)为6.1个月,中位PFS达到7.3个月,1年PFS率37%。同为二代ALK TKI,布加替尼用于阿来替尼耐药后却能展现不错的效果,为ALK阳性晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。六、劳拉替尼篇:保底神药冲击一线,数据曝阳辉瑞公司今年8月宣布,第三代ALK / ROS1-TKI、“高效”、“保底”的王牌靶向药劳拉替尼用于初治晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN研究已达到主要终点,数据在今年ESMO大会上正式公布。CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究,在23个国家、104个医疗中心进行,纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。结果显示:根据BIRC评估,劳拉替尼可显著延长中位PFS,两组分别为未达到和9.3个月,降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,95% CI,0.191-0.413;P<0.001)。亚组分析显示,不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态,劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。次要研究终点方面,两组ORR分别为76%和58%(OR,2.25;95%CI,1.35-3.89),值得一提的是,劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%,远超过克唑替尼组的23%(OR,16.83;95%CI,1.95-163.23)。其中,有71%(12例)基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解(CR),体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。总之,今年是ALK领域丰收的一年,各大TKI纷纷向一线冲击,阿来、塞瑞两款二代TKI获批一线,在PFS上具有显著优势,塞瑞替尼减量的后3年OS率更是高达93.1%。国内方面,我们迎来了首个国产ALK-TKI,为患者提供了更多的选择,随着各大研究数据的不断更新,钻石靶点ALK的神话将继续上演……2020年12月18日 3410 1 1
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