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周红梅主任医师 医生集团-湖北 线上诊疗科 一旦确诊肺动脉高压，很多人会思考：我为什么会是肺动脉高压？为什么会是我得了肺动脉高压？其实，这也是医生思考和诊断以及治疗的必须之路。首先，肺动脉高压原因很多。我们需要做一系列检查,一一排查肺动脉高压的原因。只有找不到原因的才会归入特发性肺动脉高压一类。那我们需要做哪些检查呢？心脏彩超和心脏增强CT---排查先天性心脏病/结构性心脏病引起的肺动脉高压风湿性疾病抗体---结缔组织病引起的肺动脉高压肺功能测定---慢性阻塞性肺疾病引起的肺动脉高压睡眠监测---鼾症、低通气综合征引起的肺动脉高压肺动脉增强CT---急慢性肺栓塞引起的肺动脉高压肝脏B超---门脉高压、肝外门静脉异常分流引起的肺动脉高压肺动脉高压基因检测---遗传或者基因变异引起/特发性肺动脉高压其他---HIV感染、慢性溶血性贫血、血管炎、血吸虫病、药物或毒物相关肺高压、慢性高原病、肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤、新生儿持续肺动脉高压等总之，通过一系列的检查，明确自身是什么原因引起的肺高压，有的放矢，针对病因和症状一起治疗，可以达到事半功倍的效果，从而获得控制病情甚至治愈的效果。上一篇：可怕的肺动脉高压到底是什么？2018年02月19日
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刘燕荣主任医师 江苏省人民医院 心血管内科 2012年5月，在西班牙马德里召开了关于肺动脉高压的科学研讨会，经过22个患者组织、10个罕见病及其下属机构以及8家科研机构共同商讨，倡议每年的5月5日为“世界肺动脉高压日”。“蓝嘴唇”是肺动脉高压宣传的标志，因为肺动脉高压患者由于缺氧导致嘴唇呈现紫蓝色。肺动脉高压不同于高血压，高血压是指主动脉压力的升高，而肺动脉高压是指一组导致肺血管进行性阻塞，肺动脉压力升高最终导致右心衰竭的疾病，诊断的标准是静息状态下，右心导管测平均肺动脉压力≥25 mmHg。妊娠合并肺动脉高压发病率为1.1/100，000(百万分之十一，英国 )，其中2/3的患者既往有肺动脉高压。而1/3的患者怀孕前无肺动脉高压，怀孕期间发现肺动脉高压或肺动脉高压的表现。妊娠合并肺高压患者的死亡率高达30-50%，所有的死亡发生在产前或产后35天内，是妊娠合并心脏疾病中最危险的情况，所以欧洲和美国的指南均把肺动脉高压列为妊娠禁忌！我们抢救过很多严重的妊娠心衰、妊娠合并心律失常患者，抢救成功率很高，但是对于妊娠合并肺动脉高压，很多时候我们束手无策，经历的孕产妇死亡多是肺动脉高压患者。肺动脉高压的临床可以分为五类：1.特发性肺动脉高压；2.继发于左心疾病的肺动脉高压；3.继发于肺部疾病和/或低氧血症；4.慢性血栓栓塞和其他肺动脉阻塞引起的肺动脉高压；5.其他不明原因和多重因素机制导致的肺动脉高压。如果妊娠合并了肺动脉高压，结局会怎么样呢？让我们来看看具体的例子：病例1：18岁产妇，先天性心脏病室间隔缺损，产后由于多种因素，导致肺动脉压力急剧升高，出现明显右向左分流，艾森门格综合征，失去手术机会，死于缺氧。病例2：系统性红斑狼疮合并重度肺动脉高压，这位孕妇的系统性红斑狼疮，一直在风湿科医生的控制下。因为肺动脉高压表现的气喘、水肿等表现，在正常孕妇中也可以出现，容易被忽略。当患者到我们医院待产时，已经出现明显的肺动脉高压，临产时突发心跳呼吸骤停，抢救失败。病例3：妊娠4个月左右时出现明显的肺动脉高压，胸闷气喘、双下肢水肿，心脏超声测肺动脉压力90mmHg，最初怀疑是先天性心脏病，经多次心脏超声检查未发现先天性的缺损和各种异位引流，通过肺动脉CT血管成像和肺通气血流灌注扫描，诊断为肺动脉栓塞，确诊为肺动脉栓塞导致的肺动脉高压。经过抗凝治疗后患者肺动脉压力明显下降，胸闷气喘和水肿的症状明显缓解。最后终止妊娠，保住了孕妇的生命。病例4：患有扩张型心肌病的孕妇，孕7个月时胎死宫内，左心室射血分数小于30%，肺动脉压力50mmHg左右，严重心衰、肺动脉高压，不能平卧，情况非常危急，一般利尿效果不佳，使用在强心的同时降低肺动脉压力的药物后，患者症状明显缓解，引产成功。为什么肺动脉高压的患者，妊娠的结局这么悲惨呢？这与怀孕后的血流动力学的改变有关，怀孕期间心血管方面最显著变化的是血容量增多，正常孕20-32周血容量可超过非孕期50%以上。心率增加和心脏搏出量增加，至心排量增加，同时体血管阻力和肺血管阻力下降，分娩时心排出量进一步增加，正常阴道分娩心排出量增加34%，剖宫产和脊麻时心脏指数增加47%。危险期在妊娠第5-8月到产后48小时。正常怀孕由于生理、激素和血液成分改变导致血液高凝状态。所以肺动脉高压的患者到医院进行产前咨询时，医生会建议终生避孕，禁止妊娠。如果患者孕前没有肺动脉高压，怀孕期间才出现肺动脉高压，那怎么办呢？1.首先要识别症状：劳累后呼吸困难是最早出现的症状，但是正常妊娠的孕妇也会出现类似的症状，容易混淆。起初的运动耐量的下降、疲乏和虚弱比较轻微，但是随着妊娠的进展，会出现下肢水肿、胸腹水等，严重时会出现血压降低晕厥等表现，同时胸痛也是肺动脉高压的典型症状，跟心肌缺血有关。2.必要的检查：（1）心电图心电图可以表现为：肺性P波、电轴右偏、右心室肥厚和压力负荷过重、右束支传导阻滞和QTc延长。（2）心脏超声心脏超声估测肺动脉平均收缩圧、右心室大小和功能，同时可以找到一些可以提示肺动脉高压的原因比如左心室的收缩和舒张功能。（3）右心导管右心导管测得肺动脉平均圧≥25mmHg是诊断肺动脉高压的金标准，同时可以计算肺血管阻力和右心输出量，同时可以行肺血管扩张试验，对使用降肺动脉压力药物作参考。3.处理：一旦发现妊娠合并肺动脉高压，一定要尽快到有肺动脉高压综合诊治能力和危重产科的医院就诊，经多学科协作，包括肺动脉高压的专业医生、ICU护士、有危重产科救治能力的产科医生和护士、麻醉科、新生儿科等医护人员，根据孕妇的症状、肺动脉高压的原因、妊娠的月份、胎儿的情况、肺动脉的压力和右心功能综合因素来决定是继续妊娠，还是紧急终止妊娠。（1）一般处理：控制液体和盐的摄入，低氧血症者可以吸氧，如果有右心功能下降、液体潴留，可以使用利尿剂。（2）药物治疗，降低肺动脉压力的药物，如果肺血管扩张试验阳性可以使用钙离子拮抗剂、其他可以使用的药物如曲前列尼尔，持续静脉或皮下注射可以降低肺动脉压力，孕妇可以使用，但价格昂贵，一般剂量一个月大概1万元。内皮素受体拮抗剂如波生坦有致胎儿毒性，妊娠禁忌。西地那非（伟哥）妊娠可以使用。（3）麻醉方式和分娩方式最佳分娩方式是经阴道分娩，对血流动力学的影响最小，但是大多数的肺动脉高压孕妇需要紧急剖宫产终止妊娠。局部麻醉如脊髓麻醉首先考虑使用，而全身麻醉因气管插管会增高肺动脉压力、呼吸机的呼气末正压通气模式，可以减少静脉回心血量，加重血流动力学的紊乱，应尽可能避免使用。为医者，我们经历了种种妊娠悲剧，这是我们不愿忆起的痛。希望患有肺动脉高压的女性朋友，珍惜自己的生命，终生避孕，禁止妊娠。如果怀孕后才发现合并肺动脉高压，一定要到有肺动脉高压综合诊治能力和危重产科的正规大医院就诊。声明：本文为@刘燕荣医生 原创，首发于微博，转载请注明作者及出处。2016年07月21日16591
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赵勤华副主任医师 上海市肺科医院 肺循环科 赵勤华 同济大学附属上海市肺科医院 肺循环科虽然肺动脉高压目前是一个无法完全治愈的疾病，但是通过良好的自我管理，可以优化药物治疗效果，有效地减少右心衰的发生，延长肺动脉高压恶化时间，改善疾病预后。那么，作为患者，如何进行有效地自我管理呢？作为医生，我们给患者一些建议，希望能对大家有获益。通过网络平台，我们将陆续开课，主要进行三大方面自我管理宣教，包括：病情管理、生活方式管理以及一些特殊情况的自我应对。第一课 肺动脉高压患者的病情管理首先，患者需要了解自己的病情，知己知彼才能百战不殆。了解患者病情，不仅是医生的事，也是患者的事。只有了解自己的病情，才能认识到药物治疗的必要性，规律复查的重要性。此外，知道自己是什么类型的肺高压，既往做过什么检查，用过什么治疗，哪些药物有过不良反应，这些都非常重要，能够帮助你有效地与医生沟通。不是每个医生都对你的病情足够熟悉，在门诊有限的时间里，如果你能清楚地告诉门诊医生你大致的病情情况，有利于医生对你目前的状况作出准确判断。门诊医生最怕碰到“一问三不知”的患者，真的无从下手，重新询问病情、查看病例需要非常多的时间，如果把这些时间节约下来，可以有更多的时间用于病情评估、用药指导，对患者绝对获益。此外，肺动脉高压是一个专科疾病，很多非专科医生可能对肺动脉高压非常陌生，在急救的时候，他们可能会给你使用硝酸甘油等扩张冠脉的药物，这时候熟悉自己的病情有一个很重要的益处，你可以告诉医生，你不适合使用这类扩张体循环的药物，可能会进一步降低血压，加重你的病情。其次，我们建议每个患者建立一个病例档案袋，把自己既往的重要检查报告按照时间先后顺序排列，包括右心导管报告，超声心动图报告，风湿检查报告，BNP报告等。这样，就诊的时候可以给医生比较，一目了然。医生每天要接触大量患者，不可能把每个患者的资料储存在脑子里。门诊就诊的患者如果能把之前的检查化验按时间顺利排列好，那么门诊医生可以很方便地进行比较，评估病情变化。方便医生的同时，更是方便了自己。最后，我们强调患者必须定期复诊。初次就诊的患者，医生给予患者制定治疗方案之后，不是一劳永逸，一直服药不用改变。患者必须定期复查，才能及时了解病情变化，如果出现病情加重，可以及时调整方案，最大程度保护右心功能。按照国际肺高压指南建议，初诊的、刚调整过治疗方案的患者，建议 3个月复查，了解制定的治疗方案对你是否有效；病情平稳的患者，也不能一味盲目吃药，需要3-6月复查一次，了解病情是否平稳。有的患者认为，我没有不舒服就是平稳的，这也不对，因为疾病早期发生变化时，可能还不会出现下肢浮肿，明显气促加重等症状，但BNP、心超等检查会更早地发现疾病的变化，及时调整治疗方案，把病情恶化的种子扼杀在萌芽状态。如果出现病情加重的，比如出现晕厥、水肿、活动量明显受限的情况，这类患者建议必须立即复查，及时调整治疗方案。本文系赵勤华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年07月09日6056
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黄玮主任医师 重医大附一院 心血管内科 1. 什么是肺动脉高压？肺动脉高压是一类由多种原因引起肺血管收缩或阻塞，肺循环阻力进行性增加，右心负荷增大，最终可导致右心衰竭或死亡的恶性肺血管疾病。肺动脉高压的发生是一个复杂的病理生理过程，具体发病机制目前尚不明确，目前普遍认为是由于肺动脉内层发生异常改变而引起。当发生肺动脉高压时，因为肺动脉压力的增加，从心脏泵到肺脏的血流受到限制，为了抵御增加的压力，心脏必须加大泵血力度，以保证有足够血流到达肺脏进行气体交换，再提供至身体其余部分，心脏为了调节这一过程（主要是运送血液入肺脏的右侧心脏），只得增大心肌细胞的体积，从而出现心肌肥厚及心腔扩大。随着肺血管病变加重，肺动脉压力增高，右心室的负荷也越来越高，右心逐渐衰竭，继续发展，可出现左心衰甚至全心功能衰竭，威胁生命。2. 什么人群易患肺动脉高压？家族成员中有患肺动脉高压的人群；结缔组织病患者，如：系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等患者；先天性心脏病、风湿性心脏病患者；慢性肺部疾病患者，如：慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、支气管肺发育不良等患者慢性肺血栓栓塞患者；有肝硬化、血吸虫病等出现门静脉高压的患者；艾滋感染者；有服用减肥药史的人群；长期接触有毒化学品的人群；其他疾病患者，如：甲状腺疾病、血管炎、慢性溶血性贫血等患者。3. 怎样诊断肺动脉高压？超声心动图 首选的筛查和早期诊断肺高压的无创检查。可估测肺动脉压力，显示先天性心脏病、瓣膜病等心脏结构病变，评估右心功能等。右心导管检查 诊断肺动脉高压的金标准，在局部麻醉下，心导管经外周静脉进入右心房、右心室、肺动脉及其分支，进行血流动力参数、血氧饱和度和心排血量的精确测定，同时可进行急性肺血管扩张试验、肺动脉造影等，从而判断有无肺动脉高压及肺动脉高压的程度和性质，为治疗方案的选择提供依据，还可评估先天性心脏病的手术适应症等。此外，心电图、胸部X光检查、肺通气/灌注扫描、心肺运动试验、六分钟步行距离试验等对肺动脉高压的诊断和评估也有相应的作用4. 怎样治疗肺动脉高压？传统治疗：吸氧、利尿剂、地高辛、抗凝药物等，适用于所有心功能不全患者。钙离子拮抗剂可用于急性肺血管扩张试验长期阳性的患者。靶向治疗：1）内皮素受体拮抗剂，如：安立生坦（凡瑞克）、波生坦（全可利）；2）磷酸二酯酶抑制剂：西地那非（万艾可）、伐地那非（艾力达）、他达拉非（希爱力）；3）前列环素类似物，如：曲前列尼尔（瑞莫杜林）、伊诺前列环素（万他维），贝前列素钠（德纳、凯纳）。手术治疗：1）慢性血栓栓塞性肺高压患者可根据栓塞部位选择肺动脉内膜剥脱术、经皮肺血管成形术；2）经皮球囊心房间隔造瘘术；3）肺移植、心肺移植。治疗肺高压，主要在于稳定病情，控制或延缓病情的进一步恶化，改善心功能和临床症状，从而延长生存时间，改善生活质量。在治疗时，需根据肺动脉高压的类型，程度等，设定个体化的治疗方案及治疗目标。本文系黄玮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年06月16日11313
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姜蓉副主任医师 上海市肺科医院 肺循环科 很多患者拿着超声心动图报告问我，医生我有没有肺高压？现在，肺动脉高压逐渐引起人们的注意，越来越多的病人会就诊我们专科门诊询问这个问题。在这里给大家进行科普宣传一下。超声心动图是筛查有无肺动脉高压的基本手段，无创又便捷，很多医院都可以做超声心动图。超声出现什么样异常需要警惕肺高压？1. 肺动脉收缩压超过37mmHg，超声科医生会报道肺动脉高压。但超声心动图是筛查手段，不作为确诊手段。如果需要确诊肺高压，需要做右心导管检查。右心导管检查是有创的检测，一定要住院才能完成。如果右心导管检查发现肺动脉平均压力 ≥ 25mmHg，就确诊有肺动脉高压。2. 超声心动图测量的收缩压准确性如何呢？通常而言，如果超声心动图测量的肺动脉收缩压有约50%与右心导管测量的肺动脉收缩压相比，上下相差10mmHg，有25%可能性与导管测量的肺动脉收缩压相比上下差别20mmHg。 所以，对大部分人来说，超声心动图测量的收缩压还是具有很大的准确率，但是存在个体的差异性。举例而言，如果一个患者做超声收缩压超过50mmHg，同时心超还报道右心增大、肺动脉增粗，那这个患者患肺动脉高压可能性很大。再举例，一个患者做超声肺动脉收缩压比较低，介入37-50mmHg之间，那就不好说了，有可能有肺高压，有可能没有，也有可能是临界肺高压。所以更加需要做右心导管检查确诊。3. 有没有这样的情况：心超没有发现肺高压，但右心导管检查有肺高压？这种情况非常少见，但的确也有。多见于老年合并严重肺病患者、罕见的肺动脉畸形等等。本文系姜蓉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年06月15日5355
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赵勤华副主任医师 上海市肺科医院 肺循环科 肺动脉高压是各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压≥25mmHg的一组临床病理生理综合征。右心导管是确诊肺高血压病的“金标准”，不管是美国、欧洲还是我国的肺高血压诊疗指南中都指出，每个患者和疑似患者应至少接受一次右心导管检查。很多肺高压患者对“右心导管”顾虑重重，大家对右心导管到底认识多少？问题一：肺动脉高压为什么必须做右心导管？首先，前面提到诊断肺高血压病的标准是肺动脉平均压≥25mmHg。目前能够测定肺动脉压力的方法只有：右心导管、心脏超声和心脏核磁共振检查。而后两种方法是通过数学公式估测肺动脉平均压，误差较大。只有右心导管才能直接精确测定肺动脉平均压。其次，要评估患者病情的严重程度，不单要看肺动脉压力水平高低，还要注意心排血量和肺血管阻力等血液动力学数据。只有右心导管才能测定全套的血液动力学数据，从而全面地分析患者病情，明确患者是肺动脉高压还是肺静脉高压。在进行右心导管的过程中医生可以留取心脏各部位的血标本进行血气分析，通过血气分析结果可以了解先天性心脏病的血液分流方向，为是否能行手术治疗提供可靠的依据。第三，通过右心导管可以行急性肺血管扩张实验，肺动脉造影和光学相干断层扫描等检查。同时，可进行溶栓、介入、放置滤器等治疗。问题二：右心导管安全吗？右心导管是一种有创检查，患者担心有异物进入心脏和大血管，安全性能否保证？右心导管是一种安全、成熟的检查。世界上第一个右心导管检查是在1929年，一位德国外科医生从自己左手将一根导管放入自己的右心房完成了血流动力学测定。经过80多年的发展，无论是设备还是操作技术都已经非常成熟。有患者在与医生进行术前谈话时看到知情同意书上有那么多不良反应，吓的不敢签字。其实，虽然不良反应的种类很多，但发生概率却很低。国外统计了五年内的7000多例右心导管病例，其中只有1%发生了不良反应，主要包括穿刺点出血、一过性心律失常。右心导管无需进行全身麻醉，检查后患者也无需特殊处理。总之，右心导管是一种微创检查，总体安全性较好，严重并发症发生率非常低。但由于肺高血压患者存在一些特殊性，所以应该在有经验的中心或者在专科医生指导下进行操作。选择适合的导管和穿刺路径，熟练的操作技巧可以显著降低发生不良反应的情况。问题三：右心导管检查一般通过哪个径路进行操作？右心导管的穿刺部位主要有：右侧颈内静脉、双侧前臂、双侧股静脉和左侧锁骨下静脉。各种不同的穿刺部位各有优缺点。国内大多数医院进行右心导管检查时均采用右股静脉或者右颈内静脉作为穿刺入路。其优点是静脉位置固定，静脉直径较粗穿刺成功率较高，但术后患者需平卧较长时间。而在国外目前首选左侧前臂静脉穿刺入路，这种穿刺方法创伤小，安全性高，到位率较高，术后对患者的影响最小，上海市肺科医院肺循环科在全国最先采用左前臂静脉穿刺方法，穿刺成功率达95%以上。2016年05月27日10849
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李江主任医师 湘雅二医院 心血管内科 对于各类肺动脉高压患者，尤其是特发性肺动脉高压患者，肺血管痉挛可能参与了肺动脉高压的形成。急性血管扩张药物试验是筛选这些患者的有效手段，所以急性血管扩张药物试验阳性的患者，提示该患者肺循环内有相当多的小肺动脉处于痉挛状态。最近研究证实，对于试验结果阳性的患者，使用钙离子拮抗剂治疗可以使预后得到显著的改善。另外，首次入院进行急性血管扩张药物试验后总肺阻力指数下降大于50％的患者比反应较低的患者预后好。由于以上原因，在为患者进行第一次右心导管检查时，评价急性血管扩张试验就显得非常重要。试验材料与方法：目前在国内主要有两种药物可用来进行急性血管扩张药物试验。第一种药物伊洛前列素（商品名万他维，德国拜耳公司），试验方法：在右心导管检查获取了基线血流动力学资料之后，开始进行药物试验。吸入伊洛前列素20微克，持续吸入药物10分钟，吸入结束立即重复测定肺动脉平均压，心排血量等参数，观察吸入前后患者的血流动力学变化，判断患者是否试验阳性。第二种药物是腺苷：在右心导管检查获取了基线血流动力学资料之后，开始静脉泵入腺苷，起始剂量为50 ug/kg/min，如果患者无明显不良反应，或者心率，血压无明显变化，可每两分钟递增剂量，每次递增剂量为25 ug/kg/min，直至试验结果阳性或者患者出现不良反应和/或系统血压下降，停止试验。急性血管扩张药物试验阳性标准：患者平均肺动脉压力下降到40毫米汞柱之内；平均肺动脉压力下降幅度超过10毫米汞柱；心排血量不变或者增加。必须满足此三项标准，才可将患者诊断为试验结果阳性。阳性患者可以口服钙离子拮抗剂治疗。治疗后患者心电图会有规律的演变，多在治疗6个月或者12个月的时候重复急性药物试验，来判断患者是否持续敏感。国外研究表明，初次急性血管扩张药物试验阳性患者中仅有约54％能够从钙离子拮抗剂治疗中长期获益，约有46％的患者则变为阴性。因此建议对初次检查阳性的患者接受钙离子拮抗剂治疗1年后再次行急性血管扩张药物试验，结果仍阳性则表示该患者持续敏感，可继续给予钙离子拮抗剂治疗。如果使用依洛前列素做急性血管扩张药物试验，结果阴性不代表患者对该药无效，只说明该患者肺动脉高压的病理改变因不是肺小动脉痉挛为主，反而应该使用靶向药物治疗。2013年04月07日10170
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陈伟丹副主任医师 广州市妇女儿童医疗中心 心脏中心 摘要：肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管病变、肺血管阻力进行性增加为特征的疾病，是先天性心脏病最常见的和较严重的并发症，晚期可导致右心功能衰竭。患者可出现呼吸困难、乏力、心悸、心前区疼痛和晕厥，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进等临床表现。近20年来对于先天性心脏病合并肺动脉高压的基础研究、诊断和治疗有了很大的进步。2008年第四次世界肺动脉高压会议对肺动脉高压的治疗和诊断也提出了很多新的观点。本文主要介绍肺动脉高压的分类与诊断、先天性心脏病合并肺动脉高压的临床表现、体液因素的研究和治疗方法的进展。关键词：先天性心脏病 肺动脉高压 艾森曼格综合征 1.分类与诊断 按照2003年WHO在意大利威尼斯举办的第三次肺动脉高压专家工作组会议制定的肺动脉高压诊断分类标准（详见表1）[1]，可以大致分为：1肺动脉高压（其中包括分流性先天性心内畸形所致肺动脉高压）；2合并左心功能衰竭的肺动脉高压；3与呼吸系统或缺氧相关的肺动脉高压；4慢性血栓和（或）栓塞性肺动脉高压；5混合性肺动脉高压。表12003年威尼斯会议制定的肺循环高压诊断分类标准一、肺动脉高压1.特发性肺动脉高压2.家族性肺动脉高压3.相关因素所致（1）胶原性血管病（2）分流性先天性心内畸形（3）门静脉高压（4）HIV感染（5）药物/ 毒性物质：a:食欲抑制剂；b:BMPR-2（6）其他：1 型糖原过多症，Gaucher’s 病，甲状腺疾病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病4.新生儿持续性肺动脉高压5.因肺静脉和（或）毛细血管病变所导致的肺动脉高压（1）肺静脉闭塞病（2）肺毛细血管瘤二、肺静脉高压1.主要累及左房或左室的心脏疾病2.二尖瓣或主动脉瓣疾病三、与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压1.慢性阻塞性肺疾病2.间质性肺疾病3.睡眠呼吸障碍4.肺泡低通气综合征5.慢性高原病6.新生儿肺病7.肺泡毛细血管发育不良四、慢性血栓和（或）栓塞性肺动脉高压1.血栓栓塞近端/ 远端肺动脉2.远端肺动脉梗阻（1）肺栓塞［血栓，肿瘤，虫卵和（或）寄生虫，外源性物质］（2）原位血栓形成五、混合性肺动脉高压1.类肉瘤样病2.组织细胞增多症3.纤维素性纵隔炎4.淋巴结增大/ 肿瘤5.淋巴管瘤病第一类肺动脉高压（包括合并先天性心脏病的PAH）的诊断是首先病人有肺动脉高压，即静息时平均肺动脉压大于25mmHg，运动时平均肺动脉压大于30mmHg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病，同时符合特殊血流动力学标准，包括肺毛细血管锲压或者左室舒张末压小于15 mmHg，肺血管阻力大于3个WOOD单位[2]。先天性心脏病合并肺动脉高压发病率高，且缺乏特异的临床症状和体征，当进展为重度肺动脉高压时，其预后比较差、死亡率比较高，病人往往死亡于右心功能衰竭。根据静息状态下平均肺动脉压的水平可分为轻度（26～35mmHg）、中度(36～45mmHg)和重度(＞45mmHg)。因为肺动脉高压的血流动力学界定善无证据支持，且运动时肺动脉压力有强烈的年龄相关性，2008年世界肺动脉高压会议引进了新的阈值，平均肺动脉压力小于21 mmHg为正常，21～25mmHg为临界值，大于25mmHg为明确的肺动脉高压，相应的，超声心动图收缩期三尖瓣返流速度小于2.5 m/s为正常，2.5～2.8m/s为临界值，大于2.8m/s为明确的肺动脉高压，并且去除了运动时肺动脉压力对肺动脉高压的界定[48]。2.病理生理 先天性心脏病合并肺动脉高压的病理生理学过程一直是研究的热点，但具体的病理生理学机制善不清楚。病理学特征性改变是致丛性肺动脉病，按照Heath-Edards病理学分级可分为6级：Ⅰ级表现为中膜增厚；Ⅱ级中膜增厚合并细胞性内膜反应；Ⅲ级出现进行性内膜纤维化，管腔阻塞；Ⅳ级有广泛进行性加重的动脉扩张病变，并丛样病变形成；Ⅴ级者多数血管扩张性病变形成，含铁血黄素沉积；Ⅵ级出现坏死性动脉炎[46]。据报道有5％到10％的心天性心脏病患者发展成不同程度的肺动脉高压。先天性心脏病合并肺动脉高压临床比较最常见的有：室间隔缺损、房间隔缺损和动脉导管未闭。由于先天心脏畸形，出现体肺分流，肺血管流量增加，剪切力和血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压的发生与发展中发挥了重要作用。肺动脉高压是一个伴随着血管收缩、血管重构的、进行性的、多因素作用的过程。早期肺动脉压力低于体循环压力，出现左向右分流，随着疾病进一步发展，肺血管壁重构，细小动脉中膜增厚，内皮纤维化，管腔阻塞，肺血管阻力进一步增加，肺动脉压力大于主动脉压力，出现了双向分流或者右向左分流，即艾森曼格综合征，随着疾病的发展，右心室负荷增加，心肌增生、肥大，最终导致难以控制的右心功能衰竭，降低了患者的生活质量，增加了死亡率。1998年法国Evian会议上NYHA心功能分级方法肺动脉高压严重程度分级[49]（见表2）表2 Evian会议制定的肺动脉高压病人功能分级Ⅰ级： 患者有肺动脉高压，但体力活动不受限一般体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕Ⅱ级： 患者有肺动脉高压，体力活动轻度受限休息是没有不适，但一般体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕Ⅲ级： 患者有肺动脉高压，体力活动明显受限休息是无不适，但小于一般体力活动的运动量即可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕Ⅳ级： 患者有肺动脉高压并且任何活动都可引起症状的出现有右心功能衰竭的体征，休息时可有呼吸困难和（或）乏力，轻微体力活动即可引起明显的上述症状3.体液研究 对于先天性心脏病合并肺动脉高压体液因素的研究一直是研究的热点，包括内皮素1、前列环素、NO、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 FGF-2、钾离子通道等。（1）内皮素1及其受体 内皮素1主要由血管内皮细胞产生，含有21个氨基酸的多肽，具有强烈的血管收缩作用，同时可刺激肺血管平滑肌细胞增生[21]。肺动脉高压病人血清中内皮素1水平增加，并且内皮素1水平与肺血流量和心输出量呈负相关[9，10，21]。内皮素1通过与内皮素受体A、B结合发挥作用，血管平滑肌A受体介导血管收缩作用，而血管内皮B受体介导血管舒张作用。2007年AP. Gomez等第一次报道了在肺动脉高压的鸡肺中内皮素mRNA水平、结缔组织生长因子和肾上腺髓质素比非肺动脉高压的明显增高，相反，内皮素A受体却比非肺动脉高压的降低[3]。而组织学研究发现，艾森曼格综合症的病人肺动脉内皮素受体表达增加[4]。(2)前列环素 前列环素由血管内皮细胞和平滑肌细胞产生，通过与靶细胞特殊受体结合增加细胞内cAMP水平而对肺血管有较强舒张作用，还可以抑制血小板凝集和血管平滑肌细胞的增生，防止血管重构。另外前列环素还可抑制平滑肌细胞释放内皮素1[35]。肺动脉高压时，肺血管前列环素生成减少[12]。前列环素是主要的花生四烯酸代谢产物，具有强烈舒张血管、抑制血小板活性和抗细胞增殖特性。在肺动脉高压患者尿液中，前列环素代谢产物水平下降，并且在肺动脉高压患者肺中、小血管中前列环素合成酶生成减少[11]。(3)NO及NOS NO由NOS合成，具有强烈舒张血管作用，抑制血小板活性及抑制血管平滑肌细胞增殖作用。NOS可以分为3个亚型：内皮性NOS、神经元性NOS和可诱导性NOS，分别出现在内皮细胞、神经元细胞和巨噬细胞中，当血管内皮细胞受到切应力的刺激或者一些特殊的血管舒张因子与受体结合时，内皮细胞合成并释放NO，NO进入邻近的血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，导致细胞间cGMP增加并且引起平滑肌舒张的级联反应。体肺分流后肺血流量增加，NO基础生成量减少或NO生成能力下降在肺血管反应性的改变中发挥了重要作用[18]。肺动脉高压患者肺血管内皮源性NO生成减少[11，13]。1998年Black. Stephen M等报道了肺血流量增加的4周龄的羊肺组织中eNOS蛋白表达量和mRNA均增加，而且仅局限于肺血管内皮中，而且全肺eNOS活性增加，说明了体肺分流所致肺动脉高压早期，eNOS基因表达和活性均增加[14]。2005年Jae W. Lee等报道了NO可以减少2型肺泡上皮细胞肺表面活性物质的表达，且部分是通过增加内皮素1的分泌和减少细胞外信号调节激酶1/2MAPKs起作用的。同时NO还可以降低肺泡表面活性物质的活性[15，16，17]。（4）其他 FGF-2在肺动脉高压时肺血管重构发挥了重要作用。2007年Wedgwood S等报道了肺血流量增加和肺动脉高压对FGF-2表达的影响的研究中，发现体肺分流致肺血流量增加和肺动脉高压的羊出生4周后，FGF-2及其mRNA表达量均增加[19]。钾离子通道在血管舒张是也起了一定作用，如氧含量增加、NO、碱中毒和切应力所致肺血管的舒张作用，都有钾离子通道的参与。2002年Cornfield DN等报道了肺血流量增加对钾离子通道的影响的研究中发现，肺血流量增加时钙敏感性钾离子通道表达增加，而PH敏感性钾离子通道表达减少[8]。VEGF和内皮素转化酶1可能也是促进血流量增加时肺血管的重构。2007年Gorenflo M等报道了在肺血流量增加3个月的小猪肺血管中，发现肺动脉压力明显增加，血管中膜增厚，血管内皮VEGF-A增加，内皮素转化酶1mRNA相关基因表达增高1.8倍， VEGF-A mRNA比对照组增高2.5倍，而VEGF受体1和受体2mRNA却下降[20]。另外，肺血流增加可导致2型肺泡细胞上皮细胞肺表面活性物质生成减少，但Jorge A. Gutierrez等发现肺血流量增加早期，肺表面活性物质并不减少[23，24]。TGF-beta1（转化生长因子）在先天性心脏病合并肺动脉高压的肺血管中表达也增加，与肺动脉高压的发生发展相关系[40]。4.治疗 小儿先天性心脏病术后严重肺动脉高压治疗与原发性肺动脉高压很相似，具有典型艾森曼格综合症症状的儿童根据年龄、性别和成熟情况给与内皮素受体拮抗剂或者sildenafil（西地那非）治疗，肺血管阻力较高且未接受手术治疗的儿童通常早期就可出现症状，也需要相似的治疗。近20年来体液因素研究的进展给肺动脉高压的治疗带来了很多进步，肺动脉高压基础治疗包括：抗凝治疗、NO吸入、强心药物、利尿剂等。以下主要介绍与内皮素1、前列环素和磷酸二酯酶-5相关治疗和肺动脉高压患者的肺移植治疗。（1）内皮素受体拮抗剂 血管内皮源性内皮素在缺氧时肺血管收缩、肺动脉高压、右心室肥大和肺血管重构发挥着重要的作用，这预示着内皮素受体阻滞剂对肺动脉高压的治疗可能是有效的。内皮素1通过与内皮素受体A、B结合发挥作用，血管平滑肌A受体介导血管收缩作用，而血管内皮B受体介导血管舒张作用。 1993年内皮素双重受体拮抗剂Bosentan（波生坦）问世，Bosentan可以选择性作用于肺血管，使血管舒张，降低肺动脉压力；在慢性缺氧性肺动脉高压大鼠研究中发现Bosentan可逆转血管壁增生、肥厚；抑制内皮素1介导的胶原形成，抗纤维化作用，抑制心肌纤维化，还可通过NO的生成使血管内皮舒张功能得到恢复。Bosentan的临床应用明显提高了患者的运动耐量、生活质量，改善心功能。2007年M D’Alto报道了22名先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，平均年龄28岁，以口服Bosentan治疗，每天两次，每次62.5mg，治疗4周后改为125mg每天两次，所有患者对Bosentan耐受好，未出现严重不良反应，随访1年，统计结果见表3，患者血氧饱和度增加，心功能改善，运动耐量增加，肺血管阻力明显降低，且均具有显著统计学差异，肝功能检查发现转氨酶均在正常高值3倍以内[27]。2006年Sitbon等报道了Bosentan用于治疗先天性心脏病合并肺动脉高压可改善大部分病人的运动耐量、功能分级和血流动力学，而未出现严重不良反应[45]。也有证据表明Bosentan具有潜在性肝脏毒性，并且具有潜在致畸作用[28]。Lubin LJ也报道了Bosentan的治疗导致了患者的死亡，死亡的原因为心功能衰竭或者呼吸系统并发症[5，6，7]。Ambrisentan（安贝生坦）是选择性内皮素A受体拮抗剂，2007年6月获得美国FDA批准用于2级到4级肺动脉高压的治疗，Galie N等报道了Ambrisentan可以显著提高患者6分钟步行距离，肝功能异常大于正常高值3倍以上的仅有3.1％，且未发现与华法令有临床相关相互作用[25]。选择性内皮素A受体拮抗剂Ambrisentan治疗肺动脉高压比非选择性内皮素受体拮抗剂（Bosentan）更具有优越性,肝功能异常发生率较低[26]。2007年Rondelet 等利用Sitaxsentan（西它生坦）干预体肺分流所致肺动脉高压的研究中发现，行体肺分流术并且给与Sitaxsentan和给与安慰剂的猪相比，肺血管阻力降低，血管中膜增厚减少64％，完全阻止了BMPR2（骨形成蛋白受体2）和限制了内皮素1、内皮素受体B和血管生成素1的过度表达，同时还限制了BMPR1A的表达减少，说明选择性内皮素受体拮抗剂可以在一定程度上预防体肺分流所致的肺动脉高压[33]。表3 Bosentan治疗效果对比项目治疗前治疗后P值氧饱和度（SO2％）81（9）87（6）＜0.001心率（次/分）87（14）81（10）＜0.05WHO心功能分级3.1（0.7）2.5（0.7）＜0.056分钟步行距离（米）320（108）394（73）＜0.001肺血流量(l/m/m2)2.8（0.9）4.0（1.3）＜0.001全射血流量(l/m/m2)3.4（1.1）4.2（1.4）＜0.05肺血管阻力指数（WU.m2）22（12）14（9）＜0.001全血管阻力指数（WU.m2）27（10）23（11）＜0.01（2）前列环素及其类似物 静脉注射的依前列醇首先被美国FDA批准应用于原发性肺动脉高压的治疗。前列环素类似物已经被证明可以改善先天性心脏病合并肺动脉高压患者的功能能力、血氧饱和度和血流动力学。前列环素有多种制剂，有静脉注射的、皮下注射的、口服的和吸入的。静脉注射前列环素已成为肺动脉高压的标准治疗，在美国、欧洲和日本的肺动脉高压治疗指南中都强烈推荐在严重肺动脉高压病人中应用，尽管持续静脉注射可能带来一些威胁生命的不良反应，如输液泵的故障、导管堵塞和感染，持续静脉注射前列环素依然是值得应用的有效治疗[36]。依前列醇善可与NO用于支气管舒张试验，特别是心脏移植前的病人[37]。Treprostinil是性质稳定的可皮下注射的前列环素类似物，药理学性质与相对血流动力学效果的依前列醇相似，试验表明皮下注射Treprostinil可以改善肺动脉高压病人的运动耐量、BDS（伯格呼吸困难分数）、心功能分级、临床症状和体征，并且长期生存率与持续静脉注射前列环素相似[38]。2002年Olschewski等报道前列环素吸入制剂可以改善严重肺动脉高压患者的运动耐量、心功能和生活质量[39]。2008年Ivy DD等报道了吸入性伊洛前列醇用于治疗儿童肺动脉高压的短期和长期疗效，研究选取了22名年龄在4.5到17.7岁之间的儿童，其中12名为原发性肺动脉高压，10名为合并先天心脏病，伊洛前列醇吸入前后行心导管介入检查及标准肺功能测试，评估6分钟步行距离、WHO心功能分级和血流动力学参数，结果证明吸入伊洛前列醇可以使一些儿童获得长期的功能改善，虽然吸入伊洛前列醇偶尔可以使支气管收缩，而且大部分病人能够耐受从静脉内的过渡到吸入性的治疗[32]。在日本已经开发了一个新的口服前列环素类似物Beraprost sodium（贝前列醇钠），可明显改善肺动脉高压患者的血流动力学[22]。前列环素与其他靶向治疗药物联合应用治疗肺动脉高压是安全而有效的。（3）PDE5（磷酸二酯酶-5）抑制剂 血管内皮舒张因子NO作用于血管内皮细胞，通过提高cGMP水平而发挥血管舒张作用，而PDE5在肺血管中高度表达，PDE5可迅速降解cGMP，而它的抑制剂可以维持NO的血管舒张作用,PDE5抑制剂如sildenafil（西地那非）对肺动脉高压病人肺血管有舒张作用[34]。2003年Bharani A等报道sildenafil应用于中重度肺动脉高压的疗效和耐受性研究中发现，sildenafil治疗过程中因未出现不良反应而具有很好的耐受性[31]。2008年Cong Wang等报道了sildenafil对钙离子通道途径的影响的研究，发现sildenafil对肺血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用，这作用部分是通过钙离子通道途径的作用下调TPRC1基因的表达，而TPR1基因的表达又可调控对血管平滑肌细胞增生具有调节作用的细胞内钙离子稳态[29]。2005年Galie N等报道了sildenafil治疗肺动脉高压的研究中采用了双盲、安慰剂对照研究的方法，随机选取了278名原发性肺动脉高压、合并结缔组织病的肺动脉高压和合并先天性体肺分流已行修补的肺动脉高压病人，予口服安慰剂或者sildenafil（20、40或者80mg）12周，每天3次，结果经安慰剂组校正，20mg组、40mg组和80mg组分别提高6分钟步行距离平均45米、46米和50米，均具有显著统计学差异，改善了WHO功能分级，并且其中220名参加了sildenafil治疗1年的研究，治疗组的6分钟步行距离增加了51米，证明sildenafil可以改善运动耐量、WHO心功能分级和血流动力学[30]。功能分级2级的肺动脉高压患者推荐实用内皮素受体拮抗剂或PDE5抑制剂的靶向治疗，单一药物治疗无效可采用联合药物治疗，内皮素受体拮抗剂和/或PDE5抑制剂和/或前列环素类似物[47]。 (4)肺或者心肺联合移植 对于严重肺动脉高压病人，药物治疗无效、病情持续恶化时，可选择移植治疗，而且继发于肺动脉高压的右心功能衰竭不是肺移植的禁忌症，随着术后肺动脉高压病情的好转，肺动脉压和肺循环阻力减低，右心功能可逐渐恢复。移植方式包括：心肺联合移植、双肺移植、单肺移植、活体肺叶移植、异位心脏移植和多米诺心脏移植。先天性心脏病晚期出现艾森曼格综合征时行心肺联合移植不必再修补心脏缺损，且术后双肺通气和血流灌注受影响较小[41]。对于左心功能基本正常，不伴有严重冠状动脉疾病的可采用双肺移植。双肺移植所需器官较心肺联合移植少，等待供体所需时间短，且术后无需长期心脏监护，预后受移植肺相关并发症的影响，且与心肺联合移植预后无明显差别。单肺移植供体较双肺移植容易得到，供肺缺血时间、心肺转流时间和手术时间也较短，但是术后两肺通气血流比率失调，且术后感染和排斥反应会使比率失调加重，出现严重的低氧血症和呼吸困难，长期生存率和肺功能恢复较双肺移植差[42]。活体肺叶移植适用于儿童或者身材较小的成年病人，以双下肺叶移植最常见。2005年Barr ML等报道了133例活体肺叶移植，1年和5年生存率分别为70%、50%，术后肺功能和活动能力与双侧尸肺移植无明显差异，且细支气管阻塞综合征的发生率明显低于尸肺移植，提示对于严重肺疾病不能等待尸体器官的或者病情进一步恶化可能不适合尸肺移植的患者，活体肺叶移植是一个更佳的选择[43]。异位心脏移植保留了原有心脏，主要适合于左心功能衰竭导致左房压力增高，进而出现的不可逆肺循环阻力增加，长期生存率较低。多米诺心脏移植是采用心肺联合移植治疗对心脏结构影响较小的肺部疾病时，受体心脏提供给其他等待原位心脏移植的患者。这种手术方式不适合于继发于先天性心脏病的终末期肺动脉高压患者。继发于先天性心脏病的肺动脉高压终末期，肺动脉压大于50mmHg,肺循环阻力大于9个WOOD单位或者跨肺压差大于15个WOOD单位，不宜采用原位心脏移植，而应该考虑肺移植+心脏缺损修补或者心肺联合移植，二者存活率相似[44]。随着基础与临床研究的不断深入，治疗靶点和治疗方式不断改进，将会有更多的肺动脉高压病人得到更好的治疗效果，特别是严重肺动脉高压失去手术治疗的机会的先天性心脏病病人。5.未来研究方向 肺血流增加、血管壁切应力和血管内皮功能的紊乱在先天性心脏病合并肺动脉高压的发生发展中起着重要的作用，近20年来对于其分子、信号研究取得了很大的进步，但仍然有很多不清楚的机制，需要在未来的研究中深入探讨，这将可能使血管内皮功能的恢复、血管重构的逆转成为可能。基因工程也将为肺动脉高压的研究提供更多的研究方法，随着研究的进一步深入，基因治疗也将会成为可能。2010年01月28日13955
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