肺鳞癌

目前，肺癌的死亡率在全球仍居于恶性肿瘤的首位。近年来，我国国家癌症中心发布最新的全国癌症统计数据，肺癌在国内的发病率及死亡率仍居于恶性肿瘤的首位。近十余年，肺癌的治疗方面已不断取得突破，自2000年以来，全球肺癌患者的生存质量改善了5％-10％，这主要与肺腺癌靶向治疗的进步有关。鳞状细胞癌（简称“鳞癌”）作为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC）的第二大亚型，占NSCLC的25%~30％，常表现为中央型肿瘤、发病时高龄、诊断时分期晚、合并症较多等特点。与肺腺癌相比，肺鳞癌的基因突变更复杂，常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率低，使其治疗充满挑战。肺鳞癌患者的生存预后也不容乐观，尝试新的化学治疗（简称“化疗”）药物、寻找新靶点、探索免疫治疗和其他治疗方式的联合等均为研究的热点问题。但总体来说，研究成果不尽人意。一、Ⅲ期鳞癌患者免疫治疗进展不同于I期、II期患者可以直接考虑手术，鳞癌Ⅲ期（TNM分期）由于异质性比较强,个体差异很大,分期前需要行正电子发射计算机体层显像仪(PET/CT)且需要纵隔镜活检进行淋巴结分期,充分评估后,进行多学科会诊讨论,部分ⅢA期肺癌患者具有手术机会,而大部分ⅢA-N2及IⅢB、ⅢC期患者不可手术,即我们说的局部晚期肺鳞癌。尝试新辅助治疗后仍未能达到降期的Ⅲ期肺鳞癌患者仍无手术适应证。PACIFIC研究证实,度伐利尤单抗用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗,患者的3年总生存率达到57%,程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)表达并非强制检测,且3~4级严重不良反应(包括≥3级肺炎)的发生率与对照组无统计学差异。PACIFIC研究的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)亚组分析显示,无论患者既往PD-L1表达水平如何,度伐利尤单抗组均可取得临床获益。而亚组分析表明,无论肿瘤组织表达如何,鳞癌和非鳞癌患者均显示临床获益。因此,对于无法手术的Ⅲ期肺鳞癌患者,首选根治性同步放化疗;若患者体质不佳,可考虑先化疗后放疗的策略,放化疗结束后,建议应用度伐利尤单抗免疫治疗维持1年。二、IV期肺鳞癌驱动基因阴性患者治疗的研究进展1．免疫单药治疗在2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-024研究首次公布研究结果，即帕博利珠单抗可显著改善高表达PD-L1[肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)≥50%]NSCLC患者的PFS和客观缓解率(ORR),且具有更低的不良反应发生率。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准帕博利珠单抗用于单药一线治疗肿瘤高表达PD-L1(TPS≥50%)、EGFR/ALK突变阴性的转移性NSCLC患者,驱动基因阴性NSCLC的治疗格局获得颠覆性的改变。靶向治疗改变了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的治疗格局,而KEYNOTE-024研究颠覆性打破了驱动基因阴性的晚期NSCLC患者既往以化疗为主的治疗格局,是肺癌治疗史上具有里程碑意义的研究之一。在IMpower110Ⅲ期临床研究中,阿替利珠单抗单药相较于化疗可显著改善PD-L1高表达晚期NSCLC患者的中位OS(20.2个月νs.13.1个月)。基于KEYNOTE-024、IMpower110等系列研究,目前国内外指南对于PD-L1高表达(TPS≥50%)的NSCLC患者,推荐使用帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗(2A类推荐)。2.化疗联合免疫治疗鳞癌是NSCLC的第二大亚型。我国肺鳞癌患者的总体数量巨大。绝大部分肺鳞癌无明确驱动基因(即驱动基因阴性),因此,化疗在晚期肺鳞癌的治疗中具有不可替代的地位。患者体能状态(performancestatus,PS)评分、年龄和经济情况等因素均会影响肺鳞癌化疗方案的选择。对于PS评分较好的晩期肺鳞癌患者,欧美国家及中国指南均推荐以顺铂或卡铂为基础的双药联合方案进行一线化疗,但其疗效受限。在KEYNOTE-407研究结果公布之前,肺鳞癌的治疗是肺癌治疗领域较为薄弱的环节,精准靶向治疗和抗血管生成治疗为肺癌患者带来生存获益,但在肺鳞癌治疗中,前者应用机会较少,而后者应用风险较大,晚期肺鳞癌的治疗处于停滞不前的窘境,且疗效并未得到提高。KEYNOTE-407研究采用经典的研究设计,帕博利珠单抗联合化疗对比传统化疗一线治疗晚期肺鳞癌,以OS和PFS作为共同主要终点,结果发现,两者均取得双阳性结果,让这部分患者的疗效和生存获得较大的提高。也正是基于KEYNOTE-407全球研究和中国扩展研究,2019年11月,中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。此后，国内的系列研究如ORIENT-12、RATIONALE-307、CameL-sq均表明，免疫治疗联合化疗可明显改善肺鳞癌患者群体的PFS，且ORR与OS均有所提升，预测有更多患者能够获得更长的生存时间，这是化疗所达不到的效果。因此，中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）中，针对驱动基因阴性的IV期肺鳞癌患者，推荐紫杉醇和卡铂联合帕博利珠单抗（1类推荐证据）、紫杉醇和卡铂联合替雷利珠单抗（2A类推荐证据）、紫杉醇和卡铂联合卡瑞利珠单抗（2A类推荐证据）、吉西他滨和铂类联合信迪利单抗（2A类推荐证据）或紫杉醇和卡铂联合舒格利单抗（2A类推荐证据）。至此，免疫治疗联合化疗已成为晚期驱动基因阴性肺鳞癌患者的一线标准治疗方案。三、分子靶向研究进展与肺腺癌相比，肺鳞癌的基因突变更为复杂，常见驱动基因如EGFR突变和ALK基因重排的发生率低。目前在基因水平探索肺鳞癌的特点已有很多成果，肺鳞癌的总突变率很高且具有显著的基因学复杂性，但针对鳞癌常见突变如FGFR1、PI3K及DDR2等的抑制剂的研究均以失败告终。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）仅对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者推荐进行EGFR、ALK、ROS1基因检测（2A类推荐证据）。驱动基因阳性的鳞癌患者的治疗方法参照驱动基因阳性的非鳞状细胞癌患者。与腺癌相比，鳞癌可应用的驱动基因及靶向治疗较为缺乏，二线治疗的选择仍非常有限。虽然EGFR突变在肺鳞癌中比较罕见（<5%)，但EGFR的过表达和基因扩增比较常见。临床前研究表明，肺鳞癌和ERBB家族信号传导系统密切相关。LUX-Lung8研究（多中心III期临床随机试验）比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者，由于针对鳞癌临床不常规要求检测EGFR突变，因此，入组前并未筛选EGFR突变患者。该研究结果表明，在晚期肺鳞癌的二线治疗中，阿法替尼治疗组患者的ORR、PFS、OS及症状改善均优于厄洛替尼治疗组。基于该项研究结果，美国FDA和我国NMPA均批准阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗。四、抗血管生成治疗研究进展由于贝伐珠单抗在中央型肺鳞癌患者中应用可导致致死性大出血，因此，贝伐珠单抗仅可用于非鳞癌患者。重组人血管内皮抑制素单药治疗晚期NSCLC患者的有效率仅为3%，但另外开展的Ⅲ期临床研究中应用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂（NP）方案治疗晚期NSCLC患者，可将治疗的总有效率从19.5％提高至35.4%、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高至6.3个月。基于上述结果，中国批准NP联合重组人血管内皮抑制素用于一线治疗晚期NSCLC。安罗替尼是一种口服新型小分子多靶点TKI，可强效抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体（PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和原癌基因（c-Kit）等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。一项安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC患者的III期临床研究（ALTER0303研究）纳入437例既往至少接受过2次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期NSCLC患者，这些患者随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。结果显示，安罗替尼单药可显著延长患者的中位OS和PFS。亚组分析结果提示，安罗替尼在不同组织类型（腺癌或鳞癌）中均显著延长患者OS和PFS。因此，安罗替尼获批用于既往至少接受过2次系统性化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，但禁用于中央型肺鳞癌或具有大咯血风险、重度肝肾功能损伤的患者。五、在国外获批而国内未获批的药物耐昔妥珠单抗是针对EGFR突变的单克隆抗体。2015年11月，美国FDA批准将耐昔妥珠单抗联合化疗（顺铂＋吉西他滨）作为肺鳞癌的一线治疗方案。SQUIRE研究是一项包含1093例初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床研究，将患者1:1分配到耐昔妥珠单抗联合化疗组和单纯化疗组。结果显示，耐昔妥珠单抗联合化疗将患者的OS从9.9个月提高至11.5个月，死亡风险下降了16%。雷莫芦单抗是针对VEGFR2的重组人源化单克隆抗体。一项随机II期临床研究对比了雷莫芦单抗联合多西他赛和单药多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛组较单纯化疗组显著延长了患者中位OS(10.5个月νs.9.1个月，HR0.86,95%CI0.75~0.98,P=0.023)，最常见的抗血管相关不良反应均为高血压（6%νs.2%)，两组间5级不良反应和3级及以上肺出血无统计学差异。总之，相对于肺腺癌，肺鳞癌的基因突变更为复杂。目前可应用的驱动基因及靶向治疗方案较为缺乏，但在免疫治疗和小分子抗血管药物治疗肺鳞癌方面仍取得许多重要进展，但疗效还不尽人意。合理应用这些药物对提高肺鳞癌患者的生活质量、改善生存预后具有重要意义。

肺鳞癌到底要不要做基因检测？前言随着近几年分子靶向治疗的快速发展，基因检测已经成为了非小细胞肺癌的常规操作，在临床中主要见于肺腺癌。虽然肺鳞癌与肺腺癌这两种非小细胞肺癌常见病理类型在发病比例上不相上下，但是在基因检测应用方面却可以说一边是海水，一边是火焰。之所以会出现这种情况，除了肺鳞癌患者的基因突变率较低以外，更深层次的原因很可能在于对肺鳞癌的基因检测状况了解的不够深入。那么肺鳞癌的患者到底需不需要做基因检测呢？这其实是一个需要全面考虑的问题。基于此，在下文中，我们将结合权威的询证医学证据从临床应用的角度对肺鳞癌基因检测的必要性进行分析，希望能够对大家提供一定的帮助。1晚期肺鳞癌的治疗现状目前比较普遍的观点认为，肺鳞癌基因突变的概率比较低，但是其实并没有太多的人去关注到底肺鳞癌的基因突变概率是多少？突变概率是否在肺鳞癌的不同人群（比如吸烟与不吸烟的患者，病理类型为混合型与纯和型的患者等）中是否存在差异？尽管如此，一个无法否认的事实是，肺鳞癌与肺腺癌的基因突变率确实是无法相提并论，这也间接导致了肺鳞癌在分子靶向方面也与肺腺癌确实不在一个层次上。尽管肺鳞癌没有分子靶向治疗方面的优势；另一方面，即便是在最近几年风头正盛的免疫治疗，虽然早期的疗效显示肺鳞癌与肺腺癌患者在免疫治疗的疗效方面没有差异，但是随着临床数据的积累，越来越多的证据显示从长期疗效上来看，晚期肺鳞癌接受免疫治疗的总体疗效比肺腺癌还是差了那么一丢丢；尤其是对于PD-L1低表达的患者，尽管似乎双免相比于单免有可能会弥补一点免疫治疗对PD-L1低表达的肺鳞癌在免疫治疗疗效方面的不足，但这显然有点杯水车薪。所以，其实概括来讲，肺鳞癌在免疫治疗方面似乎也与肺腺癌存在一定的差距，而导致这种差距的原因目前还是未知的。因此，从精准诊疗的角度来讲，晚期肺鳞癌的患者其实更应该行基因检测，无论是从分子靶向治疗层面还是免疫治疗层面，一来可以寻找可作用的靶点拓宽治疗的思路，另外也有助于临床研究的开展以开发新的治疗模式或者手段。2肺鳞癌做基因检测的证据尽管肺鳞癌在基因检测领域是一个容易被忽视的群体，但是推荐对肺鳞癌的患者做基因检测其实是有权威证据支持的，代表性的即为NCCN指南与ESMO晚期非小细胞肺癌指南。指南推荐的依据就在于晚期肺鳞癌基因突变的总体概率约为10%左右，检出的主要靶点为EGFR,ALK/ROS1，BRAF以及c-Met扩增或者c-Met14号外显子跳跃突变等，检出率分别为2.8%,1.3%，1.5%以及5.1%。虽然总体检出率只有约10%左右，但是考虑到晚期肺鳞癌在非小细胞肺癌中占比近40%，同时缺乏有效的治疗手段，所以推荐对肺鳞癌患者做基因检测其实还是有理有据。3哪些是重点人群？由于基因突变存在着所谓的“高发人群”，比如EGFR敏感突变19号外显子缺失突变或者21号外显子L858R突变常见于亚洲、女性、不吸烟的肺腺癌；另外，ALK融合也常见于年轻不吸烟的女性患者；所以在肺鳞癌中也存在着一些基因突变的“高发人群”；比如在混合病理类型的肺鳞癌中基因突变检出率可达16%。此外对一些小标本的肺鳞癌行多基因检测时发现至少有一个靶点的肺鳞癌（比如EGFR,c-Met 14号外显子跳跃突变，微卫星不稳定等）的比例高达38%，其中在不吸烟的患者中比例高达47%，这也就是为什么指南特别强调要在小标本，混合病理类型以及不吸烟的晚期肺鳞癌患者中首推基因检测的主要原因。总结 综上所述，在精准治疗浪潮的推动下，肺鳞癌的治疗也出现了新的进展，患者也有了更多的治疗选择。但是同肺腺癌相比，肺鳞癌无论在总体治疗手段还是在疗效方面都存在着差距。这也就要求我们在临床中在肺鳞癌的治疗上应该更加注重精准以及个体化，一方面尽可能通过基因检测筛选出优势人群，同时，也可以避免不必要或者无效的治疗模式对患者造成不必要的伤害。另外，考虑到当前晚期肺鳞癌的治疗瓶颈，所以在无有效治疗手段或者已有治疗手段疗效不佳的前提下，鼓励患者参加临床试验也很可能是一个不错的治疗选择。原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/k4YZZ7xcyaqRZM23mXrUpA

目前，肺磨玻璃结节的早期治疗如火如荼，很多患者都在最早期就进行了切除，获益匪浅。但作为肺癌曾经的老大肺鳞癌却很难早诊早治。很多患者发现时候都是中期或者局部晚期了。之前单纯化疗的效果不佳，很多人没有手术机会，但免疫治疗的出现给这些人新的希望。于是就有了新辅助治疗，通过治疗将肿瘤降期，缩小，甚至完全消失。免疫治疗在肺癌尤其晚期肺癌取得了革命性进展，已被指南推荐为一线治疗手段。免疫治疗的“长尾效应”使部分治疗有效的患者获得了超长时间的疾病缓解，不仅改善了生活质量，还实现了长期生存。新辅助pcr“是在进行局部治疗，如手术或放疗前所做的全身化疗后的病理检查结果。“PCR“是“ pathologiccompleteresponse的缩写，意味着患者在接受新辅助化疗后，肿瘤病灶从病理学上达到了完全临床缓解的情况。这通常表明患者对化疗有较好的反应，肿瘤体积缩小，提示预后可能较好。因此，“新辅助pcr“通常被视为患者治疗效果良好的一个标志下面这个患者就是新辅助化疗联合免疫治疗的pcr的例子。男性患者，60岁，发现肺结节5月，入院CT可见病变纵隔多发淋巴结肿大，转移待排，做了两周期的化疗联合免疫治疗。效果非常好，肿瘤几乎看不见了。术后患者第三天就出院了，没有任何并症。术后需维持化疗4周期，免疫治疗维持1年。

随着时代的发展，人类文明的进步，人民的生活水平显著提高，医疗技术不断取得突破性发展，但恶性肿瘤的治愈仍是人类急需解决的重大难题之一，据统计，2016年我国全国共有429.5万例恶性肿瘤患者，其中258

之前给大家科普过许多次吸烟的危害，在我国现有临床数据来看，每年约有11万-16万的肺鳞癌患者且多发于中老年男性（其中吸烟是重要的危险因素），多见于中央型肺癌，并常向胸腔管内生长。肺鳞癌由于其特殊性，对于放化疗敏感性不强；经手术、放疗、化疗等综合治疗后，其5年生存率仍低于15%。中晚期肺鳞癌患者预后普遍较差，中位总生存期约为10个月。现阶段针对肺鳞癌治疗更多的是综合性的手术/免疫治疗，一线单药治疗（非小细胞肺癌PD-L1强阳性的派姆单抗）、一线联合免疫治疗、二线免疫治疗（含铂双药目前仍是晚期肺鳞病患者一线标准化疗方案）。其中一线单药治疗PFS（无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、DOR（持续缓解时间）、一年总生存率都有着明显的优势。所以若是PD-L1表达状态≥50%，且EGFR、ALK、ROS1（靶向药无效）突变阴性，则建议接受派姆单抗治疗。所以今天这位朋友，您别着急。您父亲现在的情况不是很好，是需要进行一个针对性的治疗。而为了保证更好的治疗效果，分期非常重要。可以让父亲先做个petct进行一个准确分期，若是1-2期，可直接手术；3a期，可以先辅助治疗，缩小病灶再手术；4期，不建议手术，根据具体情况和主治医生商量免疫治疗或其他方式。以下转自结友的网络咨询：尊敬的戴主任您好，我父亲今年64岁，吸烟三十余年，12月22日在老家齐齐哈尔做双源CT增强，被诊断为恶性肿瘤建议马上手术，打听到您是肺部权威专家的天花板，恳请您百忙之中看一下我父亲的检查结果，给予建议和指引。谢谢您了。1.右肺下叶恶性肿瘤并阻塞性肺炎、肺不张，淋巴结转移，右下肺静脉受侵，请结合临床。2.双肺微小结节，建议复查。3.左肺钙斑。4. 冠状动脉粥样硬化，必要时CTA检查。5.考虑：气管憩室。6.所见：肝囊肿；左肾囊肿，建议复查。本人没有电脑文化低，也不知道链接能否打开。电子胶片没有链接，按顺序下载原图保存，原图上传。同时感谢戴主任助理的帮助，谢谢您。我的回复：可以做个petct准确评估一下分期。1-2期，可直接手术。3a期，可以先辅助治疗，缩小病灶再手术。4期，不建议手术。

近年来我国晚期肺癌患者的生存状况已得到显著改善，其中很大一部分原因是靶向治疗等新疗法的问世。然而，对于约占全部肺癌三分之一的肺鳞癌而言，常见基因突变的发生率却很低，导致只有少数肺鳞癌患者能接受靶向治疗。因此，目前化疗在晚期肺鳞癌的治疗中仍有着不可替代的地位。铂类药物是肺鳞癌化疗的基础药物。奈达铂在晚期肺鳞癌患者中具有一定自身优势，并且骨髓抑制等毒性反应的发生率也较低。所以在患者不能耐受顺铂和卡铂的时候，奈达铂也可以作为晚期肺鳞癌的一线化疗药物。维持治疗是指在联合化疗之后，采用一种化疗药物继续维持治疗的方法。这种疗法是肺腺癌的标准治疗模式，但近期研究显示，采用吉西他滨或多西他赛进行单药维持治疗，同样能够延长晚期肺鳞癌患者的生存时间。如前所述，晚期肺鳞癌患者较少出现EGFR等常见基因突变，但FGFR、PI3K等突变却较为常见。针对上述靶点已经制备出了一些靶向药物，但遗憾的是总体临床效果并不理想，因此还没有被列为推荐药物。期待未来会有肺鳞癌靶向药方面的突破。免疫治疗在恶性肿瘤治疗中进展迅速，对于晚期肺鳞癌亦为如此。由于免疫治疗单药能力有限，因此目前不管是国内还是国际的晚期肺鳞癌的一线治疗方案，均推荐应用化疗联合免疫治疗。采用两种不同类型药物的双免疫治疗在晚期肺鳞癌患者中也得出了积极结果。由于不良反应方面的考量，肺鳞癌患者并不推荐应用贝伐单抗等抗血管药物。但国产抗血管靶向药安罗替尼在临床试验中取得了积极疗效，延长了晚期肺鳞癌患者的生存时间，因此作为三线治疗已纳入到指南之中。总体而言，对于晚期肺鳞癌治疗，化疗目前仍是基石，免疫治疗具有良好的应用前景，抗血管治疗的价值更多体现在后期，靶向治疗则仍在艰难探索之中。