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黄金昶主任医师 北京中医药大学第三附属医院 针灸微创肿瘤科 作者 田叶红 指导 黄金昶她患了一种少见病-腹膜间皮瘤，第一次来诊时挺着大肚子，静静的卧在床上，满眼的绝望和期待......半年后当她悠然地行走在村头时，人们惊讶了，原来你还活着......她悠然自得的在村头散步，村里人个个投以异样的目光，“你们是怎么了？”她问道。“原来你没事啊！”见到她的人都难以置信的说道。“是呀，我还活着！”她乐呵呵的问答。半年了，她没怎么露面，除了住院就是在家养病，从来没像现在这样轻松过，从来没像现在这样活动自如。她最早的症状是不明原因的胸腹腔积液，当地医院按“结核性胸腹膜炎”住院治疗2个月。2个月，对于她来说，很漫长，没有家人的陪伴，自能独自忍受了痛苦与孤寂。可2个月治疗结束，胸腹水不仅没缓解，反而加重，同时出现药物性肝损害。病情加重，家人很着急，于是到了北京，经过一系列检查，发现腹膜、大网膜、肠系膜广泛增生，取了活检，病理会诊为腹膜间皮瘤。腹膜间皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，发病率很低，恶性度极高，大多数患者确诊时已是晚期，生存期较短。家里人也了解了一些情况，确诊之后，经人介绍找到了老师，想寻求中西医结合治疗。第一次见到她，她几乎不能行走，腹大如鼓，住院期间几乎都没下过床，也不愿意跟我们讲话，整天躺床上。腹水量很大，腹胀很严重，我们做了腹水引流，引流出的腹水是粘稠淡黄色流体，跟洗发水一样，可以拉丝。起初还能自行引流，但到后来因为质地太稠，我跟他爱人只能用注射器手动抽水。因为腹膜间皮瘤是一种比较罕见的疾病，文献报告得很少，现代医学的治疗手段有限。而这位患者，刚接手时，一般状况还可以，但体重消瘦明显，从以前的140斤减到100斤，而且腹膜、大网膜、肠系膜广泛增生，手术意义不大，只能选择内科保守治疗。全身化疗标准方案是培美曲塞，但从文献报告来看，有效率不理想，门诊有3个同样的病人化疗效果都不好，但不化疗又没有别的选择，化疗或许还有一线生机。当然，作为大夫，不能仅仅因为这一线生机而消极等待，这是老师一直给我们灌输的思想。老师总说，身体能出现这样的异常，必然也能循着它出现的方式消失；任何事情不是做不到，而是想不到。有时候会觉得老师有些异想天开，明明看来不可能的事情，他却硬是要啃那块硬骨头，很坚持，很执着！而恰恰是老师这样的精神，感染着我们，感染着病人，让我们有信心攻克一个个难题，也让病人有信心去战胜疾病！所以面对这样一个罕见病例时，我们没有松懈，除了用常规西医治疗（培美曲塞），更多的是运用中医的方式去解决问题。老师精心调理的汤药、外用药、艾灸、针刺（包括毫针、火针、耳针等），配合全身化疗，患者状况越来越好。几次治疗，病人不仅活动自如，还能给家人做饭，这是她最初得病时想都不敢想的事情，那时候，不管是自己还是家人、亲朋好友，都认为活不成，没救了。所以现在她再出现在村头，街坊四邻哪能不惊讶，她自己也说她是死里逃生，又重新活了一回。她跟我说，下次住院就不让爱人陪，自己过来，因为别的病人都是自己来，她可以自己照顾自己，可以自立了！她很珍惜现在的生活，这次疾病让她学会了很多，她会试着回报那些默默为她付出的人!2013年06月10日
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许洪斌主任医师 航天中心医院 黏液瘤科 （注：本文非“仁者医术”原创，部分修改并加入手术照片，旨在让医生及病人家属全面了解此病。） 腹膜恶性间皮瘤(peritoneal malignant mesothelioma,PMM)，又称原发性腹膜间皮瘤(primary peritoneal mesothelioma)，是原发于腹膜上皮和间皮组织的肿瘤。腹膜间皮瘤约占所有间皮瘤病例的20%，男性略高于女性,可发生于2-92岁，平均年龄为54岁，其中约63%的病例在45-64岁之间，儿童患病者罕见。病理上可将之分为腺瘤样间皮瘤(adenomatoidme sothelioma)、囊性间皮瘤(cystic mesothelioma)和腹膜恶性间皮瘤(peritoneal malignant mesothelioma,PMM)或称(腹膜癌)。前两者属良性肿瘤。良性间皮瘤常为单发，多位于输卵管、子宫顶部的腹膜，其他部位少见。恶性间皮瘤往往为弥漫性、覆盖全部或部分腹膜。临床表现不具有特征性，常见的症状和体征有：腹痛、腹水、腹胀及腹部包块等，难与结核性腹膜炎、腹腔内转移性肿瘤等疾病相鉴别。 (一)发病原因 病因与石棉接触有关，其发病与接触的间隔很长，常在30年以上。早在20世纪40年代，外国学者就发现间皮瘤的发生与石棉接触关系密切。船厂工人、管道工人、焊工及油漆、建筑工人的发病率较一般人高300倍。间皮瘤与石棉接触密切关系已得到了越来越多的事实的证实与公认。与此同时，欧美学者发现，约60%的腹膜间皮瘤病人有职业性石棉接触史或肺组织内有石棉小体，在用石棉诱发的动物胸膜间皮瘤的实验中，也有少数动物发生腹膜间皮瘤，说明腹膜间皮瘤的发生与石棉接触也有一定关系。不同种类的石棉纤维的致病危险性依次为：青石棉>铁石棉>温石棉。一般认为直径0.5～50μm长的石棉粉尘先进入呼吸道，然后经横膈淋巴组织网或血液进入腹腔并沉积在腹膜，形成石棉小体，有时在石棉小体周围可出现异物巨细胞反应。经消化道摄入的石棉纤维也可经肠壁到达腹膜。 从接触石棉到发现间皮瘤平均35～40年，发病高峰在接触45年以后。石棉引起间皮瘤的确切机制还不甚清楚。 但约有30%的间皮瘤患者并无石棉接触史，石棉纤维定量检查并未发现有接触大量石棉纤维的表现。文献报道中与间皮瘤发生有关的其他因素有放射治疗、二氧化钍接触史(通常患者有接受相关的诊断性检查史)。另外，具有Hodgkin病史的患者发生间皮瘤的危险性增加。 病毒感染：猿猴病毒(simian virus 40，SV40)，它是一种DNA肿瘤病毒。据文献报道，美国大约50%的间皮瘤病人活检标本中存在SV40，它诱导人原发间皮瘤细胞端粒酶活性，但不影响纤维原细胞。野生型SV40感染后72h即可测得端粒酶活性，1周后可见一清晰DNA云梯。在细胞结构中端粒酶活性与SV40 T抗原数量成正比，被SV40感染的间皮细胞，其端粒酶活性增加，使得间皮细胞不易凋亡，而易形成间皮瘤。间皮瘤还可能与以下因素有关：氟石接触、结核性疤痕、慢性炎症刺激、放射性物质、遗传易感性等。 (二)发病机制 依据其生物学行为及肿瘤侵及范围，间皮瘤可分为良性和恶性、局限性和弥漫性。在大宗间皮瘤的病例报道中，约57.1%发生在胸膜，39.5%发生在腹膜，1%发生在心包，可以累及多个浆膜面，甚至发生在睾丸的鞘膜。 1.间皮瘤的组织发生学 早期认为是来自两种细胞，即腹膜表面的间皮细胞及结缔组织细胞。最近已经证实是来自单一细胞，即间皮细胞。间皮细胞向上皮细胞及纤维细胞呈两种形态分化。Dardick(1984)发现间皮瘤中的肉瘤样区域，超微结构并不显示成纤维细胞的特点，而显示不同分化阶段的上皮细胞的特征。Blobel采用免疫组织化学方法证明细胞角蛋白多肽(cytokeratin polypeptide)在纤维性间皮瘤及上皮性间皮瘤均有表达。而波状纤维蛋白(fibrin)，在同一个肿瘤或相同的细胞内也同时表达，显示间皮瘤的双向表达特点。 2.腹膜间皮瘤可分为低度恶性囊性间皮瘤、高分化乳头状间皮瘤及恶性间皮瘤。 (1)低度恶性囊性间皮瘤: 常见于中老年女性，常位于盆腔内并可侵及腹膜外。肿瘤较大，包膜不明显、边界不清，常于周围的盆腔结构粘连。切面为多囊性，内壁光滑，囊内含清亮液体或稀薄黏液。囊壁被覆扁平至低柱状间皮细胞，轻至中度异型，可呈乳头状增生和化生。囊壁纤维性间质增生，其中无明显的慢性炎细胞浸润。 (2)高分化乳头状间皮瘤: 不常见，偶于手术中发现，好发于育龄妇女。预后一般良好，偶可发展为恶性间皮瘤。肉眼可见盆腔腹膜和网膜呈现多个乳头状或结节状病变，实性，灰白色，直径<2cm。肿瘤也可发生于胃、肠和肠系膜的腹膜。镜下肿瘤性乳头表面被覆单层扁平至立方形间皮细胞，胞核无异型，罕见核分裂象，细胞质中轴为纤维性间质。肿瘤中可见由间皮细胞形成的小管、分枝状条索或实性片块，偶见砂粒体。 (3)恶性间皮瘤: 肿瘤呈单个或多个分散生长，同时累及脏层和壁层腹膜，按形态可分为弥漫型和局限型。局限型恶性间皮瘤，边界清楚，带蒂或有包膜，质地坚韧，恶性程度较低。弥漫型恶性间皮瘤，受累腹膜弥漫性增厚，表面呈乳头状、斑块状或结节状，恶性程度高。大体所见，腹膜表面广泛分布着大小不等的肿瘤结节，孤立状、串珠状或呈簇状团块，直径从几毫米到几厘米，呈黄白色或灰白色，较硬，似橡皮样质地。晚期腹膜明显增厚，腹膜被致密白色的肿瘤组织覆盖，使脏器变成“冰冻”(frozen)状态。肿瘤组织与腹腔脏器特别是消化道相互粘连成一体，不易分离，或在腹腔脏器腹膜表面有多个结节性肿物呈葡萄状，或弥漫分布于腹腔膈肌腹膜面、后腹膜表面以及网膜、肠系膜、小肠及结肠浆膜面或肝、膀胱表面等。有时多个结节融合成肿块。 腹膜间皮细胞瘤的大体病理观 腹膜间皮细胞瘤大体观察类似于胸膜间皮瘤，有2种类型，即弥漫性腹膜间皮细胞瘤与局限性腹膜间皮细胞瘤，一般说来，弥漫性间皮瘤75%为恶性，而局限性间皮瘤多为良性。前者瘤组织呈众多小结节或斑块被覆于腹膜的壁层或脏层，随着肿瘤的发展，则呈片块状的增厚，广泛铺盖于壁层腹膜或腹腔脏器的表面，可伴有大小不等的肿瘤或结节。肿瘤组织多呈灰白色，质地坚韧，亦可呈胶冻状，可有出血及坏死。瘤组织中，纤维组织增生，甚至有玻璃样变。瘤组织可侵入肝脏或肠管，但很少侵入脏器的深部，大网膜可完全被肿瘤组织所代替，肠管可发生粘连，腹腔内有渗出液，甚至血性腹水。在局限性腹膜间皮细胞瘤，瘤组织呈结节状或斑块状位于腹膜壁层或脏层，呈灰白色，质地较硬，界限清楚，很少出血及坏死。 3.腹膜间皮细胞瘤镜下观察 腹膜间皮细胞瘤一般有3种组织学类型： (1)纤维性间皮瘤：纤维性间皮瘤瘤细胞由梭形细胞组成，细胞呈长梭形，伴有多少不等的胶原纤维，这种类型多见于局限性间皮瘤。在纤维性间皮瘤有时很难与纤维组织肿瘤相区别，瘤细胞呈梭形，细胞周围可有胶原化，甚至可有编织状结构，局灶性钙化或骨化，当间质有明显的纤维化或玻璃样变时，有人称它为韧带样间皮瘤。最近亦有人将来自间皮下的结缔组织来源的肿瘤称为腹膜纤维瘤。来自表层间皮细胞的才称纤维性间皮瘤。但单纯根据组织形态，有时难以将两者区别开来。 (2)上皮样间皮瘤：上皮样间皮瘤瘤细胞呈立方形或多角形，常有脉管状或乳头状结构。上皮性间皮瘤最多见于弥漫性间皮瘤中，瘤细胞呈不同的分化状态，可形成高分化管状或乳头状结构，也可呈未分化的片块状瘤组织，瘤细胞大小不一，呈实性，为结缔组织所包绕。管状乳头状结构的瘤组织构成腺样、管状或者囊性，内衬以立方或扁平的上皮样细胞，细胞大小一致，空泡状核，可见1～2个核仁。胞浆丰富，细胞轮廓清楚。肿瘤亦可呈裂隙状或形成大小不等的囊腔，内衬以扁平的上皮细胞，这些裂隙内有时可见乳头状突起。类似乳头状腺癌。有些病例，瘤细胞排列成实性、条索状或者巢状，无腺样或乳头状结构。但有时瘤组织周围可有黏液物质，形成类似黏液湖的结构。细胞形态比较一致，核大小不一，胞浆内时有空泡形成，含有黏多糖类物质。 (3)混合性间皮瘤：又称双向分化的间皮瘤，在同一个肿瘤内伴有纤维及上皮2种成分。Zllzllki(1980)报道的210例弥漫性恶性间皮瘤中，上皮样占67%，混合性占26%，纤维性占7%，后者最常见于局限性间皮瘤以内。混合型间皮瘤瘤组织由上皮样细胞及肉瘤样成分组成，形态类似滑膜肉瘤。肉瘤样成分由梭形细胞组成，它与上皮成分常有过渡形式，因而可显示，间皮瘤是由单一种细胞来源的，与石棉有关的间皮瘤中常见到这种形式。黏液染色对鉴别腺癌与间皮瘤有帮助，但腺癌分化较低时，黏液染色也可阴性。而间皮瘤的瘤细胞的Alcianblue染色也可显示阳性，而且这类黏液也可见于细胞外的间质中。网状纤维染色可见瘤细胞间有丰富的网状纤维，对区别于腺癌有帮助。当肿瘤中发现石棉小体(asbestosbody)时，对诊断间皮瘤有帮助，特别是胸膜间皮瘤。由于石棉与肺腺癌的发生亦有关系，故发现石棉小体只有参考意义。 4.腹膜间皮细胞瘤超微结构 电镜技术特别是透射电镜技术，对诊断间皮肿瘤有极高的价值。其超微结构的特点是：间皮瘤的瘤细胞有众多的、细长的、刷样的微绒毛出现在瘤细胞的表面，但也可出现在细胞质内。但是在腺癌的微绒毛，数量较少，短棒状。间皮瘤的细胞内有巨大的细胞核、突出的核仁，中等量的线粒体被粗面内质网所包绕，常见糖原颗粒，成束的张力原纤维及细胞内空泡。滑面内质网不太发达。细胞外有基板，但多数不太完整。细胞间有连接，也可见桥粒。这些超微结构特点，主要见于上皮细胞性间皮瘤或混合性间皮瘤中。而纤维性间皮瘤，超微结构类似成纤维细胞，在梭形的瘤细胞中，有丰富的粗面内质网，偶见细胞间的微小腔隙以及微绒毛。 5.腹膜间皮细胞瘤免疫组织化学 免疫组织化学对鉴别间皮瘤与腺癌有一定帮助。细胞角蛋白(cytokeratin)在间皮瘤显示阳性，而CEA为阴性或弱阳性;腺癌CEA多为强阳性，而角蛋白(keratin)常为局灶阳性或者阴性。但是由于种种原因，文献中对于免疫组织化学在鉴别间皮瘤与腺癌的报道中，各有不同的结果。因此，不能单纯依此做出最后结论，必须综合其他技术做出客观的诊断。某些间皮瘤的病人，伴有代谢性疾患，如血糖减少症等。偶见局限性腹膜间皮细胞瘤可呈多囊性，内衬有单层立方或扁平上皮，囊内含有透明的液体。 间皮瘤细胞电镜及酶组化特征：间皮瘤主要由上皮样细胞(epithelioid cell，EC)，纤维母细胞样细胞(fibroblast-like cell，FLC)，中间型细胞(interim cell，IC)及原始间叶细胞(primary mesenchymal cell，PMC)4种细胞组成。EC以丰富的微绒毛为特点，细胞表面有细长的微绒毛，其长径与宽径比例达10∶1～15∶1，这远远大于其他腺癌的比例，几个瘤细胞间围绕呈窦样隙，其内有许多细长的微绒毛交错在一起，FLC中粗面型内质网较多。EC脱氢酶及氧化酶活性较高，而水解酶活性较低。FLC细胞酶活性则与EC相反。这可能与两种类型细胞的功能活性不同有关。 间皮瘤的免疫组织化学特征：由于原始间叶细胞会直接或通过中间型细胞向上皮样细胞分化，也可直接分化为纤维型细胞，因而间皮瘤的免疫组化染色复杂，各种类型的间皮瘤细胞免疫组化特征。因此对某些腹腔肿瘤，特别是卵巢浆液性乳头状囊腺癌与上皮性间皮瘤的腺管、乳头状结构很难鉴别。前者对癌胚抗原只有2%的表达，而对上皮膜抗原及人乳脂球蛋白却有较高的表达百分率，所以利用上述免疫组织化学染色很难将两者区别开来。最近应用Ber-Ep4抗体能对恶性间皮瘤及腺癌进行鉴别，Ber-Ep4对腹腔和腹膜后腺癌以及腹膜转移性腺癌的阳性表达率为100%，而对115例间皮瘤仅有1例表达(占0.87%)。因此，利用免疫组织化学染色综合分析，可对间皮瘤作出正确的病理诊断，如有条件进行电镜检查就更加完善。 （三）腹膜间皮瘤有哪些表现？ 腹膜间皮瘤可发生在2～92岁，国外文献报告其平均确诊年龄为54岁，其中约63%的病例在45～64岁之间，儿童患病者罕见。腹膜间皮细胞瘤早期无明显症状，只有肿瘤生长到一定大小并累及胃、肠等腹腔内脏始出现临床症状。主要表现为腹痛、腹胀、腹水、腹部肿块、胃肠道症状和全身改变。 1.腹痛 腹痛是腹膜间皮瘤最常见的症状，表现为持续性隐痛、胀痛，也可为阵发性绞痛或突发性剧痛，疼痛常位于上腹部和右上腹部，也有腹痛在下腹部而造成临床上误诊为宫外孕或盆腔肿瘤的报道。腹痛的发生与壁层腹膜受侵犯、肿瘤与胃肠道和盆腔脏器粘连造成肠梗阻、器官扭转以及大量腹水、腹部包块产生占位效应等因素有关。病程中腹痛性质和部位可发生变化。 2.腹胀 由于腹水、腹腔内肿块以及继发的消化不良、肠梗阻等因素，病人可有不同程度的腹胀。症状严重者可影响进食，甚至出现呼吸困难。 3.腹水 约90%的腹膜间皮瘤病人存在腹水，而且相当一部分病人腹水增长迅速，腹水可为黄色渗出液或血性黏稠液，此与肿瘤细胞具有活跃的分泌透明质酸功能有关。 4.腹部包块 是腹膜间皮瘤常见的临床表现之一，部分病人是由于腹部包块而就诊的。腹膜间皮瘤的腹部包块可为单发，也可为多发，质地偏硬或硬，表面呈结节状，位于大网膜、肠系膜浆膜面的包块在体格检查时可以移动，腹块可有压痛。位于盆腔的包块可以通过直肠指检或三合诊发现，合并有大量腹水的病人抽放腹水后可以更清楚地了解腹部包块的情况。详细体格检查可以初步了解腹部包块位于腹壁、实质性脏器之外，藉此为临床提供初诊资料。 5.其他 少数病人还可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻或便秘、泌尿道刺激症状、月经改变以及乏力、发热、消瘦、贫血，个别病人有低血糖、弥漫性腹部骨化等临床表现。当病人合并有其他部位的间皮瘤或腹膜间皮瘤转移至其他脏器或出现并发症时，可出现相应的临床表现。 （四）腹膜间皮瘤应该做哪些检查？ 1.血液学检查 腹膜间皮瘤的病人可以有血小板增多、低血糖、血纤维蛋白降解产物增高及高免疫球蛋白血症。腹膜间皮瘤病人中约25%的病人CA125升高。Duan等认为，部分间皮细胞来源的肿瘤具有分泌CA125的能力，如果病人同时有腹膜间皮瘤肝内转移、慢性肝病致肝脏对CA125的清除能力下降，则血CA125水平可明显增高。但由于CA125增高多见于卵巢癌，也可见于胰腺癌、胃癌、结肠癌及乳腺癌，因此血CA125测定对腹膜间皮瘤的鉴别诊断意义不大。 2.腹水检查 腹膜间皮瘤的腹水可为血性或黄色渗出液。由于间皮瘤细胞具有活跃的分泌透明质酸的功能，其浆膜渗出液中透明质酸浓度可达0.2～0.8g/L(浊度试验)，虽然感染、转移性肿瘤以及心力衰竭引起浆膜腔积液中透明质酸浓度也可升高，但大于0.8g/L者只见于恶性间皮瘤。因此，腹水中透明质酸含量测定对腹膜间皮瘤的诊断有参考意义。因间皮瘤组织中缺乏癌胚抗原(CEA)，如腹水中CEA含量高于10～15μg/L，对排除恶性间皮瘤的诊断有一定意义。此外，有人发现：间皮瘤病人腹水中酸性黏多糖水平增高，用抗间皮瘤细胞血清可以从浆膜渗出液中检出相应抗原。此外，腹水中人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平增高而血浆HCG水平正常有助于区别腹膜间皮瘤的良恶性程度，腹水中胶原的存在可帮助区别病变为间皮瘤抑或转移性腺癌。 腹水脱落细胞学检查具有一定的临床应用价值。国内外文献报告，腹膜间皮瘤病人腹水中往往不能发现典型的间皮瘤细胞，如果腹水中发现大量异型或非典型的间皮细胞或瘤细胞，可通过分析测量细胞核面积、细胞质面积以及核浆比例等参数，结合电镜和免疫组化检查以与增生间皮细胞及转移性腺癌、肉瘤等鉴别。 3.胃肠道造影 胃肠道造影主要有以下表现： (1)肠曲受压移位改变，肠襻扭曲变形，间距增宽，外形不整。 (2)肠曲分布异常，围绕肿瘤周缘拥挤分布。 (3)如肿瘤压迫严重造成肠腔狭窄，可表现为不完全肠梗阻。 (4)晚期聚集的肠曲可发生粘连固定，而黏膜皱襞却完好无损。上述表现均非特异性，仅能间接提示本病。 2.腹部超声 因腹膜间皮瘤常伴有腹水，腹水的产生为超声观察腹膜提供了良好的声学条件，腹水多时可清楚观察到腹膜新生的部位及其形态、大小和回声。腹膜间皮瘤常见的超声声像图有以下特征： (1)腹膜不规则增厚，部分呈较大的实质性肿块改变，形态不规则，部分呈分叶状。 (2)可伴有腹水，腹膜后淋巴结肿大或其他脏器的转移声像。 (3)伴有大网膜、肠系膜的增厚以及肠道受推压致不完全性肠梗阻和肠粘连的改变。 (4)行彩色多谱勒超声检查，肿块周边和内部见较丰富的血流。超声检查对腹膜间皮瘤有一定的诊断价值，超声引导下穿刺活检可获得确切的病理诊断。 4.CT扫描 CT扫描对腹膜间皮瘤的诊断有一定帮助，腹水是腹膜间皮瘤最常见的CT表现;早期腹膜病变CT显示比较困难;当腹膜、大网膜和肠系膜广泛粘连时，CT下可见广泛的腹膜不规则增厚，大网膜受累、粘连形成饼状腹块，肠系膜密度增高、粘连形成星状或皱纸花状包块的特征。但CT表现不易与卵巢癌、胃肠道肿瘤转移和腹腔慢性感染等鉴别。CT定期复查对观察病变进展和疗效是非常有用的。 其他一些影像学检查手段如腹腔动脉造影、MRI等，亦可用于腹膜间皮瘤的诊断，但因其具有创伤性或价格昂贵，而不常用于临床。 5.腹腔镜检查 腹腔镜检查是一种简单、有效的诊断恶性腹膜间皮瘤的手段。镜下可见腹膜壁层及脏层、大网膜弥漫分布的结节、斑块、肿物，肝纤维囊(Glisson’s capsule)也可有结节存在，但肝实质无受侵表现;镜下无转移性肝癌或腹腔、盆腔内其他器官肿瘤的证据。镜下可于壁层和脏层腹膜、大网膜病变处以及病变与相对正常组织交界处多处取活检，用较大的活检钳可以取得满意的组织供病理学检查。腹腔镜检查还能排除腹腔或盆腔内其他器官的肿瘤和疾病。镜检未发生任何并发症。但对大量腹水、腹腔内病变广泛、与脏器粘连明显者，腹腔镜的检查受到一定的限制。下图为一例弥漫性腹膜恶性间皮瘤的腹腔镜下所见： 6.B超和CT检查，可发现薄片状肿物图象和腹水。腹水为渗出液，也可为血性。腹水中透明质酸如增高至120ug/ml，对诊断很有帮助。腹水中找到新生物性间皮瘤细胞具有诊断价值，也可对腹水中间皮细胞染色体进行分析，有助于诊断。腹腔镜检可见腹膜表面满布结节和斑块，活检病理检查可证实诊断。 (五)腹膜间皮瘤容易与哪些疾病混淆？ 腹膜间皮瘤应与结核性腹膜炎、腹腔内转移性肿瘤、其他原发于腹膜和网膜的肿瘤相鉴别。 1.结核性腹膜炎 恶性腹膜间皮瘤误诊为结核性腹膜炎而予抗结核治疗的病例屡有报道，后因抗结核治疗无效而行剖腹探查方确诊。一般来说，结核性腹膜炎以中青年居多，临床上除有腹痛、腹胀、腹水及腹部包块外，发热为常见的临床表现之一。PPD阳性、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR，血沉)增快，支持结核性腹膜炎的诊断。结核性腹膜炎的腹水以渗出液为多，单核细胞为主，腹水PCR检查以及涂片、培养如发现结核杆菌对鉴别诊断有意义。腹水腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)活性增高，可能是结核性腹膜炎。测定腹水乳酸脱氢酶(LDH)对鉴别有一定帮助，腹水中与血清中LDH值的比值大于1提示为恶性腹水，临床上对高度怀疑结核性腹膜炎的病例可在严密观察下行正规的抗结核治疗。对抗结核治疗无效或两者鉴别诊断有困难时，应争取尽早行腹腔镜检查或手术探查，病理上发现干酪样肉芽肿，则易与腹膜间皮瘤鉴别。 2.腹膜播散性肿瘤（peritoneal carcinomatosis，PC） PC常来自阑尾、卵巢癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌以及胆道肿瘤等。其中腹膜假性粘液瘤（Pseudomyxoma peritonei，PMP）常是由于阑尾黏液囊腺瘤破裂引起，表现为腹胀、腹水、腹腔内肿块，其腹水呈胶冻状黏液，又称“果冻腹”(jelly belly)。当原发癌的临床表现隐匿时，腹膜转移性肿瘤很难与腹膜间皮瘤鉴别。腹水细胞学检查如果 方法得当可提高阳性率且假阳性少，如腹水找到癌细胞，腹膜转移癌可确诊，并借助于消化内镜、消化道造影、腹盆腔超声和CT、扫描、血AFP以及其他相关肿瘤糖抗原的检测，甚至腹腔镜检查以仔细寻找原发肿瘤。有时，即使上述检查未发现原发性肿瘤，临床上也不能完全排除腹、盆腔内病变为转移性肿瘤的可能，在病理检查时，仍应注意将间皮瘤与转移性腺癌和卵巢来源的上皮性肿瘤区别开来，在鉴别有困难时，应做免疫组织化学检查甚至电镜检查。 3.其他原发于腹膜的恶性肿瘤 腹膜浆液性交界性肿瘤，又称非典型输卵管内膜异位症，原发性乳头状腹膜肿瘤及低度恶性腹膜浆液性小乳头瘤病，是一种少见的原发于腹膜的病变。常发生在女性，任何年龄均可受累，大多数病人在40岁以下，主要症状有腹部或盆腔部疼痛，慢性盆腔炎症状，甚至有肠粘连或闭经现象。病理上可与腹膜间皮瘤作出鉴别诊断，本病预后好。其他原发于腹膜的肿瘤有腺癌、纤维肉瘤、脂肪肉瘤等，十分罕见。临床上很难将其与腹膜间皮瘤区别开来，大多是在尸检时发现。 (六)如何诊断腹膜间皮瘤？ 文献报道极少数的胸膜间皮瘤病人同时存在腹膜或其他部位的间皮瘤。腹膜间皮瘤与其他部位的间皮瘤或为多中心发生或为原发灶与转移灶的关系，尚不太清楚。大量尸检材料表明，腹膜间皮瘤不仅可以直接浸及腹盆腔脏器，还可造成远处转移。腹膜间皮瘤可直接侵及胃肠道，其中部分病人肿瘤细胞直接侵润可深达黏膜下层，甚至黏膜层。腹膜间皮瘤还可侵至腹壁、肝实质、胆囊、胰腺以及膀胱、前列腺等器官。肿瘤也可转移至淋巴结以及肝脏、肺脏、心脏、肾脏、肾上腺、骨髓等组织器官。由于肿瘤挤压胃肠道、与胃肠粘连以及侵及胃肠道壁，腹膜间皮瘤可引起肠梗阻。由于腹膜间皮瘤起病隐匿，临床表现不具有特异性，有关辅助检查阳性率不高、特异性不强，因此其临床诊断十分困难。早期文献报告的病例多由剖腹探查或偶因其他疾病手术(如疝修补术)时活检病理得到证实。随着腹腔镜检查、B超和CT引导下穿刺活检技术的开展以及病理学、免疫组织化学和电镜诊断水平的提高，越来越多的病例在生前以至术前得到明确的病理诊断。 临床上对不明原因的腹痛、腹胀、腹水以及腹部包块的病人，尤其是当病人有石棉接触史时，应该考虑到腹膜间皮瘤的诊断，并反复进行腹水细胞学检查及有关检查。如腹部CT检查发现典型的改变，有关检查又未能发现其他部位有原发性肿瘤的证据，应高度怀疑腹膜间皮瘤的诊断，可通过腹腔镜检查及有关病理学检查确诊，必要时考虑剖腹探查确诊，并争取同时行手术治疗。由于腹水脱落细胞及活检组织较少，普通染色光学显微镜下病理学诊断有时有一定困难，免疫组织化学染色、电镜检查有助于确诊。 (七)腹膜间皮瘤的临床分期 在对腹膜间皮瘤作出诊断的同时，应对其病期有所了解，病期的早晚对选择治疗、决定预后有重大意义。1976年Butchart等提出的修改分期方案将间皮瘤分为4期。Ⅰ期：肿瘤局限于同侧胸膜、肺、心包膜或腹膜；Ⅱ期：肿瘤侵及胸壁、纵隔和(或)胸腔内淋巴结或腹腔内相应的结构；Ⅲ期：穿透膈肌，胸、腹膜外淋巴结受累；Ⅳ期：远处血行转移。有些学者对此方案尚存在分歧意见，故有待进一步完善。 (八)腹膜间皮瘤可以并发哪些疾病？ 胸膜间皮瘤，消化道功能紊乱，腹水，自发性低血糖症。晚期病人可出现乏力和消瘦等全身症状。一些腹部巨大肿块和大量腹水者，可出现压迫症状，如呼吸费力或困难、下肢水肿和排尿不畅等症状。 (九)腹膜间皮瘤应该如何预防？ 腹膜间皮瘤起源于腹膜的上皮和间皮组织，石棉粉尘为致病物质，某些病毒也可能是引起间皮瘤的原因。积极预防职业病(如纺织，建筑)是预防本病的关键。针对病因，加强防护，改善劳动环境，从源头上预防该病的发生。 (十)腹膜间皮瘤应该如何治疗？ 一般放疗和化疗的效果均不满意。迄今为止，腹膜间皮瘤尚缺乏规范性治疗方法，绝大多数学者主张包括手术切除、术后放疗和化疗的综合性治疗。 1.手术治疗 对病期属于Ⅰ期、Ⅱ期的病例，仍应首选或争取手术治疗，手术方式包括肿瘤切除、姑息切除术。对瘤体较小、病变较局限者，应完整切除肿瘤及受累器官;如果病变较广泛，应争取切除主要瘤体(姑息性切除术)。对病变广泛、严重，已造成肠梗阻，手术无法切除者，可以考虑行姑息性手术以缓解病人的临床症状。对良性和生物学行为低度恶性的腹膜间皮瘤，手术切除疗效甚好，如有复发可再次手术切除。朱慰祺等报告1例恶性腹膜间皮瘤因多次复发20年内先后施行5次手术切除。文献报道，单纯手术切除治疗效果最好的一组病例(7例)中位生存期为147.2个月。因此，对部分腹膜间皮瘤病例，手术仍不失为有效的治疗手段。下图为一例弥漫性腹膜恶性间皮瘤的手术所见： 2.放疗 放疗包括外照射和(或)内照射，可选用60Co或186 kV的X线作为照射源，适用于手术切除不彻底或无法切除的病例，可依病变范围决定全腹照射或局部照射。一般认为，腹膜间皮瘤放疗效果不如胸膜间皮瘤好，这可能与胸膜间皮瘤放疗所用剂量较大有关。上海医科大学肿瘤医院的资料表明，全腹照射，照射剂量达到每6～7周2400cGy，可将病人局部复发率降至11.4%，三年生存率达66.7%，说明放疗对腹膜间皮瘤的效果是肯定的。 3.化疗 有关化疗治疗腹膜间皮瘤的报道很多。目前认为腹膜间皮瘤对化疗属中度敏感，常用的药物有：多柔比星(ADM)、顺铂(DDP)、长春新碱(VCR)、环磷酰胺(CTX)、博来霉素(BLM)以及国产抗癌新药搅香乳素等，其中以多柔比星的疗效最为肯定。化疗分为全身化疗及腹腔内化疗。 1)全身化疗：全身给与抗癌药后，腹腔内药物分布较少。国外资料表明，无论单剂或联合用药，全身化疗有效率仅11%～14%。联合化疗方案包括：DDP+ADM;DDP+CTX+VCR;CTX+VCR+BLM等，但不少学者提出联合化疗并不能提高疗效。 2)腹腔内化疗：近年认为，腹腔内注射用药可提高局部药物浓度，减轻全身多柔比星不良反应。腹腔内化疗不仅能消灭手术后残留的肿瘤组织，减少复发，还可使部分失去手术机会的病人肿瘤缩小，腹水减少，病情得到有效控制。腹腔用药剂量与静脉一次用量相似，或略高于后者，1周后重复，根据病情可连续注射数周。Ito等给1例手术未能切除的病人腹腔内注射DDP，并联合用了尿嘧啶及替加氟，术后223天病人无腹块，腹水完全消失。但在第8个月后盆腔肿块复发，重新给予DDP和喜树碱，效果却不佳。Ma等则用腹腔热灌注化疗( hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，联合DDP局部注射治疗原发性腹膜间皮瘤，治疗过程中无明显局部不良反应，病人均能耐受CHPP，随访10个月，无1例因CHPP治疗而死亡。 4.生物反应调节剂 生物反应调节剂(biological nesponse modifier，BRM)是应用体内自身的一些细胞和分子，应答机体对内外环境的刺激，从而参与维持机体内环境的稳定。BRM通过调动机体固有能力抵御和消灭肿瘤，成为当今治疗肿瘤的新模式。 细胞因子白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)等除能直接杀伤肿瘤细胞外，并能活化体内抗癌细胞或分泌抗癌效应因子，或维持免疫效应细胞的增殖、分化功能，可作为原发性腹膜间皮瘤的辅助治疗。 过继转移的免疫细胞收集、分离癌性腹水中的淋巴细胞，在体外扩增，并诱导出具有杀伤活性的淋巴因子，活化杀伤细胞(LAK)，将之注入体内有杀伤肿瘤细胞的作用。同时给与IL-2，可提高疗效。 (十一)预后 恶性腹膜间皮瘤如不治疗，多数于诊断后仅生存1年，多死于恶病质或小肠梗阻。减瘤术(Cytoreductive Surgery，CRS)及术中术后的腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)改善等治疗方法直接影响病人的预后，有报道减瘤手术和腹腔内化疗（CRS＋HIPEC）的多方法联合治疗使腹膜间皮瘤的平均生存时间达50～60个月。女性预后相对较好。除此外，肿瘤本身的生物学行为具有重要的预后意义。有文献报道一组4710例的分析资料表明上皮型、混合型和纤维型的中位生存期分别为11个月、10个月和5个月。 仁者医术 写于2011－3－162011年03月16日25219
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李醒亚主任医师 郑大一附院 肿瘤科 一、胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤是胸膜原发肿瘤，有局限型（多为良性）和弥漫型（都是恶性）之分。其中弥漫型恶性间皮瘤是胸部预后最坏的肿瘤之一。大多数病人在40-70岁之间，男性多于女性。首发症状以胸痛、咳嗽和气短为最常见。也有以发热、出汗或关节痛为主诉症状者。约一半以上的病人有大量胸腔积液伴严重气短。无大量胸水者胸痛常较为剧烈，体重减轻常见。普通X线胸片发现胸膜腔积液，同时肺被肿瘤组织包裹等，晚期病例可有心包渗液引起的心影扩大及软组织影和肋骨破坏等。对于可疑恶性胸膜间皮瘤的病人，CT检查最为有用。胸水的细胞学检查也有助于诊断。常规实验室检查中，部分病人可有血小板增多，血清癌胚抗原（CEA）升高等。对于常规检查不能明确诊断的，可用胸腔镜做胸膜活检。一般大部分病人可因此而获得诊断。恶性胸膜间皮瘤的治疗，目前仍然没有有效的根治方法。治疗方法上，有姑息性治疗、外科治疗、化学治疗及放射治疗等，一般认为对于肿瘤相对局限的I期病人，主张做根治的胸膜肺切除术。对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人，根治性手术已经没有意义了，只有施行姑息性手术。事实上，多数病人到疾病明确诊断时，已处于II期以上。迅速增长的胸水常导致患者严重的呼吸困难，所以姑息性手术对于提高这些晚期病人的生活质量意义重大。以往采用胸腔内注入化疗药物等消退胸水或促使胸膜粘连闭锁的方法常难以奏效。二、腹膜间皮瘤腹膜间皮瘤是指原发于腹膜间皮细胞的肿瘤。临床表现不具有特征性，常见的症状和体征有：腹痛、腹水、腹胀及腹部包块等。 腹膜间皮瘤约占所有间皮瘤病例的２０％，可发生于２-９２岁，平均年龄为５４岁，其中约６３％的病例在４５-６４岁之间，儿童患病者罕见。1 临床表现(1)腹痛、腹胀、腹水、腹部包块； (2)厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘； (3)乏力、发热、消瘦、贫血； (4)低血糖、弥漫性腹部骨化； 5()合并其他部位间皮瘤如腹膜间皮瘤、转移其他脏器及合并症的相应表现。2 诊断依据(1)腹痛、腹胀、腹水、腹部包块的病人，尤其有石棉接触史； (2)影像学检查腹膜有薄片状肿瘤征象及腹水； (3)腹水脱落细胞学检查；(4)腹膜活检、腹腔镜及剖腹探查并取组织作病理学检查可确诊。腹膜间皮瘤起源于腹膜的上皮和间皮组织，石棉粉尘为致病物质，某些病毒也可能是引起间皮瘤的原因。腹膜间皮瘤病理可分为：腺瘤样瘤、囊性间皮瘤、及恶性间皮瘤三种。腹膜间皮瘤临床表现不具特异性，有关检查阳性率不高、特异性不强，临床诊断十分困难。随着腹腔镜检查、超声波和ＣＴ引导穿刺活检技术的开展以及病理学、免疫组织化学和电镜诊断水平的提高，越来越多的病例生前或术前得到明确的病理诊断。腹膜间皮瘤主要应与结核性腹膜炎，腹腔内转移癌、其他原发于腹膜大网膜的肿瘤相鉴别。本文系李醒亚医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2009年02月12日7881
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