-
2023年12月22日 35 0 0
-
2023年10月02日 87 0 0
-
2023年06月29日 28 0 1
-
殷欣主任医师 上海中山医院 肝肿瘤内科 有四类乙肝携带者容易得肝癌,第一呢是有肝硬化的乙肝患者,它发生肝癌的概率比较高,那这个概率呢,是没有乙肝肝硬化患者的六倍,实际上每年在乙肝肝硬化的人群当中,大约有3%-6%的肝硬化患者会发生肝癌,而在没有肝硬化的乙肝患者当中,每年呢,只有0.5%-1%的人群发展为肝癌,那这个概率还是比较低的。第二呢是有肝癌家族史的乙肝携带者,那它和没有家族史的乙肝携带者相比呢,更容易发生肝癌,所以对于有肝癌家史的乙肝患者呢,我们一定要重视肝病的体检,并且呢口服乙肝抗病毒的药物来降低自己发生肝癌的概率。那么第三呢,是乙肝病毒DNA载量高的携带者,那么无论是否有肝硬化或者肝炎病毒的活动,那么它发生肝癌的概率呢?还是要明显高于乙肝病毒DNA阴性的。 患者,所以呢,我们最新版的乙肝防治指南呢,就提出对于年龄超过30岁,乙肝病毒DNA阳性的乙肝携带者,尽早应用抗病毒治疗,那么第四呢,就是酗酒的乙肝携带者更容易得肝癌,酗酒呢,它本身就会导致酒精性肝病,肝纤维化甚至肝硬化,那不仅如此,酒精的摄入呢,它还会促进急性乙性肝炎或者是慢性乙型肝炎的发作,两种肝损伤进一步增加了肝癌发生的概率。我是复旦大学附属中山医院肝肿2023年05月18日 39 0 1
-
王黎明主任医师 医科院肿瘤医院 肝胆外科 成为大外科临床医生二十余年,成为肝胆外科专业医生十余年,诊断治疗过近万例肝胆肿瘤病人,接触过的病人越多,越是感觉到普通人对于肝癌的认识非常有限,甚至存在很多误区。曾经在央视、北京卫视做过很多肝癌防治相关的科普内容,根据广大群众的反应,不断调整具体内容和表现形式。2022年4月我在Bilibili上做了几期肝癌科普视频,普遍反响不错(喜欢看视频的朋友可以戳下面的超链接)。今天将相关内容整理成文字发表,希望能给更多人答疑解惑。上一篇,我们已经了解到,中国的肝癌发病人数居于世界首位,而总体治疗效果不太理想,死亡风险很大(“不痛不痒”的肝癌,怎么成了恶疾?)。所以除了发病之后积极进行治疗,更重要的一点就是在发病之前积极预防,清除各种导致肝癌的高发因素,从根源上减少肝癌的发生。这一期,我们就来谈谈引发肝癌的高危因素(肝癌能预防吗?要警惕这六大危险因素!)。目前公认肝癌高危因素有六个:肝炎病毒感染,酗酒,长期食用黄曲霉毒素污染的食物,脂肪肝,其他各种因素引起的肝硬化,肝癌家族史。后两个因素,各种因素引起的肝硬化,肝癌家族史,所占比例很低,而且具有很大的不可控性,我们不做讨论。前四个因素,肝炎病毒,酗酒,黄曲霉毒素,脂肪肝,引发肝癌的机理目前比较明确,相应的也已经有比较可靠的预防措施,我们重点谈一谈。第一,我们谈一下肝炎病毒感染。肝炎病毒主要分为5个类型,分别是甲乙丙丁戊,用英文字母表示就是ABCDE,非常的简单明了。其中甲丁戊三个类型的肝炎病毒,经消化道传播,通常是急性感染,有很明确的症状,治疗后可以很好的控制,不会形成慢性肝炎。乙肝和丙肝通常是隐性感染,没有明确的症状,很容易形成慢性肝炎。乙肝病毒是一种双链DNA病毒,丙肝病毒是一种单链RNA病毒,大家要记住这一点,病毒的结构特点直接决定了预防和治疗措施的不同。乙肝病毒具有三层结构,外层保护膜,内层保护壳,核心DNA双链。就像是一个快递包裹,外层是快递包装袋,内层商品包装盒,最里面是商品。乙肝病毒粘附到肝细胞表面后,脱掉外层保护膜,内层物质注入肝细胞内,相当于把快递包装袋扔在门外。病毒进入细胞后进一步粘附在细胞核上,脱掉内层保护壳,将核心的双链DNA注入细胞核内,相当于你拆掉商品包装,拿出商品使用。在肝细胞核内,乙肝病毒双链DNA闭环,然后开始复制,复制足够多DNA之后,这些双链DNA从细胞核释放出来,在细胞质内重新包装,包上了内层保护壳和外层保护膜,然后从这个肝细胞释放出去,再去感染其他肝细胞。这个过程就像是在工厂里生产完产品,包装商品包装盒和快递袋,发快递到其他地方。经过反复的感染和释放过程之后,全部肝细胞都会被感染。丙肝病毒也有三层结构,感染肝细胞的过程和乙肝病毒大致相似,不同点在于:丙肝病毒不进入细胞核,进入细胞后,在细胞质就开始复制增殖,然后包装后再次释放。那么,肝炎病毒感染怎么就引起肝癌了呢?大概的原理是这样的:乙肝病毒的DNA进入细胞核之后,有可能会整合到人体自身的DNA上,这样就改变了人体DNA的正常序列和结构,以这些改变了序列和结构的DNA为模板,复制出来的新细胞和正常细胞就不一样了。就好像一条生产线,把设备参数修改了,生产出来的产品就不一样了。丙肝病毒RNA也是类似的原理,改变了细胞内蛋白质复制的正常模板,细胞生产的功能蛋白质和以正常的就不一样了。另一方面,还记得我们刚才讲过的吧,病毒进入肝细胞时,会把外膜留在细胞外,一部分病毒外膜就脱落了,还有一部分会一直黏在细胞表面。这些病毒外膜会被人体免疫细胞识别出来,然后免疫细胞就会认为表面带有病毒外膜的肝细胞有问题,进而把这个肝细胞杀灭掉了。随着时间推移,越来越多的肝细胞被杀伤,需要生产新的肝细胞以填补空缺,但是产生的新肝细胞,有可能是DNA或者RNA已经被篡改了,是不正常的肝细胞。这些异常肝细胞逐渐积累,量变到质变,就形成了肝癌肿块。那么病毒性肝炎罹患肝癌的风险有多大呢?根据本世纪初中国大陆和台湾省的流行病学统计,慢性乙肝肝硬化患者,发生肝癌的风险,是正常人群的大约80-100倍,慢性丙肝肝硬化患者,发生肝癌的风险,是正常人群的15-20倍.说完了肝炎病毒,第二个危险因素,就是长期酒。说到饮酒,有些兄弟姐妹会说,我不喝白酒,太粗鲁。有情调的会说,我只喝红酒,比较传统的会说,我只喝黄酒。不喝白酒没有危险吧?确实,不同的酒类饮品对肝脏造成的损伤是存在差异的,但是饮酒导致肝癌,这其中主要致病因素的是酒精、或者说乙醇,与乙醇的输入量和摄入时长直接相关。摄入的乙醇量如何计算呢?饮酒的毫升数酒的度数0.8,得到就是每次饮酒摄入的乙醇量。男性,如果每天乙醇摄入量超过40g,差不多相当于一瓶小二锅头,或者4瓶啤酒,时间超过5年,就可以认定为酗酒。女性减半,如果每日乙醇摄入量超过20g,超过5年,也认定为酗酒。那么如果每天饮酒量不多,换算下来不到10g,达不到酗酒的标准,危险不大吧。事实上,乙醇造成肝损伤具有阈值效应,达到一定的饮酒量或饮酒年限,就会极大增加肝损伤风险。也就是说单次饮酒量少,但是持续的时间足够长,一样会造成严重肝损伤。那么酒精是如何致癌的呢?乙醇进入人体后,10%通过汗液、尿液、胃肠道排出,90%需要通过肝脏代谢,才能排出。乙醇在肝内代谢过程中所产生的中间产物乙醛,对肝细胞有直接毒害作用。导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。通常酗酒3-5年后,酒精肝炎就会发展成肝硬化。酒精引发肝癌的基本原理与肝炎病毒类似:一方面,乙醛可以破坏DNA正常结构,形成异常DNA,破坏蛋白质合成的正常过程,形成异常蛋白质;另一方面,乙醛可以直接导致肝细胞发生变性、坏死。这样一来,正常肝细胞被不断破坏,新生的肝细胞中含有大量异常的细胞,随着异常细胞积累,量变到质变,逐渐形成肝癌病灶。第三个危险因素是黄曲霉毒素。黄曲霉素广泛存在于土壤、水源、各种动植物中,特别容易污染花生、玉米等作物,储存不当的花生和玉米是最容易被黄曲霉大面积污染的食物。其他诸如:、稻米、大豆、小麦,甚至核桃、辣椒,都可能被黄曲霉毒素污染。主要是由于食品长期储存,储存环境潮湿,导致黄曲霉繁殖生长。黄曲霉毒素是主要由黄曲霉或其他类似的霉菌产生的次生代谢产物,致病机理与酒精类似,在被人体摄入后,主要在肝脏中蓄积,能够干扰正常RNA和DNA的合成,进而干扰细胞蛋白质的合成,导致细胞突变和功能损伤。大量摄入:导致急性肝炎、出血性坏死;小量摄入:肝细胞变性、慢性损伤、肝硬化。随着正常肝细胞被破坏,异常肝细胞逐步积累,量变到质变,就形成了肝癌病灶。第四个危险因素是脂肪肝。全称应该是非酒精性脂肪肝,因为大量饮酒也可以引起脂肪肝,但是归类到酒精性肝病中,前面已经讨论过。这几年大家对脂肪肝也比较熟悉了,与肥胖、2型糖尿病密切相关,与富含饱和脂肪酸或者是富含果糖的高热量膳食结构,以及久坐少动的生活方式密切相关。有些女性会说,我长期节食,保持身材,脂肪肝肯定与我无关。也不全是这样的,营养不良、减肥手术后体重急剧下降,也可以引起继发性脂肪肝。在没有摄入过多脂肪的情况下还会出现脂肪肝,主要与肌肉蛋白质过多分解和脂质新生反应有关。大家要记住,营养摄入一定要均衡,任何营养成分摄入量都有一个适宜的区间,多了或者少了都会引发问题。讲了上面四种肝癌的危险因素,简单总结一下:肝炎病毒、酒精、黄曲霉毒素、脂肪沉积,一方面可以导致正常肝细胞破坏;另一方面可以导致肝细胞内DNA、RNA损伤,以及蛋白质合成障碍或异常,进而形成异常细胞;经过反复肝损伤后,异常肝细胞逐步累积,形成癌肿。了解了肝癌的危险因素以及这些危险因素的致病机理后,我们如何有针对性的预防和治疗这些危险因素,从而避免罹患肝癌呢?下一篇,我将给大家介绍肝癌高危因素的防治措施。2022年10月23日 407 0 4
-
刘燕南主任医师 北京医院 普外科 北京医院肝胆外科主任医师刘艳楠,呃,黄曲霉素污染的食物的时候呢,他病从口入,我们从嘴进到胃里,进到消化道的胃里,进到胃里之后呢,然后通过十二指肠的时候,在这个十二指肠里头进行吸收,那么大概50%的黄曲霉素会吸收入血,我们通过一个门静脉直接进入到肝脏,这个肝脏呢,我们所有的食物消化之后,第一步都是进肝脏的,所以都是对肝脏有影响,那么黄曲霉素呢,在肝脏里头呢,一部分的解毒就被排泄掉了啊,通过尿啊,通过胆汁排泄掉了,还有一部分呢,它在代谢的过程当中,转化成我们一个强致癌物质,就是黄曲霉的DNA的加合体,它是结合在我们的DNA上的基因的,DNA上的,就会造成我们的肝细胞持续的增殖,持续的,呃,变成肝癌细胞,造成了我。 我们肝癌的这个发生,早在1961年的时候,就有动物实验发现了这个小鼠,小白鼠,我们被他,呃,这个黄曲霉菌,呃,污染的食物,那么30周就可以诱导出这个肝癌细胞了,那么我们也曾经检测我们的肝癌的病人,肝癌的病人呢,抽他的血检测黄曲霉的加合体,那么发现正常人的十倍,人体呢,摄入黄曲霉素呢,看他的量,如果是量比较大的时候呢,呃,它会造成肝细胞的水肿,坏死出血,然后呢,甚至出现肾脏的坏2022年09月15日 149 0 2
-
宋广军主任医师 北京大学人民医院 肝病研究所 每年我国新发的肝癌患者几乎占了全球的一半,目前肝癌我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康。大多数肝癌患者是在肝硬化的基础上发生的,肝硬化患者发生肝癌的风险显著增加,肝癌高危人群主要包括:慢性乙型肝炎患者、慢性丙型肝炎患者、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群,尤其是年龄大于40岁的男性。有学者根据患者的年龄、性别、血清白蛋白水平、血清胆红素水平及血常规中的血小板水平等指标,不同病因的慢性肝病患者肝癌发生的风险分为低危、中危及高危,3年及5年肝癌的累积发生率分别为0-0.8%, 1.5%-4.8%及8.1%-19.9%。2022年08月31日 70 0 0
-
车旭主任医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆外科 说起肝癌,不禁想起十年前,著名演员傅彪同样因此疾病去世。实际上,根据世卫组织的报告显示,我国肝癌的发病率为25.7/10万,居全球之首,每年新发和死亡患者约占全球总数的一半。一、什么是肝癌肝癌是指发生于肝脏的肿瘤,实际上是包括两大类,一种是原发性的肝癌,一种是继发性的肝癌。原发性的肝癌指的是起源于肝脏本身的肿瘤。继发性肝癌是指其它部位的肿瘤转移到肝癌,比如说结肠癌、肺癌、乳腺癌的肝转移就是继发性的肝癌。原发性肝癌包括三大类,一种是肝细胞性的肝癌;一种是胆管细胞来源的肝癌;还有一部分是其它的间叶组织来源的肿瘤。在中国,原发性肝癌主要是肝细胞肝癌,所以老百姓所说的肝癌往往指的是来源于肝细胞的原发性肝癌。二、九成肝癌患者有慢性肝病史肝癌的高危人群包括慢性乙肝、慢性丙肝、无论何种病因引起的肝硬化,上述人群在40岁后应进行定期检查,半年一次。常规的方法包括腹部超声和血清甲胎蛋白(AFP)检测,均是无创伤的检查。一旦发现异常,采用更精确的方法如CT和核磁共振检查,以便明确诊断。随着医学影像学的发展,可被发现的肝癌病灶越来越小,最新型的核磁共振肝细胞特异性造影剂“普美显”与传统造影剂相比,可检测出1厘米以下的微小病灶,更有利于肝癌的早期诊断。很多人在体检时发现肝脏内有结节,就担心是肝癌。其实,多数情况是良性病变,常见的结节是肝脏海绵状血管瘤、肝囊肿、局灶性结节样增生等。这些良性病变不会癌变,多数不用特别治疗,但需要注意的是避免误诊,例如,把肝癌结节误诊为血管瘤等,因此,对于已发现的肝脏结节,常需要多种方法检查鉴别,特别是核磁共振在鉴别肝癌和良性结节时用处很大。即便是诊断为肝脏良性结节,也需定期随访复查。三、关于肝癌的常见问题1、对于普通人而言,患肝癌的可能性有多大?尽管我国是肝癌发病率世界之首,但是肝癌患者中90%以上都是有长期慢性的肝脏病史,如果没有乙肝、丙肝、肝硬化等肝病,普通人患上肝癌的可能性非常小,不必太过担心。临床研究发现85%~90%的肝癌与乙肝有关。而乙肝、丙肝和甲肝又不一样,比较容易转成慢性肝炎,而肝炎的反复迁延发作,就有可能导致肝硬化,随着时间的迁移又转成肝癌。2、关于肝癌,民间有不少判断的说法,包括厌食、厌油腻、烦躁、上腹部疼痛、消化不良、食欲减退等,这些说法是否可信?肝作为我们人体主要负责解毒、消化和合成功能比较强的一个器官,耐受能力比较强,其实可以称作十分「坚强」的器官,一般不会有典型的症状,而一旦有所表现,证明你的肝确实已经「崩溃」了。一般来讲,肝癌除非肿瘤已经很大了,否则很少有特异性症状。很多传说中的症状与消化系统疾病的症状相类似,不能简单地进行判断,还是需要进行仔细检查再下定论。3、我们日常在检查中应该注意些什么?对于普通人而言,建议一般一年做一次体检。但像乙肝、丙肝,还有一部分病毒引起的肝硬化患者都是肝癌的高危人群,一般最长半年就要做一次体检。如果检出高度可疑肝癌又没法确诊的,那么最长三个月左右就要做一次影像和化验,建议最好去高水平医院,做腹部超声和肿瘤标志物的检查。4、预防乙肝的最佳办法是什么?肝癌只在中年发病吗?接种乙肝疫苗是预防乙肝的最佳办法,我国从80年代开始进行乙肝疫苗的接种,现在发病率总体呈下降的趋势,但是要见到显著的成果,估计还要几十年。另外,肝癌不一定是年纪大的人才会得,临床上也有因为母婴传播而患病的乙肝患者,十几岁的年纪发病,短短几年就发展成肝癌的例子。5、哪些不良的生活习惯会引发肝癌呢?最常见的是酗酒,这种不良的饮食习惯本身可能就会造成肝炎、肝硬化,如果原来就有乙肝、丙肝这种疾病,就很可能会加剧病情。另外,常吃霉变的食物也可能诱发肝癌。肝癌是最常见的癌症之一,也是全球第四大癌症死亡原因。由于肝癌的早期症状非常不明显,多数患者确诊时已经是晚期,因此了解肝癌的好发人群,针对性预防肝癌十分重要!健康的肝脏只需要约1/4就可以让人体正常工作,肝癌早期肝功能没有任何影响,因此人体不会出现明显的异常。部分晚期肝癌患者的肝功能都可能还正常。四、肝癌偏爱这8类人肝癌偏爱的人身上往往有8个特点,分别是:1、得过乙肝在我国,约有84%的肝癌患者感染过乙肝病毒,2.6%的肝癌患者感染过丙肝病毒,无任何病毒感染的肝癌患者仅有12.06%[1]。所以,严谨地说应该是:感染过肝炎病毒的人,都要多留个心眼。2、有肝硬化肝硬化的下一步往往就是肝癌,尤其是已经查出肝硬化的患者。3、家族中有肝癌患者这里要先澄清一下,肝癌并不是大家想象中的「遗传病」。遗传病指的是基因突变或染色体畸变引起的疾病,简单地说就是父母遗传给孩子,大多是先天的。而肝癌的遗传性被称为「家族聚集现象」,最常见的例子就是,患有乙肝的妈妈,生孩子时把乙肝病毒也「传递」给了孩子。不过也别太担心,就算母亲是乙肝病毒携带者,只要给孩子及时打乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗,就可以很好地控制。4、40岁以上的人肝癌的高发年龄在40岁以后,分别是40岁以上男性和50岁以上的女性,且男性的发病率高于女性。根据中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)2020年中期报告数据,40岁以上的人群更易罹患肝癌,原发性肝癌患者的平均年龄55.95岁,其中男性占83.36%,女性占16.64%。5、嗜酒如命很多人都知道,长期喝酒的人容易得「酒精肝」,在此基础上完全有机会发展成肝硬化,进而发展成肝癌。6、喜欢吃霉变食品花生等食物霉变后,会产生黄曲霉素,这是种强致癌物,容易诱发肝癌。对于霉变的食物建议扔掉,不要去除了霉变部分继续吃,一定要吃新鲜卫生的食品。7、长期患有胆结石长期患有胆结石的人,特别是肝内胆管结石,导致胆汁淤积、长期慢性炎症,诱发肝癌,有胆结石的人要积极治疗。8、长期服用某些特定传统药物长期服用某些特定传统药物的人,特别是含有马兜铃酸的传统药物,会诱发肝癌。我国研究者发表在肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》(Hepatology)上的研究数据指出,马兜铃酸可直接导致肝癌,被列为肝癌的主要危险因素。服用这类药物的患者应该马上停药,去正规医院治疗。(目前我国权威机构公告的含有马兜铃酸的传统药物有:马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、白金果榄、金耳环、乌金草等。)五、三招有效预防肝癌那么,应该如何做才能有效预防肝癌的出现呢?1、养成良好的生活习惯2021年在《英国癌症杂志》(BritishJournalofCancer)上发表了一项纳入超过49万中国成年人的研究证实,健康的生活方式,与肝癌发生风险降低有着密切的联系。研究整理了五种低风险的生活方式行为:不吸烟(从不或偶尔吸烟);不饮酒(从不饮酒、戒酒或偶尔饮酒);积极的身体活动(按性别划分的身体活动水平最活跃的四分之一);健康饮食(参与者每天吃蔬菜并且每周吃水果≥4天);合适的腰臀比(腰围/臀围:男性<0.90,女性<0.85)。2、预防并治疗乙肝慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致肝癌的重要因素。根据统计,在我国,84%的肝癌由乙肝引起。预防乙肝最好的办法就是注射乙肝疫苗,对于新生儿,国家已经强制接种乙肝疫苗了。对于成年人,如果乙肝表面抗体阴性,也应该注射疫苗。注射疫苗之后,可以产生保护性抗体,就再也不怕乙肝病毒了。乙肝主要经过血液、母婴和性途径传播,除了注射疫苗,还要做到洁身自好,不滥交,注意做好保护措施。对于已经感染乙肝病毒的慢性肝炎的患者,应该要定期复查,如果符合抗病毒的指证,需要接受乙肝抗病毒治疗。3、定期体检根据2022年版《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》,对35岁以上乙肝表面抗原阳性,患有慢性肝炎、肝硬化5年以上,直系亲属三代中有肝癌家族史的人,半年检测一次甲胎蛋白和肝脏B超,是早期发现肝癌的最有效方法。人群中最多的“健康病毒携带者”,他们肝功能基本正常,化验检查是“大三阳”或“小三阳”,没有其他症状,特别容易被忽视,也应该定期做甲胎蛋白和肝脏B超检查。肝癌太凶险,早预防才是最好的办法,请一定提醒家人,坚持健康的生活方式,即戒烟、戒酒、积极运动、多吃蔬菜和水果、保持较低的腰臀比。同时,注射乙肝疫苗,洁身自好,预防乙肝感染。此外还应定期体检,早预防、早发现、早治疗。2022年08月19日 219 0 0
-
陆朝阳主任医师 哈医大一院 肝脏外科 请先回答一个小测试:1你觉得伤害肝脏最大的是什么?答错啦!正确答案为BA.熬夜B.乙肝病毒√确实在中国,肝脏相关的疾病中危害最大的一种是乙肝全球约有30%的乙肝病毒感染者是中国人东亚是全球肝癌发病率最高的地区中国又居于东亚地区肝癌发病首位原因是乙肝病毒感染导致的肝癌而这一切都没有被足够重视。还有大量的人感染了乙肝而未治疗还有大量的传播链没有被阻断更严重的是还有大量的人觉得慢性肝炎没症状,就没啥问题关于肝炎,这9点,希望更多的人知道。—1——2——3——4——5——6——7——8——9—关于肝炎,目前全球医学界在努力2030年消除病毒性肝炎这个目标说大也大,说小也小,就是每个人都「行动起来」日常生活中正确保护自己预防传染;如果不幸感染了积极治疗;希望没有肝炎的那一天早点来。2022年08月12日 465 0 4
-
孙普增主任医师 阳谷县人民医院 消化呼吸内科 现在很多孕妇在怀孕甚至备孕期间都会补充叶酸,以避免胎儿患有神经缺陷类疾病。但是少为人知的是叶酸与癌症之间也存在着密切的联系。叶酸作为膳食补充剂,与一碳代谢和甲硫氨酸代谢密切相关。在哺乳动物中,叶酸和甲硫氨酸分别可以转换为四氢叶酸(THF)和S-腺苷硫氨酸(SAM),它们共同参与一碳循环从而提供细胞发育过程中的必要物质。但是叶酸及其代谢相关分子在癌症发生进展中的作用仍然饱受争议。近日,由复旦大学上海医学院的研究团队在著名期刊SignalTransductionandTargetedTherapy发表了一项重要研究成果。他们发现了膳食叶酸促进肝癌发生发展的生物学机制。具体来说,补充过多叶酸会使得去泛素化蛋白(VCIP135)抑制甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MATIIα)的降解,间接加速了癌组织中的甲硫氨酸循环,促进肝细胞癌(HCC)的癌症进展。该研究深入揭示叶酸促进肝癌进展的信号通路,可以为亚健康人群和表达高水平MATIIα的癌症患者量身定制叶酸补充指南提供参考。人类主要通过饮食获取叶酸。为了探索叶酸如何在体内影响肝癌的进展,研究者分别用含有高水平叶酸,标准水平叶酸,及无叶酸的纯化高脂饮食(HFD)饲养注射了二乙基亚硝胺(DEN)小鼠。结果显示5个月后,高叶酸饮食显著促进HFD诱导的肝癌发展,显著增加了肝脏/体重的比率、肿瘤的总数和肝脏中最大肿瘤体积。高叶酸饮食促进HFD诱导的肝细胞癌的进展甲硫氨酸循环与叶酸循环之间存在密切联系,且有研究表明甲硫氨酸代谢中MATIIα的关键编码基因(MAT2A)在癌症中上调表达。研究者发现,高叶酸饮食饲养的小鼠相对于无叶酸饮食饲养的小鼠上调MATIIα蛋白表达。这些结果说明膳食叶酸促进HCC进展的同时刺激着MATIIα表达增加。那影响MATIIα蛋白表达增加的机制是什么呢?研究者通过串联亲和纯化和质谱分析(TAP-MS)锁定MATIIα响应叶酸信号的潜在信号分子,去泛素化酶-VCIP135。研究者对内源性VCIP135进行免疫沉淀和免疫印迹,在沉淀中检测到MATIIα。表明VCIP135和MATIIα确实存在相互作用。他们还在免疫印迹实验中发现,VCIP135被敲除后MATIIα蛋白泛素化增强。之前有研究表明,化疗药物甲氨蝶呤(MTX)可以干扰一碳循环中二氢叶酸还原酶的产生,从而抑制MATIIα蛋白的表达。在这个研究中,研究人员也观察到MTX处理后的肝癌细胞系MATIIα蛋白的表达被抑制,而且在使用蛋白酶抑制剂(MG132)或补充过量叶酸处理后,MTX的抑制作用可以被缓解。这些结果表明VCIP135靶向MATIIα发挥作用,抑制MATIIα对叶酸反应的蛋白酶体降解途径,可以间接促进细胞增殖。VCIP135去泛素化MATIIα并使其稳定表达由于高叶酸饮食促进HFD诱导的肝细胞癌高表达MATIIα蛋白。研究者构建肝脏特异性Mat2a基因敲除(LKO)小鼠模型,来研究MATIIα在HFD期间促进HCC发展的作用。研究者观察到,与Mat2a野生型(WT)小鼠相比,Mat2a(LKO)小鼠中HFD诱导的HCC进展明显被抑制。肝脏中Mat2a基因敲除显著减缓HFD诱导的HCC进展为了验证膳食叶酸促进的肝癌发展是否依赖于MATIIα。研究者对Mat2a(WT)小鼠与Mat2a(LKO)小鼠进行无叶酸(0x)饲养和标准叶酸(1x)饲养。结果显示,在标准叶酸饲养的Mat2a(WT)小鼠中,HFD诱导的HCC发生进展,但在Mat2a(LKO)小鼠中肿瘤相关指标没有明显变化。用标准叶酸(1x)或高叶酸(10x)饲养HFD小鼠后,研究者发现高叶酸饲养显著增加HFD诱导的Mat2a(WT)小鼠HCC的进展,但在Mat2a(LKO)小鼠中肿瘤相关指标没有明显变化。这些结果表明,肝脏中Mat2a的缺失可以抑制叶酸介导的HCC进展。肝脏中Mat2a的敲除可以抑制叶酸介导的HCC的进展为探究VCIP135和MATIIα在HCC细胞生长中的作用,研究者对VCIP135和MAT2A进行基因敲除和回补实验。他们发现VCIP135和MAT2A敲除显著影响HCC细胞的叶酸代谢和甲硫氨酸循环中间产物的丰度。尤其是同时敲除MAT2A和VCIP135可显著抑制HCC细胞增殖,而回补VICP135和MATIIα后又会恢复HCC细胞增殖的能力,使用MATIIα抑制剂(MTX和FIDAS-5)也可以协同抑制细胞增殖。总之,VICP135和MATIIα对HCC的增殖具有重要作用。在人源样本中是否也有相似趋势呢?研究者分析了MATIIα和VCIP135在肝癌病人组织中的表达分布情况。结果显示,在HCC患者肿瘤样本及其配对的癌旁组织中,MATIIα和VCIP135在肿瘤中表达水平更高,且高VCIP135表达水平与肝癌患者的不良预后显著相关。这些结果表明,MATIIα和VCIP135协同调控叶酸对肝癌进展的影响。MATIIα和VCIP135在人肝癌组织中高表达与预后相关及作用信号机制在细胞的快速增殖过程中,叶酸是必需的物质之一。因此,在包括卵巢,结直肠癌,肾脏和乳腺癌在内的不同实体肿瘤中,均能观测到叶酸摄取的增加。近年来,多种抑制叶酸代谢的药物包括甲氨蝶呤、雷替曲塞和Edatrexate已被批准用于癌症治疗,表明叶酸在癌症发展中起着重要作用。在本研究中,研究人员揭示了MATIIα在叶酸促进肝癌发展中的关键作用,以及重组甲硫氨酸代谢与叶酸应激信号在肝癌中的潜在机制。该研究对表现出MATIIα代谢活化的癌症患者应用精确的限制叶酸饮食干预,提供了一种潜在的治疗策略。2022年08月09日 202 0 0
肝癌相关科普号
张勇医生的科普号
张勇 主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
肝胆外科
6873粉丝14.4万阅读
钱浩然医生的科普号
钱浩然 主任医师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院
普外科
922粉丝3.9万阅读
雷光林医生的科普号
雷光林 副主任医师
中国人民解放军总医院第五医学中心
肝胆外科中心
1166粉丝7845阅读