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章爱斌主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 肝胆胰外科 肝癌的系统治疗始于2007年索拉非尼的问世。从2017年开始,随着K药和O药在肝癌治疗中研究结果的公布,肝癌治疗进入了免疫治疗的时代。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共识,都推荐肝癌一线治疗使用免疫联合方案。随着更多研究结果的公布,免疫治疗在肝癌治疗的地位不断得到提升。从国内外指南中可以看到肝癌的一线治疗方案分为三类,第一类是免疫检查点联合贝伐珠单抗,如T+A方案,第二类是免疫检查点抑制剂联合TKI方案,最后一类是TKI方案,如近年来获批的仑伐替尼、多纳非尼等。2021年NCCN指南、2021年CSCO指南、2020年CACA公布的共识,都推荐肝癌一线治疗使用免疫联合方案。从2020年第五版的NCCN指南,一线治疗优先推荐方案包括TKI和免疫联合治疗。从2021年第二版的NCCN指南来看,一线优选推荐方案仅仅有免疫联合贝伐方案,其余TKI的方案都在其他推荐方案里面,所以,在NCCN指南中,免疫联合贝伐珠单抗已经成为了唯一一线优选推荐方案。为什么中外指南里,免疫联合方案的推荐力度在不断的加强?接下来,我们分享两个关键的临床研究。第一个是IMbrave150,在2021年更新了的OS/PFS的数据,ITT人群的OS达到19.2m,这是首个证实OS和PFS均优于索拉非尼的PD-L1联合方案。国内研究者使用国产的PD-1信迪利单抗和抗血管生成药物,同样获得了显著的疗效,能显著延长肝癌患者的PFS和OS,使肝癌患者死亡风险下降达43%。因此,免疫联合抗血管生成药物在肝癌治疗指南中的推荐得到不断提升,是由于这些联合方案生存获益非常明确,是现在唯一PFS以及OS均优于索拉非尼的方案,同时两个研究都是III期随机对照的研究,证据级别高。除了免疫联合贝伐珠单抗外,我们可以看到国内指南还推荐免疫联合TKI的方案,这个方案的潜力如何,指南是根据哪些研究结果进行推荐呢?首先是“可乐组合”,即是帕博利珠单抗联合仑伐替尼,相关研究是KEYNOTE524,这是Ib期研究,入组未经治疗的不可切除的肝癌患者,按RECIST1.1标准,ORR达36%。但是这相对早期的小样本量的研究,其真实疗效尚需更多的研究,尤其是III期的随机对照研究来证实。那么在免疫时代下,TKI如仑伐替尼、多纳非尼、索拉非尼,该如果重新定位他们的地位呢?以索拉非尼为研究对象的SHARP和ASIA-PACIFIC研究结果告诉我们对比安慰剂,索拉非尼一线治疗HCC,OS得到了显著延长,并且不同地区的患者亚组均有OS获益。仑伐替尼开展了与索拉非尼头对头的非劣效研究,ORR显示出显著性优势,OS也显示不劣于索拉非尼。2021年多纳非尼上市,做的是非劣效转优效的研究,最终结果虽然PFS对比索拉非尼没有差异,但是其OS却是TKI中首次超越索拉非尼的,提高了1.8m。但总体而言,TKI的疗效存在瓶颈,单药的生存获益不如免疫联合方案。无论是指南还是多个研究的荟萃分析,都同样证实免疫联合方案是一线的优选方案。肝癌的治疗,正在迎来一个免疫治疗的时代。2021年08月07日 3756 9 42
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段斌炜主任医师 北京佑安医院 普通外科中心 近期,NCCN指南发布了2021年最新一期肝胆肿瘤治疗指南。 不出所料,T+A方案成为不可切除晚期肝癌的一线首选治疗方案。 该指南将仑伐替尼和索拉非尼从既往的“优选方案”移到“其他推荐方案”(仍为1类推荐),目前“T+A”(1类推荐)为一线治疗唯一的指南推荐优选方案(preferred regimens)。 “T+A”方案在一线优选方案的保留提示免疫联合抗血管生成药物组合已经成为肝癌系统性治疗新标准,得到国际指南重视。 该方案已经在国内外获批肝癌一线适应证,指南推荐是基于IMbrave150的研究结果。该III期研究得出,相比索拉非尼,“T+A”可以显著延长不可切除肝癌患者的中位无进展生存期(PFS),为6.8 vs 4.3个月(HR 0.59,P<0.001)。 2021年ASCO-GI(美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会)上,再次从总生存期(OS)数据上证实了“T+A”的优效性,两组中位OS为19.2 vs 13.4个月(HR 0.66)。 尤其对于中国人群,T+A方案对比索拉非尼的总生存期为24.0 vs11.4个月,更加适合中国人群。2021年03月18日 5599 0 0
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滕月娥主任医师 中国医大一院 肿瘤内科 随着时代进步和科技的发展,抗肿瘤治疗的药物也日新月异。新药不断问世,药物相关的临床试验也就越来越多。但同时,患者及家属对于临床试验的疑惑也越发显著,临床试验是把患者当作小白鼠吗? 首先,国家对于临床试验的监管是非常严格的,对患者开放的临床试验,都是在临床试验前经过I期及II期临床研究,在充分保证试验药物的安全性和治疗疗效的基础上,才大规模招募患者进行临床试验,所以疗效和安全性是完全没有问题的。还有部分临床试验的药物是已经上市的药物,可以通过正常途径购买的。所以大家可以对临床试验相关的研究药物放心。 其次,临床试验也是为了比较新药或新的治疗方案对比老药或传统方案的差别,该药物或者该方案很大几率会成为此领域未来的优选方案,如果您有机会参加临床研究,您最有可能优先接受更优效的,更先进的治疗手段。 再者,参与临床试验的患者,相关治疗和检查的费用都是免费的,可以为患者及其家庭省下很大一部分开销,并且很有可能在让患者在免费的治疗中获得最佳的治疗疗效。 另外,为了保证上市药物或治疗方案的质量,国家药监局对临床试验的质量严格把控,保证了患者治疗效果评估的准确性和严谨性,确保患者在临床试验中获得最大的利益。 最后,针对药物可能产生的不良反应,我们有相关人员对药物的安全性和不良反应进行全面的监管,保证了沟通的及时性。若患者出现相关问题,管理人员会在第一时间和医生进行汇报,并进行相应的处理,尽最大的努力尽早将问题解决,保证患者的及时治疗和不良反应的处理。因此,临床试验并不是把患者当成小白鼠,而是从患者的角度出发,让患者能够从新药的临床试验中获得最大的利益。2021年03月14日 1756 1 20
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高志强副主任医师 郑大一附院 肝胆胰外科 在2018年,肝癌的总体发病率位居恶性肿瘤排名第六,死亡率位居第四,发生在东亚及非洲沙哈拉区域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黄曲霉素B污染所引发。在欧美日发达国家,丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引发肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治疗手段包括:外科手术切除,肝移植,射频消融,经肝动脉栓塞化疗,全身性治疗。大多数进展期肝癌患者因肿瘤分期需要接受全身性治疗。全身性治疗药物包括作用于细胞脱氧核糖核酸(DNA)结构的细胞毒性化疗药物和靶向治疗药物。 2007年索拉非尼成为第1个治疗进展期肝癌有效的靶向药物,此后靶向药物治疗进展期肝癌的作用逐渐获得认可。根据作用靶点的不同,靶向药物分为:抑制癌基因和促癌信号激活的肿瘤靶向药物,如索拉非尼;以调控宿主肿瘤免疫应答功能加强肿瘤抗原反应、促进T细胞浸润杀伤的免疫靶向药物,如免疫检查点抑制剂。靶向药物的治疗开创了进展期肝癌的治疗新理念,为延长进展期肝癌患者生存和改善治疗效果带来新希望。本文对近年来靶向药物治疗肝癌的进展进行总结。 一、肝癌发生分子机制及信号通路 通过对临床肝癌组织的全基因组测序发现,肝癌发生的主要信号通路包括:端粒酶逆转录酶(TERT)启动子信号通路,Wnt/β-catenin信号通路,P53信号通路,氧化应激信号通路,PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信号通路以及组蛋白甲基化和染色质重建的表观遗传学修饰突变。 最常见突变基因包括TERT启动子,TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2),Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(KEAP1),表皮生长因子受体(EGFR),血管内皮生长因子受体(VEGFR)等基因。这些基因及所在信号通路参与了细胞稳态维持、周期调控以及衰老死亡的过程。TERT突变通过影响OTX2表达诱导EGFR表达,调节核因子κB(NF-κB),通过ATR稳定ETV1调控P53缺乏细胞的增殖。KEAP1通过与核因子E2相关因子-2(NRF2)基因参与氧化应激反应,当发生突变后抑制氧自由基的损伤,促进肝癌的生长。VEGF在血管生成、内皮细胞增殖、细胞迁徙中发挥重要作用,促进肝癌细胞发生和进展。这些信号通路的突变或持续性激活,还可影响肿瘤细胞与周围微环境的互动方式。例如当肿瘤细胞高表达程序性死亡受体-配体1(PD-L1)分子时,可结合淋巴细胞表面受体,引发机体对肿瘤的免疫耐受。这些肝癌病理进程中特异性分子改变构成了靶向药物的设计基础。 (一)肿瘤靶向药物 1.血管生成抑制剂: 药物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和RET为作用位点。 (1)索拉非尼:2007年SHARP试验证明索拉非尼较对照组延长了肝癌患者的生存时间,实现了进展期肝癌的治疗突破。在2009年亚洲人群为主体的乙肝相关性进展期肝癌的3期临床试验中索拉非尼同样有效。这两项研究中,不同病理特征的进展期肝癌患者均可从索拉非尼中获益。在SPACE研究和索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)的平行对照试验中,巴塞罗那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未获得生存获益。 2014年进行的索拉非尼与钇90树脂微球肝癌内照射3期临床试验(SARAH)中,使用索拉非尼的患者与使用钇90内照射组作用相当。在与外科切除或者消融结合的序贯性治疗3期临床试验(STORM)中,使用索拉非尼并不能改善患者的无病生存率。在TACE联合外照射与索拉非尼治疗进展期肝癌(STAT)试验中,TACE联合外照射治疗发生大血管转移的肝癌患者在无病生存时间、总体生存时间方面显著优于单独使用索拉非尼。 (2)仑伐替尼:仑伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制剂,与索拉非尼共同构成了进展期肝癌的一线用药。在仑伐替尼2期临床试验中,80%的患者出现肿瘤体积缩小,34%的患者改良实体瘤疗效评估标准(mRECIST)证实有效。在不可切除的进展期肝癌患者3期随机临床试验中,仑伐替尼可以提升次要终点疗效,延长中位无进展时间、提升客观缓解率(ORR )等指标,而在改善总体生存时间上与索拉非尼效果相当。目前正在进行的3期临床试验包括仑伐替尼与TACE联合应用于预防进展期肝癌复发(NCT03838796),仑伐替尼与索拉非尼经肝动脉化疗治疗进展期肝癌(NCT03775395)。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌2期临床试验(NCT03713593)也正在进行中。 (3)瑞戈非尼:瑞戈非尼结构与索拉非尼相近,具有更强的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期临床试验中,对索拉非尼治疗期间肿瘤仍继续发展的肝癌患者,瑞戈非尼将总体生存时间由7.8个月延长至10.6个月,提升了次要终点疗效,延长了中位疾病无进展时间,ORR亦明显高于安慰剂组。作为二线肝癌靶向药物,其他一线全身性治疗后序惯使用索拉非尼与瑞戈非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(NCT03644511),瑞戈非尼在大规模进展期肝癌患者应用的临床试验(NCT03289273)以及瑞戈非尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌的2期临床试验(NCT03347292)正在进行中。 (4)卡博替尼:卡博替尼是应用于进展期肝癌的针对TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制剂。CELESTIAL3期临床试验中,卡博替尼延长索拉非尼治疗无效的进展期肝癌患者的生存时间从8.0个月延长至10.2个月,中位无进展生存时间则由1.9个月延长至5.2个月,ORR由不到1%提升至4%。针对先期全身性治疗无效的进展期肝癌患者的2期治疗研究正在日本进行(NCT03586973)。卡博替尼联合阿特朱单抗与索拉非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(COSMIC-312,NCT03755791),那武单抗联合索拉非尼或卡博替尼治疗进展期肝癌患者的1、2期临床试验(CheckMate040,NCT01658878)目前正在进行。 (5)雷莫芦单抗:雷莫芦单抗是IgG 1型VEGFR2的单克隆抗体拮抗剂,REACH3期临床试验中,BCLC B和C级无法进行肝切除的进展期肝癌患者,索拉非尼治疗疾病进展序贯使用雷莫芦单抗与对照安慰剂相比较中位生存时间分别为9.2个月和7.6个月,生存期的延长差异无统计学意义。2017年在日本患者中进行的REACH试验显示使用雷莫芦单抗患者的中位生存时间由8个月提升到12.9个月,中位肿瘤无进展期时间由1.7个月提升至4.1个月,ORR由2%提升至11%。 在另一项关于REACH临床研究的分析中,Child-Pugh分级5~6分的患者,血浆AFP高于400 ng/ml时,中位生存周期可以在使用雷莫芦单抗时显著获益。研究表明AFP水平与微血管浸润和VEGFA表达水平正性相关,基于此种原因可能导致雷莫芦单抗在AFP超过400 ng/ml的患者中具有更好的疗效。目前高表达AFP患者使用索拉非尼疾病进展后序贯使用雷莫芦单抗联合支持治疗的3期临床试验(NCT02435433)正在进行中。 (6)布立尼布:布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制剂的双重功效。在与索拉非尼治疗对进展期肝癌患者疗效比较的3期临床试验中(BRISK FL),使用布立尼布与索拉非尼的中位生存期分别为9.5个月和9.9个月,至肿瘤进展期(TTP)分别为4.2个月和4.1个月。在索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用布立尼布联合TACE治疗(BRISK PS),使用组的中位生存时间是9.4个月,而对照组是8.2个月,并无显著性差异,在TTP时间方面,分别为4.2个月和2.7个月。在联合TACE治疗进展期肝癌的3期临床试验(BRISK TA,NCT00908752)和在中国进展期肝癌患者中进行的布立尼布2期临床试验(NCT03516071)正在进行中。 2.增殖代谢抑制剂: (1)成纤维细胞生长因子(FGF)通路抑制剂:FGF家族既是肝脏细胞重要表达结构,也是肿瘤生长过程中重要的作用位点。在肝脏肿瘤,FGF19结合FGFR4后被认为参与了肿瘤的发生过程,是肝癌发生的重要机制。FGF19/FGFR4激活参与了肝癌细胞对索拉非尼的耐药性作用。目前针对FGFR4位点的抑制药物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期临床试验目前正在进行中,目前尚无明确临床效果结论。 (2)c-MET抑制剂:MET是FGF的受体酪氨酸激酶,在正常肝脏细胞和肝癌的生长中发挥着重要的作用。Tivantinib是针对MET的小分子抑制剂,在2013年完成的针对c-MET高表达的进展期肝癌患者2期临床试验中,使用Tivantinib的患者TTP由1.4个月延长至2.7个月。在2018年完成的治疗进展期肝癌的三期临床试验(METIV-HCC),使用Tivantinib患者中位生存周期为8.4个月,相对于对照组9.1个月未明显提升临床生存效果。在进展期肝癌的疗效试验(NCT02029157)以及和PD-L1抗体的联合应用试验(NCT02795429)正在进行中。 (3)mTOR抑制剂:mTOR是参与肝癌进程中信号通路多个酪氨酸激酶的下游作用位点。在以索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用依维莫司治疗的3期临床试验(EVOLVE-1),治疗组和对照组中位生存期为7.6个月和7.3个月,中位TTP为3.0个月和2.6个月,对生存预后无明显改善作用。依维莫司与帕瑞肽联合应用治疗转移性肝癌2期临床试验(NCT01488487),依维莫司与TACE联合应用治疗局部不可切除性肝癌2期临床试验(TRACER,NCT01379521)和新一代mTOR抑制剂SF1126联合欧狄沃治疗进展期肝癌临床试验(NCT03059147)目前仍在进行中。 (二)免疫检查点靶向药物 肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因,目前的机制学说包括:抗原提呈缺陷,效应T细胞功能失调,免疫检查点分子异常,效应T细胞功能异常等。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白向T细胞和NK等细胞传递抑制信号,广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等,作用于肿瘤免疫耐受过程。目前肿瘤免疫靶向药物中研究的作用位点为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表达于活化T细胞、调节性T细胞(Treg)和DC细胞表面,通过对抗CD28在抗原提呈过程中的作用直接抑制效应T细胞激活,或者通过调节T细胞和DC细胞发育及分化功能对效应T细胞实现间接免疫抑制功能。PD-1是另一种调控T细胞免疫反应的调控蛋白,广泛表达于固有、适应性免疫细胞及间质细胞,PD-L1及PD-L2为PD-1配体,当结合于T细胞表面配体时,阻滞T细胞受体(TCR)和CD28对CD8+和CD4+效应T细胞的激活功能,抑制免疫反应。当阻滞PD-1和CTLA-4免疫检查点时,将会增强效应T细胞功能,抑制Treg细胞功能和分化,增强T细胞肿瘤免疫功能。 1.CTLA-4抑制剂: 研究发现CTLA-4抑制剂通过抑制效应T细胞和调节T细胞的作用发挥抗肿瘤作用。在进展期肝癌患者中,药物对肿瘤的部分缓解率17.6%,疾病控制率76.4%,TTP中位时间为6.48个月。在Tremelimumab联合射频消融或者TACE治疗进展期肝癌的研究中,联合使用Tremelimumab有效地升高肿瘤内CD8+细胞数目,降低其中丙肝患者的病毒载量。肝切除前伊匹单抗(ipilimumab)与PD-1抑制剂那武单抗(Nivolumab)联合应用治疗肝癌患者的临床试验(PRIME-HCC,NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在进行中。 2.PD-1抑制剂: 那武单抗是一种IgG4型PD-1单克隆抗体,在CheckMate 040针对进展期肝癌患者的临床试验研究中,那武单抗治疗组ORR为20%,中位反应时间(DOR)为9.9个月,9个月内生存率为74%。在亚洲既往有索拉非尼治疗历史的肝癌患者中,那武单抗的总体ORR为15%,无肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分别为21%、13%和14%,反应期中位数为9.7个月,生存周期中位数为14.9个月。那武单抗联合索拉非尼治疗无法切除肝癌或者转移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武单抗联合肿瘤局部热消融治疗肝癌临床试验(NCT03939975)正在进行中。 帕博丽珠单抗同属PD-1抑制剂,在使用那武单抗或者帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌患者肿瘤的全球多中心临床研究中,治疗总体反应率为12%,总体控制率为49%,中位TTP为5.5个月,中位生存周期为11个月。帕博丽珠单抗用于治疗索拉非尼失败后肝癌患者(NCT03163992)及联合立体定向放疗治疗进展期肝癌的临床试验(NCT03316872)目前正在进行中。 二、提高靶向疗效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治疗 目前对肝癌的分子机制研究已经揭示了绝大多数在肝癌进程中的驱动突变、染色体突变及信号通路改变。但是肝癌靶向治疗临床试验效果仍然不令人满意。在研究最为深入的肝癌靶向治疗药物中,除近期完成的REACH-2外,对肝癌患者的AFP的表达水平进行分级,分层比较不同AFP间的疗效差异,其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中并没有根据患者肿瘤病理靶点特征进行区分组别。在免疫检查点靶向药物使用上,则更多依赖于病理检测对靶向标记点的表达水平评估,进而确定其适应证。 近期一项回顾性研究发现,通过检测肿瘤周围基因表达谱、肿瘤突变负荷、炎性因子可以预测肿瘤抗原反应及T细胞活化,从而更好地预测PD-1和PD-L1抑制适应证和治疗效果。基于患者肿瘤基因序列测序结果选择合适的药物,结合现有疗效评估体系并对治疗前后的基因变化进行监测,将有助提高肝癌的治疗效果。 (二)联合方案治疗 靶向药物治疗过程的耐药反应,一方面来自于药物直接对肿瘤细胞的影响,造成靶点表达水平的下降,另一方面肿瘤细胞可以在初始药物反应基础上激活耐药性机制。由于肿瘤发生及免疫逃逸机制的多样性,针对肿瘤的联合靶向药物或者靶向药物联合其他方案治疗成为可行的方案。 1.免疫靶向药物联合应用: 免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4蛋白调节淋巴细胞与肿瘤细胞间的相互作用。免疫细胞通过结合相应的配体,从而引起肿瘤免疫耐受。在前期的临床研究中发现,联合应用CTLA-4拮抗剂(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗剂(那武单抗)显著改善了转移性黑色素瘤的预后效果,当单独抑制PD-1/PD-L1通路后并没有像预期的那样促进CD8+T细胞进入肿瘤组织,而同时予以CTLA-4抗体联合阻断B7-CTLA-4时则能够显著增加淋巴结和肿瘤组织内CD8+T细胞,强化肿瘤免疫反应。 ipilimumab与那武单抗联合应用治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗体)与tremelimumab(CTLA-4抗体)联合应用治疗肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab与tremelimumab联合治疗对比索拉非尼治疗肝癌的Ⅲ期临床试验(NCT03298451)目前正在进行中。 2.免疫靶向药物与肿瘤靶向药物联合应用: 在肝癌的肿瘤微环境中,免疫细胞与肿瘤细胞共同促进了免疫抑制状态。因此将肿瘤靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合应用以改变肝癌肿瘤微环境的免疫耐受状态。治疗肿瘤主要常用的联合应用方式包括(1)MAPK通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用(NCT02039674);(2)VEGF通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。在肝癌的临床前期研究中目前亦有多个免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向药物的联合应用的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验目前正在开展。 三、结论 肿瘤的靶向治疗为肝癌的治疗领域带来了令人振奋的福音,我们回顾了目前在肝癌治疗领域所使用的肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。肝癌的发病机制是多因素的协同作用,因此治疗的方案也应具有个体化性和多样性,现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌精准治疗提供了更多的可能性。2021年03月13日 2233 0 0
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2021年01月30日 27369 1 2
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陈建飞主任医师 世纪坛医院 肝胆肿瘤外科(普外科一病区) 在2020 ESMO大会上,一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE):开放标签、多中心、Ⅱ期研究的结果在壁报专场发表,备受瞩目!今日,AACR杂志公布了这项研究的完整数据,下面就跟小编一起来看看吧! “双艾”组合征战肝癌一二线,实力不容小觑 研究设计 这项非随机、开放、多中心、II期研究纳入了190例未经治疗(n=70)的或一线靶向治疗难治(n=120)的晚期HCC患者。该试验在中国25个中心进行。所有患者均接受卡瑞利珠单抗单抗静脉注射200 mg(适用于体重≥50 kg)或3 mg/kg(适用于体重<50 kg)每2周一次,联合阿帕替尼250 mg/天,4周为一个周期。研究的主要终点为独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准(IRC per RECIST v1.1)评估的客观反应率(ORR),次要终点包括研究者根据RECIST标准评估的ORR和IRC根据mRECIST标准评估的ORR;疾病控制率(DCR);持续反应时间(DOR);无进展生存期(PFS);总生存期(OS)以及9个月、12个月、18个月生存率。 研究结果 截至数据截止日期2020年1月10日,一线和二线治疗队列的中位随访时间分别为16.7个月和14.0个月。70例一线队列患者中有14例(20.0%)仍在接受治疗,120例二线队列患者中有32例(26.7%)仍在治疗。 1、ORR:一线治疗ORR为34.3% ,二线治疗ORR为23.8%。 2、DCR:一线治疗DCR为77.1% ,二线治疗DCR为75.8%。 3、mDOR:一线治疗为14.8个月,在二线治疗DOR暂未达到。 4、mPFS:一线治疗为5.7个月,二线治疗为5.5个月。 5、mOS:暂未成熟,一线治疗9个月OS率为86.7%,12个月OS率为74.7%,18个月OS率为58.1%;二线治疗9个月OS率为79.1%,12个月OS率为68.2%,18个月OS率为56.5%。 对于完全/部分缓解、病情稳定或病情进展的患者,一线治疗组(图E)和二线治疗组(图F)12个月生存率相似。最佳的整体反应与OS呈正相关,说明高DCR可能是长期生存的潜在预测因子。 6、安全性:≥3级不良反应发生率为77.4%,28.9%的患者出现严重治疗相关不良反应。 据研究人员所知,本试验是在高HBV感染比例人群中进行的规模最大的评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗中晚期HCC疗效和安全性的研究。这项研究在一线和二线队列中都达到了主要终点。此外,这也是首次报道抗PD-1/PD-L1抗体联合抗HCC血管生成药物作为肝癌二线治疗方案,这一组合表现出较高的ORR、持久的应答、较长的生存期以及可管理的安全性。这项研究表明,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可能适合作为一线或二线治疗的新选择。 四款进口国产靶免组合一线治疗晚期肝癌,谁能更胜一筹? 除了上述国产“双艾”组合外,达伯舒联合达攸同的靶免组合一线治疗晚期肝癌也亮相了2020 ASCO会议,疗效同样可观。一线治疗晚期肝癌ORR最高为33.3%,DCR最高为83.3%,中位PFS暂未达到。 既然都说到这了,当然不可以忘记进口的“T+A”组合和“可乐”组合: 1、“T+A”联合疗法已获FDA批准,一线治疗肝癌患者的mOS暂未达到,mPFS为6.8个月,ORR为27.3%,共有18例(5.5%)患者达到完全缓解(CR);DCR为73.6%。 2、“可乐”组合:KEYNOTE-524/Study 116研究在2020 ASCO会议上更新了数据,中位OS为22.0个月,mPFS:8.6个月,ORR:36%,CR达1%。 从客观反应率层面来说,在4种联合疗法中,“可乐”、“双艾”和信迪利单抗+IBI305组合的客观反应率均在30%以上,但是值得注意的是,“T+A”组合中的完全缓解率是最高的!那在其余三个组合中,又以信迪利单抗+IBI305疗效更低一些。“双艾”组合的研究作为II期研究,较“可乐”组合的Ib期研究会更加成熟,更有可信度,因此,“双艾”组合占据优势地位;但从PFS来看,达伯舒联合达攸同mPFS数据暂不成熟,未纳入比较,在余下的三款方案中,以“可乐”组合无进展生存最长,而“双艾”组合最短,但这两项研究都属于I/II期研究,存在一定的局限性。综合看来,目前首屈一指的肝癌一线靶免联合方案非“T+A”莫属,当然,我们也期待两大国产组合能乘胜追击,用更大规模的研究来证实其疗效!2021年01月23日 11739 0 0
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高志强副主任医师 郑大一附院 肝胆胰外科 原发性肝癌是一种恶性度极高、预后较差的恶性疾病,多数患者诊断确诊时为进展期阶段,常失去手术指征或者只能行姑息性手术治疗,远期预后差。作为一种对化疗不敏感的肿瘤,长时间以来全身性治疗肝癌一直处于发展缓慢的状态。本文对目前靶向药物在肝癌临床治疗领域的研究进展进行总结。 在2018年,肝癌的总体发病率位居恶性肿瘤排名第六,死亡率位居第四,发生在东亚及非洲沙哈拉区域的肝癌患者主要由乙型肝炎病毒感染和食物中黄曲霉素B污染所引发。在欧美日发达国家,丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引发肝癌的最主要病因。 肝癌的主要治疗手段包括:外科手术切除,肝移植,射频消融,经肝动脉栓塞化疗,全身性治疗。大多数进展期肝癌患者因肿瘤分期需要接受全身性治疗。全身性治疗药物包括作用于细胞脱氧核糖核酸(DNA)结构的细胞毒性化疗药物和靶向治疗药物。 2007年索拉非尼成为第1个治疗进展期肝癌有效的靶向药物,此后靶向药物治疗进展期肝癌的作用逐渐获得认可。根据作用靶点的不同,靶向药物分为:抑制癌基因和促癌信号激活的肿瘤靶向药物,如索拉非尼;以调控宿主肿瘤免疫应答功能加强肿瘤抗原反应、促进T细胞浸润杀伤的免疫靶向药物,如免疫检查点抑制剂。靶向药物的治疗开创了进展期肝癌的治疗新理念,为延长进展期肝癌患者生存和改善治疗效果带来新希望。本文对近年来靶向药物治疗肝癌的进展进行总结。 一、肝癌发生分子机制及信号通路 通过对临床肝癌组织的全基因组测序发现,肝癌发生的主要信号通路包括:端粒酶逆转录酶(TERT)启动子信号通路,Wnt/β-catenin信号通路,P53信号通路,氧化应激信号通路,PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK信号通路以及组蛋白甲基化和染色质重建的表观遗传学修饰突变。 最常见突变基因包括TERT启动子,TP53, CTNNB1,富含AT的相互作用域2(ARID2),Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(KEAP1),表皮生长因子受体(EGFR),血管内皮生长因子受体(VEGFR)等基因。这些基因及所在信号通路参与了细胞稳态维持、周期调控以及衰老死亡的过程。TERT突变通过影响OTX2表达诱导EGFR表达,调节核因子κB(NF-κB),通过ATR稳定ETV1调控P53缺乏细胞的增殖。KEAP1通过与核因子E2相关因子-2(NRF2)基因参与氧化应激反应,当发生突变后抑制氧自由基的损伤,促进肝癌的生长。VEGF在血管生成、内皮细胞增殖、细胞迁徙中发挥重要作用,促进肝癌细胞发生和进展。这些信号通路的突变或持续性激活,还可影响肿瘤细胞与周围微环境的互动方式。例如当肿瘤细胞高表达程序性死亡受体-配体1(PD-L1)分子时,可结合淋巴细胞表面受体,引发机体对肿瘤的免疫耐受。这些肝癌病理进程中特异性分子改变构成了靶向药物的设计基础。 (一)肿瘤靶向药物 1.血管生成抑制剂: 药物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和RET为作用位点。 (1)索拉非尼:2007年SHARP试验证明索拉非尼较对照组延长了肝癌患者的生存时间,实现了进展期肝癌的治疗突破。在2009年亚洲人群为主体的乙肝相关性进展期肝癌的3期临床试验中索拉非尼同样有效。这两项研究中,不同病理特征的进展期肝癌患者均可从索拉非尼中获益。在SPACE研究和索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞术(TACE)的平行对照试验中,巴塞罗那(BCLC)中期肝癌患者使用索拉非尼并未获得生存获益。 2014年进行的索拉非尼与钇90树脂微球肝癌内照射3期临床试验(SARAH)中,使用索拉非尼的患者与使用钇90内照射组作用相当。在与外科切除或者消融结合的序贯性治疗3期临床试验(STORM)中,使用索拉非尼并不能改善患者的无病生存率。在TACE联合外照射与索拉非尼治疗进展期肝癌(STAT)试验中,TACE联合外照射治疗发生大血管转移的肝癌患者在无病生存时间、总体生存时间方面显著优于单独使用索拉非尼。 (2)仑伐替尼:仑伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制剂,与索拉非尼共同构成了进展期肝癌的一线用药。在仑伐替尼2期临床试验中,80%的患者出现肿瘤体积缩小,34%的患者改良实体瘤疗效评估标准(mRECIST)证实有效。在不可切除的进展期肝癌患者3期随机临床试验中,仑伐替尼可以提升次要终点疗效,延长中位无进展时间、提升客观缓解率(ORR )等指标,而在改善总体生存时间上与索拉非尼效果相当。目前正在进行的3期临床试验包括仑伐替尼与TACE联合应用于预防进展期肝癌复发(NCT03838796),仑伐替尼与索拉非尼经肝动脉化疗治疗进展期肝癌(NCT03775395)。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌2期临床试验(NCT03713593)也正在进行中。 (3)瑞戈非尼:瑞戈非尼结构与索拉非尼相近,具有更强的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。2016年完成的RESORCE 3期临床试验中,对索拉非尼治疗期间肿瘤仍继续发展的肝癌患者,瑞戈非尼将总体生存时间由7.8个月延长至10.6个月,提升了次要终点疗效,延长了中位疾病无进展时间,ORR亦明显高于安慰剂组。作为二线肝癌靶向药物,其他一线全身性治疗后序惯使用索拉非尼与瑞戈非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(NCT03644511),瑞戈非尼在大规模进展期肝癌患者应用的临床试验(NCT03289273)以及瑞戈非尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌的2期临床试验(NCT03347292)正在进行中。 (4)卡博替尼:卡博替尼是应用于进展期肝癌的针对TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制剂。CELESTIAL3期临床试验中,卡博替尼延长索拉非尼治疗无效的进展期肝癌患者的生存时间从8.0个月延长至10.2个月,中位无进展生存时间则由1.9个月延长至5.2个月,ORR由不到1%提升至4%。针对先期全身性治疗无效的进展期肝癌患者的2期治疗研究正在日本进行(NCT03586973)。卡博替尼联合阿特朱单抗与索拉非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验(COSMIC-312,NCT03755791),那武单抗联合索拉非尼或卡博替尼治疗进展期肝癌患者的1、2期临床试验(CheckMate040,NCT01658878)目前正在进行。 (5)雷莫芦单抗:雷莫芦单抗是IgG 1型VEGFR2的单克隆抗体拮抗剂,REACH3期临床试验中,BCLC B和C级无法进行肝切除的进展期肝癌患者,索拉非尼治疗疾病进展序贯使用雷莫芦单抗与对照安慰剂相比较中位生存时间分别为9.2个月和7.6个月,生存期的延长差异无统计学意义。2017年在日本患者中进行的REACH试验显示使用雷莫芦单抗患者的中位生存时间由8个月提升到12.9个月,中位肿瘤无进展期时间由1.7个月提升至4.1个月,ORR由2%提升至11%。 在另一项关于REACH临床研究的分析中,Child-Pugh分级5~6分的患者,血浆AFP高于400 ng/ml时,中位生存周期可以在使用雷莫芦单抗时显著获益。研究表明AFP水平与微血管浸润和VEGFA表达水平正性相关,基于此种原因可能导致雷莫芦单抗在AFP超过400 ng/ml的患者中具有更好的疗效。目前高表达AFP患者使用索拉非尼疾病进展后序贯使用雷莫芦单抗联合支持治疗的3期临床试验(NCT02435433)正在进行中。 (6)布立尼布:布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制剂的双重功效。在与索拉非尼治疗对进展期肝癌患者疗效比较的3期临床试验中(BRISK FL),使用布立尼布与索拉非尼的中位生存期分别为9.5个月和9.9个月,至肿瘤进展期(TTP)分别为4.2个月和4.1个月。在索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用布立尼布联合TACE治疗(BRISK PS),使用组的中位生存时间是9.4个月,而对照组是8.2个月,并无显著性差异,在TTP时间方面,分别为4.2个月和2.7个月。在联合TACE治疗进展期肝癌的3期临床试验(BRISK TA,NCT00908752)和在中国进展期肝癌患者中进行的布立尼布2期临床试验(NCT03516071)正在进行中。 2.增殖代谢抑制剂: (1)成纤维细胞生长因子(FGF)通路抑制剂:FGF家族既是肝脏细胞重要表达结构,也是肿瘤生长过程中重要的作用位点。在肝脏肿瘤,FGF19结合FGFR4后被认为参与了肿瘤的发生过程,是肝癌发生的重要机制。FGF19/FGFR4激活参与了肝癌细胞对索拉非尼的耐药性作用。目前针对FGFR4位点的抑制药物如BLU-554(NCT02508467)、INCB062079(NCT03144661)、FGF401(NCT02325739)的1期临床试验目前正在进行中,目前尚无明确临床效果结论。 (2)c-MET抑制剂:MET是FGF的受体酪氨酸激酶,在正常肝脏细胞和肝癌的生长中发挥着重要的作用。Tivantinib是针对MET的小分子抑制剂,在2013年完成的针对c-MET高表达的进展期肝癌患者2期临床试验中,使用Tivantinib的患者TTP由1.4个月延长至2.7个月。在2018年完成的治疗进展期肝癌的三期临床试验(METIV-HCC),使用Tivantinib患者中位生存周期为8.4个月,相对于对照组9.1个月未明显提升临床生存效果。在进展期肝癌的疗效试验(NCT02029157)以及和PD-L1抗体的联合应用试验(NCT02795429)正在进行中。 (3)mTOR抑制剂:mTOR是参与肝癌进程中信号通路多个酪氨酸激酶的下游作用位点。在以索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用依维莫司治疗的3期临床试验(EVOLVE-1),治疗组和对照组中位生存期为7.6个月和7.3个月,中位TTP为3.0个月和2.6个月,对生存预后无明显改善作用。依维莫司与帕瑞肽联合应用治疗转移性肝癌2期临床试验(NCT01488487),依维莫司与TACE联合应用治疗局部不可切除性肝癌2期临床试验(TRACER,NCT01379521)和新一代mTOR抑制剂SF1126联合欧狄沃治疗进展期肝癌临床试验(NCT03059147)目前仍在进行中。 (二)免疫检查点靶向药物 肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因,目前的机制学说包括:抗原提呈缺陷,效应T细胞功能失调,免疫检查点分子异常,效应T细胞功能异常等。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白向T细胞和NK等细胞传递抑制信号,广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等,作用于肿瘤免疫耐受过程。目前肿瘤免疫靶向药物中研究的作用位点为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。 CTLA-4表达于活化T细胞、调节性T细胞(Treg)和DC细胞表面,通过对抗CD28在抗原提呈过程中的作用直接抑制效应T细胞激活,或者通过调节T细胞和DC细胞发育及分化功能对效应T细胞实现间接免疫抑制功能。PD-1是另一种调控T细胞免疫反应的调控蛋白,广泛表达于固有、适应性免疫细胞及间质细胞,PD-L1及PD-L2为PD-1配体,当结合于T细胞表面配体时,阻滞T细胞受体(TCR)和CD28对CD8+和CD4+效应T细胞的激活功能,抑制免疫反应。当阻滞PD-1和CTLA-4免疫检查点时,将会增强效应T细胞功能,抑制Treg细胞功能和分化,增强T细胞肿瘤免疫功能。 1.CTLA-4抑制剂: 研究发现CTLA-4抑制剂通过抑制效应T细胞和调节T细胞的作用发挥抗肿瘤作用。在进展期肝癌患者中,药物对肿瘤的部分缓解率17.6%,疾病控制率76.4%,TTP中位时间为6.48个月。在Tremelimumab联合射频消融或者TACE治疗进展期肝癌的研究中,联合使用Tremelimumab有效地升高肿瘤内CD8+细胞数目,降低其中丙肝患者的病毒载量。肝切除前伊匹单抗(ipilimumab)与PD-1抑制剂那武单抗(Nivolumab)联合应用治疗肝癌患者的临床试验(PRIME-HCC,NCT03682276)、(NCT03510871)、(NCT03222076)正在进行中。 2.PD-1抑制剂: 那武单抗是一种IgG4型PD-1单克隆抗体,在CheckMate 040针对进展期肝癌患者的临床试验研究中,那武单抗治疗组ORR为20%,中位反应时间(DOR)为9.9个月,9个月内生存率为74%。在亚洲既往有索拉非尼治疗历史的肝癌患者中,那武单抗的总体ORR为15%,无肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分别为21%、13%和14%,反应期中位数为9.7个月,生存周期中位数为14.9个月。那武单抗联合索拉非尼治疗无法切除肝癌或者转移性肝癌(NCT03439891)、(NCT03939975)、那武单抗联合肿瘤局部热消融治疗肝癌临床试验(NCT03939975)正在进行中。 帕博丽珠单抗同属PD-1抑制剂,在使用那武单抗或者帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌患者肿瘤的全球多中心临床研究中,治疗总体反应率为12%,总体控制率为49%,中位TTP为5.5个月,中位生存周期为11个月。帕博丽珠单抗用于治疗索拉非尼失败后肝癌患者(NCT03163992)及联合立体定向放疗治疗进展期肝癌的临床试验(NCT03316872)目前正在进行中。 二、提高靶向疗效的策略方向 (一)基于患者特征的靶向治疗 目前对肝癌的分子机制研究已经揭示了绝大多数在肝癌进程中的驱动突变、染色体突变及信号通路改变。但是肝癌靶向治疗临床试验效果仍然不令人满意。在研究最为深入的肝癌靶向治疗药物中,除近期完成的REACH-2外,对肝癌患者的AFP的表达水平进行分级,分层比较不同AFP间的疗效差异,其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中并没有根据患者肿瘤病理靶点特征进行区分组别。在免疫检查点靶向药物使用上,则更多依赖于病理检测对靶向标记点的表达水平评估,进而确定其适应证。 近期一项回顾性研究发现,通过检测肿瘤周围基因表达谱、肿瘤突变负荷、炎性因子可以预测肿瘤抗原反应及T细胞活化,从而更好地预测PD-1和PD-L1抑制适应证和治疗效果。基于患者肿瘤基因序列测序结果选择合适的药物,结合现有疗效评估体系并对治疗前后的基因变化进行监测,将有助提高肝癌的治疗效果。 (二)联合方案治疗 靶向药物治疗过程的耐药反应,一方面来自于药物直接对肿瘤细胞的影响,造成靶点表达水平的下降,另一方面肿瘤细胞可以在初始药物反应基础上激活耐药性机制。由于肿瘤发生及免疫逃逸机制的多样性,针对肿瘤的联合靶向药物或者靶向药物联合其他方案治疗成为可行的方案。 1.免疫靶向药物联合应用: 免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4蛋白调节淋巴细胞与肿瘤细胞间的相互作用。免疫细胞通过结合相应的配体,从而引起肿瘤免疫耐受。在前期的临床研究中发现,联合应用CTLA-4拮抗剂(ipilimumab)和PD-1/PD-L1拮抗剂(那武单抗)显著改善了转移性黑色素瘤的预后效果,当单独抑制PD-1/PD-L1通路后并没有像预期的那样促进CD8+T细胞进入肿瘤组织,而同时予以CTLA-4抗体联合阻断B7-CTLA-4时则能够显著增加淋巴结和肿瘤组织内CD8+T细胞,强化肿瘤免疫反应。 ipilimumab与那武单抗联合应用治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(Checkmate 40, NCT01658878)、Durvalumab(PD-L1抗体)与tremelimumab(CTLA-4抗体)联合应用治疗肝癌Ⅰ/Ⅱ期(NCT028211754)及Durvalumab与tremelimumab联合治疗对比索拉非尼治疗肝癌的Ⅲ期临床试验(NCT03298451)目前正在进行中。 2.免疫靶向药物与肿瘤靶向药物联合应用: 在肝癌的肿瘤微环境中,免疫细胞与肿瘤细胞共同促进了免疫抑制状态。因此将肿瘤靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合应用以改变肝癌肿瘤微环境的免疫耐受状态。治疗肿瘤主要常用的联合应用方式包括(1)MAPK通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用(NCT02039674);(2)VEGF通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。在肝癌的临床前期研究中目前亦有多个免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向药物的联合应用的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验目前正在开展。 三、结论 肿瘤的靶向治疗为肝癌的治疗领域带来了令人振奋的福音,我们回顾了目前在肝癌治疗领域所使用的肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。肝癌的发病机制是多因素的协同作用,因此治疗的方案也应具有个体化性和多样性,现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌精准治疗提供了更多的可能性。2021年01月21日 3031 0 0
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段斌炜主任医师 北京佑安医院 普通外科中心 2018年全球范围内肝癌新发病例约84.1万,死亡78.1万。中国的人口仅占全球的1/5,但肝癌新发病率和死亡率分别占全球的54.6%和53.9%。80%的HCC患者确诊时已为晚期,失去了根治性肝切除术的机会,预后差,死亡率高。NCCN临床指南(肝胆肿瘤 2020 V4):一线治疗优先推荐索拉菲尼、仑伐替尼,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。随着免疫治疗的兴起,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的药物进入了肝癌治疗领域,但是,临床实践证明,针对肝癌的免疫治疗单药有效率低。联合免疫治疗可以大大提高晚期肝癌的治疗有效率。靶向联合免疫治疗可以创造更有利的环境,达到免疫系统抗击肿瘤的潜能最大化。其中,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可以发挥1+1>2的协同作用,对于晚期肝癌的治疗具有划时代的意义。IMbrave150 研究(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼在不可切除肝细胞癌患者中的全球III期研究)结果显示,与索拉菲尼相比,T+A方案显著延长了晚期肝癌的整体生存时间,总的疾病控制率达到73%。也就是说,有超过2/3的晚期肝癌患者可以达到控制肿瘤进展的目的。其中,27%的患者可以达到完全缓解(肿瘤消失)和部分缓解(肿瘤缩小)的目的。这也使一部分不可切除的肝癌患者可以转换为可切除,大大提高肝癌患者的长期生存。联合治疗大大提高生存获益,将为肝癌治疗带来革命性改变。2020年11月20日 4900 0 1
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孙立新主治医师 哈医大四院 胸外科 卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4型单克隆抗体,可与PD-1靶向结合,阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2之间的相互作用而恢复机体免疫功能,最终发挥抗肿瘤的作用1。 目前卡瑞利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准,用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌及食管癌等领域的治疗。除此之外,该药在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力2。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,恒瑞医药卡瑞利珠单抗共有10项研究入选,包括2项mini oral、以及8项e-poster;涵盖的治疗领域包括:肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等,既往研究表明卡瑞利珠单抗对多个肿瘤领域的疾病显示了良好的疗效和安全性。本次ESMO大会展示了卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究进展,让我们具体了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。结果显示,卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组, ORR为60% vs 39.1%,mPFS为11.3个月 vs. 8.3个月,其中在PD-L1阳性人群中的mPFS为15.2个月 vs. 9.9个月。研究表明,卡瑞利珠单抗联合化疗对EGFR及ALK阴性的非鳞NSCLC的疗效。 基于卡瑞利珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效,对于预后相对更差的晚期鳞状NSCLC,是否同样具有疗效呢?本次大会中将展示一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC的研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法二线治疗晚期鳞状的疗效。 肝细胞癌 既往发表在《The Lancet Oncology》上的一篇关于卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放标签、平行分组、随机、II期试验4,研究结果显示,卡瑞利珠单抗在中国晚期肝细胞癌患者中显示出较高的有效率和良好的安全性。值得一提的是,影像学显示疾病进展后,持续使用卡瑞利珠单抗仍然能够为患者带来生存获益。本次恒瑞入选的“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究:RECIST定义进展后持续治疗2年结果”,将披露更新的随访数据。 2016年,徐建明教授牵头开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管结合部癌:一项开放标签的剂量递增和扩展研究”5。该I期研究已发表在《Clinical Cancer Research》,结果显示:采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一组合,在16例可评估的晚期肝细胞癌患者中客观缓解率达50%。随后的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE):开放标签、多中心、II期研究”入组了更多的患者,且包含一线治疗组和二线治疗组。该研究入选了本次ESMO会议的e-poster环节,结果即将公布。 食管癌 本次恒瑞入选的关于食管癌的研究为一项关于卡瑞利珠单抗治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性队列研究。已有研究显示,卡瑞利珠单抗作为单一疗法治疗晚期ESCC患者的疗效优于化疗,其联合化疗或阿帕替尼治疗局部晚期或转移性ESCC可能是一种比单独使用这两种药物具有更好的抗肿瘤活性的可行方法,但是目前支持相关联合治疗策略的数据有限。基于此,本次会议上的该项研究旨在为卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性NSCC提供研究证据支持,并探索其联合方案的可行性。 此外,本次入选的还包括“应用不同的新辅助方案治疗食管鳞癌的肿瘤免疫微环境的改变”。 胃癌和结直肠癌 本次恒瑞入选的关于胃癌和结直肠癌领域的为一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO会议中,恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共有2项mini oral研究入选。其中一项涉及淋巴瘤领域,由北大肿瘤医院的宋玉琴教授团队发起的卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入选本次大会的mini oral环节,该Ⅱ期单中心的单臂试验旨在探究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠单抗作为国产PD-1的优秀代表已显示出良好的抗肿瘤活性。此次入选mini oral的另一篇研究同样是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究:CAPTAIN,旨在分析卡瑞利珠单抗在2线及以上化疗后进展的复发/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介绍的领域外,本次ESMO大会中,恒瑞医药入选的关于卡瑞利珠单抗的研究还涉及胆管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠单抗作为一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体,在既往研究中表现出了对肺癌、肝细胞癌等多个恶性肿瘤疾病的良好的安全性和有效性,本次ESMO大会,恒瑞医药入选的多项关于卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究,进一步分析了卡瑞利珠单抗的临床疗效和安全性,为其在多个肿瘤领域的应用提供了最新依据,同时也促进了肿瘤学疾病领域的研究发展! 参考文献 1. 罗详冲, 李高峰. PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J]. 解放军医学杂志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日 15108 0 2
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朱小东副主任医师 上海中山医院 肝肿瘤外科 根据欧美严格的肝癌肝移植入选标准,只有符合米兰或者 UCSF 标准的肝癌患者才能有资格接受肝移植手术,而超过这些标准的肝癌患者因为手术之后复发率过高,从而生存期较短,被认为是对肝源的浪费,被这个标准排除在外。但是一些肝癌患者接受一些抗肿瘤治疗之后,肿瘤可以降期至符合米兰标准以内,那这些患者是不是适合接受肝移植呢?尽管有一些回顾性研究表明这种做法可行,但还缺少严格的随机对照试验来验证。这是在意大利开展的多中心临床试验,研究主持者是 Mazzaferro 教授。这个临床试验的流程比较复杂。招募的患者是超过米兰标准的肝癌患者(但不能太晚期,需要血管侵犯或肝外转移),他们在接受局部治疗、手术或系统治疗后(根据 MDT 的决定选择何种治疗),部分患者的肿瘤可以被成功降期。对于成功降期的患者,再接受 3 个月的观察,如果过了观察期之后,患者的肿瘤依然稳定的话,再接受随机分组,按照 1:1 的比例随机接受肝移植治疗或非移植的其他治疗。3 个月的观察期的设计虽然拖延了研究进度,但是非常有必要。因为有些患者的肿瘤在局部治疗后,肿瘤负荷很快下降,但这可能只是临时现象,治疗之后可能很快就进展。在观察期内,患者最多只能接受索拉非尼这样的抗肿瘤治疗,不能其他抗肿瘤治疗。这种做法也有一定的合理性,如果肿瘤可以通过全身治疗控制的话,那部分说明即便以后肝移植手术后肿瘤复发,也至少有个相对敏感的手段可以继续干预,而不至于束手无策。事实上也证明,这个观察期还是有用的,最终随机至肝移植组的患者中,没有一例在肝移植的等待期出现肿瘤复发或进展。因为多方面的原因,这项研究被提前终止。一方面是因为欧洲肝癌肝移植的标准放宽了,另一方面我认为可能是研究入组病人太困难了,研究者也不得不提前终止了研究。研究从 2011 年持续到了 2015 年,一共 4 年,最终也只有 45 例患者接受随机分组,分别有 23 例和 22 例患者入组肝移植和非肝移植组。研究本来分两个阶段,但在 2b 期的阶段就终止了。2b 期主要研究终点是 5 年无肿瘤相关事件的生存率,肝移植组和对照组分别为 76.8% 和 18.3%(HR=0.20,95%CI,0.07-0.57,P=0.003),5 年生存率分别是 77.5% 和 31.2%(HR=0.32,95%CI,0.11-0.92,P=0.035)。也就是说,如果一开始肿瘤分期超过米兰标准的肝癌患者,如果在接受治疗后肿瘤成功降期,并且条件允许的话,这时候接受肝移植手术,生存期应该比接受非移植治疗要强很多。但研究没有回答一个问题,那就是这些降期患者接受肝移植之后的长期疗效与一开始就符合米兰标准的肝癌接受肝移植的效果相比会怎么样。因为只有证明前者不劣于后者,才算是更强的理由允许这部分患者接受肝移植。当然,国内的临床实践跟欧美不太一样,所以该研究对我们的指导价值相对有限。但是这个研究可以肯定地告诉我们,如果某个患者肿瘤分期比较晚,并且接受局部治疗之后可以肿瘤分期下降,这样的患者选择肝移植手术也是很明智的选择。此外,肝癌的药物治疗取得了很多进展,特别是免疫治疗联合抗血管生成的靶向治疗(例如“可乐组合”和“T+A”组合)抗肿瘤活性很强,甚至可以使部分患者的全部肿瘤细胞被杀死。以往晚期患者可以尝试挽救性肝移植,但因为现在有了强大的抗肿瘤药物,也许这些患者可以先试试药物治疗,没准出现很好的疗效,如果效果不好再接受肝移植手术。因为这些晚期患者一旦做了肝移植,如果移植术后出现肝癌复发,就基本上不敢用免疫治疗了。参考文献:Mazzaferro V, et al: Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Oncol 21:947-956, 20202020年08月18日 3126 0 2
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