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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 在全球范围内，肝癌的新发病例数在所有癌症中位列第六，死亡病例数位列第四。统计显示，全球每年有75万例新发肝细胞癌患者, 多数病例来自亚洲，而几乎一半来自中国。目前，我国肝癌治疗仍不理想，晚期肝细胞癌患者的中位生存期仅在10个月左右，5年生存率仅为12%，与欧美或日本等国家存在显著差距。由于肝癌患者数量多、预后差，因此被称为“癌中之王”。 7月18日，中国肿瘤临床学会（CSCO）正式发布2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》（以下简称“指南”）。指南对2019年国家卫健委颁布的《原发性肝癌诊疗规范》进行了补充和细化，并采纳最新的循证医学证据，相比于其他指南更具有时效性、科学性和实用性，对于指导我国肝癌防治的临床实践具有重要意义，一经推出即成为业界焦点。 指南做出了哪些重点更新？我国肝癌防治仍面临怎样的挑战？围绕相关热点话题，本报专访中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授，解读指南更新重点，并分享肝癌的临床诊疗经验。 中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授 晚期肝癌治疗迎来里程碑式进展 如今，肝癌治疗领域已建立“局部+全身”治疗模式，该模式不仅为业界所公认，也是肝癌治疗策略未来的发展方向。此次更新中，指南在早期诊断、靶向免疫治疗、围手术期管理、局部治疗、放疗以及MDT模式等多个领域做出重要更新。陈敏山教授指出，其中最主要的更新在药物治疗领域： 晚期肝癌一线治疗更新了两大治疗方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（1A类证据，I级推荐）和多纳非尼（1A类证据，I级推荐） 晚期肝癌二线治疗更新了三项指标：卡瑞利珠单抗（2A类证据，I级推荐）、阿帕替尼（1A类证据，I级推荐）和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（2A类证据，III级推荐） “药物治疗在肝癌早期、中期、晚期均可发挥重要作用，为肝癌的多学科治疗（MDT）打开新局面。” 陈敏山教授介绍，指南将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”方案）推荐为晚期肝癌一线治疗方案，是10余年来继索拉非尼在肝细胞癌一线取得成功后的首次突破，对临床治疗具有重大意义。 IMbrave150研究将“T+A”方案与索拉非尼头对头比较，纳入501例不可切除未接受系统治疗的晚期肝癌患者（含中国入组194例），主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存（PFS）。 结果发现，“T+A”方案组与索拉非尼组的中位OS分别为未达到与13.2个月（HR=0.58，P=0.0006）；PFS分别为6.8个月与4.3个月（HR=0.59，P2020年07月28日
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李国忠主任医师 天津市第五中心医院 肿瘤科 在肝癌的系统治疗上，近年来靶向药物和免疫治疗药物如雨后春笋般出现，尤以免疫联合治疗备受瞩目。此次《CSCO指南》在一线治疗和二线治疗领域新增了多个靶向、免疫新药以及联合治疗方案，其中基于IMbrave150研究的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗免疫联合治疗方案（T+A）成为一线治疗Ⅰ级专家推荐（1A类证据）。在新版《指南》中，晚期肝癌一线和二线系统治疗更新较大，有3个免疫联合靶向治疗方案写入一线治疗，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A”方案、仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，后两个方案均是III级推荐，而“T+A”方案为最高级别的I级推荐。CSCO《指南》对于证据等级的推荐有着严格的要求，而基于随机对照研究（RCT），特别是全球、多中心、设计严谨的Ⅲ期临床试验，在推荐等级上较为认可。对于循证医学证据的认可，可遵循一个规律，即是否发表在非常高级的医学杂志上，接受国际专家的把关与认可。发表在《新英格兰医学杂志》上的IMbrave150研究便是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，达到了Ⅰ级推荐的水准。“IMbrave”，我更愿意读作“I’m brave （我很勇敢）”，这确实是一项很勇敢的研究。该研究采用了双终点，即总生存时间（OS）和无进展生存（PFS）为主要研究终点。最后的研究结果也非常令人惊喜，两个主要终点都达到了预设值，取得了阳性结果。在全球人群中，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组的中位OS较索拉非尼组显著延长，为未达到vs 13.2个月（P=0.0006），降低了42%的死亡风险（HR0.58）；中位PFS分别为6.8个月和4.3个月，疾病进展或死亡风险显著降低41%；按mRECIST标准评价的ORR分别为33%和13%。而在中国人群中，中位OS分别为未达到和11.4个月，死亡风险降低56%；中位PFS分别为5.7个月和3.2个月，疾病进展或死亡风险降低40%。按mRECIST标准评价的ORR分别为30%和8%。正是基于如此优异的研究结果，在新版《指南》中“T+A”方案被作为Ⅰ级推荐。在临床工作中，对于晚期不可切除肝癌系统治疗联合方案的选择，我更倾向于1+1>2的治疗方案。免疫和免疫药物之间的联合，或者免疫与靶向药物的联合，甚至免疫与化疗药物联合的相关研究非常多，在临床实践如何进行选择，我主要基于以下几点考虑：第一是患者一般身体状况，例如患者能否耐受、体力状态分级如何、肝功能怎样，能否耐受不同药物的组合。第二要考虑药物的副作用。众所周知，诸如索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物副作用相对较大，而免疫治疗药物相对较为安全。在使用联合治疗方案时，组合药物的毒副作用需要充分考虑，特别是3级以上的严重副作用。而“T+A”方案根据其研究结果显示，整体副作用发生比例较低，甚至较单药索拉非尼副作用要小，是一个较为安全的组合。2020年07月25日3087
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钱红纲主任医师 北京肿瘤医院 肝胆胰外科 肝癌是我国常见的恶性肿瘤，死亡率排第三，60%的患者发现就是晚期，丧失了手术机会，生存时间仅1年左右。近2年免疫及靶向治疗为肝癌患者的治疗带来了新的希望。通过这种组合，总体可以使80-90%的病情得到控制，40-50%的患者肿瘤缩小，甚至10%左右的肿瘤可以消失。因此，各大指南都将这一组合列为晚期肝癌的推荐治疗之一。北京大学肿瘤医院肝胆胰外科钱红纲下面给大家简要介绍最新的几个重磅研究结果：2020ASCO会议报道Keynote-524研究：仑伐替尼+K药，共入组104例患者。客观缓解率（ORR），就是肿瘤缩小（PR）和消失（CR）的患者占46%，疾病控制率（DCR），就是肿瘤不明显增大进展（进展用PD，稳定用SD表示）的患者占88%。总体生存时间（OS），22个月，将近2年。2.2020年ASCO GI会议报道STUDY-117研究：仑伐替尼+O药，入组30例患者，客观缓解率（ORR），就是肿瘤缩小（PR）和消失（CR）的患者占76.7%.虽然这个数值看起来比仑伐替尼+K药要好，但是由于入组例数较少，结果的可靠性仍有待观察，临床上应用较多的仍是第一种组合。3.我国学者在ClinicalCancerResearch上的报道：阿帕替尼+卡瑞丽珠单抗，入组18例，客观有效率50%，虽然例数较少，但是其病例来源均为国内患者，更符合中国国情，且在疗效上基本追平国际上经典的“可乐”组合（仑伐替尼+K药），对于经济较困难的患者，不失为一个选择。这里，仅仅列举了几个研究结果，朋友们不能只根据数字的大小判断孰优孰劣，还需要结合临床研究的基线水平，也就是患者的病情分布情况（比如晚期转移多的药物效果可能偏差），肝脏功能储备情况，不良反应发生情况等等综合考虑。欢迎大家来信咨询，我中心近期将推出一些免费的临床实验，希望大家持续关注，为肝癌患者找到最适合的治疗。2020年07月20日7139
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余辉副主任医师 江苏省肿瘤医院 介入治疗科 大家好，我是江苏省肿瘤医院介入科的于医生作为于医生谈肿瘤介入的科普系列之一，今天我们聊一聊从诊疗规范的角度看，槐耳颗粒在肝癌治疗方面的应用。 大家知道我国是世界范围内肝癌发生率和病死率都排名前五的国家。 随着在肝癌的诊断分期及治疗方面新出现的许多高级别行政医学证据，尤其适合中国国情，研究成果的出现，国家卫健委更新并颁布了2019版原发性肝癌诊疗规范，其中特别指出，中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量，在中药制剂方面，我国药监部门也已批准槐耳颗粒用于手术切除后的辅助治疗，那么槐耳颗粒为什么能作为一级证据写入诊疗规范呢，下面我们就简单的聊一聊。 从机理上来说，我国东晋时期葛洪所著肘后方记载槐耳的三大功效主要有治风破血，一粒，也就是清热解毒，活血化瘀，扶正培本er现代药物研究机理则正是槐耳颗粒能逆转肿瘤干细胞消除免疫性炎症，从而阻断肿瘤的复发及转移，在一项由中国科学院陈孝平院士领先全国39家医院参与涉及1044例患者的槐耳颗粒，预防肝癌根治性切除术后复发转移的多中心随机平行对照临床研究中，通过肝癌根治术后是否连续服用两年槐耳颗粒进2020年07月14日1233
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郑璐主任医师 陆军军医大学新桥医院 肝胆外科 中国医学论坛报今日肿瘤1作为消化道肿瘤领域首屈一指的全球性会议，欧洲肿瘤内科学会世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGI）一直以来都是世界各地领域内专家学者最为关注的年度盛宴之一。ESMO-WCGI不仅关注胃肠道恶性肿瘤患者的生活改善问题，还致力于推进肿瘤医学专业发展，以多学科的方法促进癌症的治疗。2020年7月1至4日，第22届ESMO-WCGI大会正式拉开帷幕。值得欣喜的是，由我国陆军军医大学新桥医院肝胆外科郑璐副教授开展的题为“经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合阿帕替尼对比单独TACE治疗复发性肝细胞癌（RHCC）的疗效及安全性评估：一项前瞻性、随机、对照临床试验[Efficacy and safety of transarterial chemoembolization (TACE) plus apatinib as compared with TACE alone for recurrent hepatocellular carcinoma: a prospective randomized controlled trial]”成功入选本次会议的口头报告，将在世界顶级学术舞台一展中国原研药之风采。为此，本报特邀郑璐副教授接受专访，详细解析该研究数据并对肝癌领域最新研究进展做一分享。以下内容为整理精粹，以飨读者。5年复发率超70%，肝癌复发复杂机制尚需深入探究Q：HCC术后复发率高的原因是什么？郑璐副教授：HCC是临床上最常见的恶性肿瘤之一，肝癌术后高复发率严重影响HCC患者的手术疗效和长期生存。数据显示，HCC切除术后3年复发率约为50%，5年复发率甚至超过70%。目前广泛认可的复发性肝癌主要来源于两方面：①原发性HCC切除后，肉眼难以查见的残余肿瘤细胞继续生长或通过肝内血运播散形成的肝内转移；②由于HBV或HCV感染，肝脏在长期慢性炎症反应及肝硬化背景下，正常肝细胞或癌旁细胞染色体长期累积突变而发生的恶性转化，从而形成复发性肝癌。总之，HCC术后复发是一个多步骤、多环节、多因素和多分子参与的复杂过程，涉及机体、微环境和肿瘤组织多方面因素。但其分子机制仍未完全阐明，需要更深入的研究。各学科多手段大显身手，不断为HCC复发患者提供治疗机会Q：目前对于术后复发患者的主要治疗手段包括什么？效果如何？郑璐副教授：目前HCC术后复发的主要治疗手段包括再次手术切除、肝移植、局部微创治疗（主要涉及消融和TACE等）、放疗、分子靶向药物和免疫治疗等。其中再次手术切除和肝移植治疗可能会获得与首次治疗相同的疗效，然而由于残肝的肝功能、肝脏储备功能、肝硬化程度、剩余肝体积、肿瘤位置等因素限制，仅部分患者可接受手术治疗。大量研究也表明，非手术治疗方法（消融、介入栓塞、分子靶向治疗和免疫治疗等）均能一定程度延长患者生存，疗效确切，并且创伤小，为部分无手术机会或不能耐受二次手术的患者提供了治疗机会。阿帕替尼与TACE联合有理有据，用于HCC术后复发广受关注Q：您能介绍一下本次入选ESMO-WCGI口头报告的研究背景和方案设计吗？郑璐副教授：有研究表明[1,2]，TACE治疗耐受性好且对肝毒性小，为术后复发的肝癌患者（尤其是肝功能评分7）带来获益。然而介入栓塞引起的局部缺氧环境同时刺激肿瘤血管新生，血管内皮生长因子VEGF表达增加，促进复发和转移，导致整体疗效并不理想[3,4]。因此，抑制TACE诱导的肿瘤细胞中VEGF的高表达水平可能成为提高TACE疗效的重要环节。而阿帕替尼是一种高度选择作用于血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂，可有效抑制肿瘤血管生成及肿瘤增殖。2014年登顶ASCO壁报的阿帕替尼治疗晚期HCC的II期研究数据表明，阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌疗效确切、耐受性和安全性好。同时，有研究证实，TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌可显著延长无进展生存期（PFS），且安全性可控。单一的非手术治疗方法难以达到治愈或有效的控制肿瘤进展，需要两种或两种以上治疗方法有机地联合，达到协同增效的治疗效果。然而当前并没有研究比较TACE治疗及TACE联合阿帕替尼治疗术后复发肝细胞癌的有效性。基于此，我们设计了一项前瞻性随机对照试验，共纳入陆军军医大学新桥医院入院的80例复发性肝癌患者，随机分为TACE联合阿帕替尼治疗组和单独TACE治疗组。研究期间收集患者的临床信息，并对所有参与者进行随访，直到无法治疗的进展（TTUP）或研究结束为止。观察指标为总生存期（OS），PFS和不良事件（AEs），并使用mRECIST标准评估客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），其中PFS是主要终点。中位PFS达17.2个月！TACE联合阿帕替尼方案有望成为HCC复发患者治疗新选择Q：TACE联合阿帕替尼的有效性及安全性如何？您如何评价此项研究成果？郑璐副教授：初步结论是与单独TACE相比，TACE联合阿帕替尼组的中位PFS（17.2个月对12.5个月）有显著改善，TACE联合阿帕替尼组的1和3个月的ORR及DCR均明显高于单独TACE组。在AEs方面，两组患者介入栓塞相关并发症发生率无显著差异，而TACE联合阿帕替尼组的药物相关并发症发生率高于单独TACE组，但多数毒性反应为1~2级，无4级毒性和药物相关死亡发生，所有AEs均可在对症治疗后有效缓解。因此，该研究结果初步提示TACE联合阿帕替尼方案对复发性肝癌患者安全有效，且有望作为优于TACE的HCC复发患者治疗新选择。此研究设置了严格的纳入和排除标准，患者一般情况良好，无血管侵犯和肝外转移，同时在介入治疗时使用8sphere微球，保证了良好的栓塞效果。然而可能是由于样本量有限且随访时间较短，OS差异无统计学意义。因此需进一步开展多中心、大样本、随机对照试验，以更好地评估阿帕替尼在复发性肝癌中的疗效。Q：多学科诊疗（MDT）大背景下，您认为TACE联合阿帕替尼在肝癌术后应用的意义及前景如何？郑璐副教授：肝癌术后复发患者再次术前评估时，由于患者的体能状态、肝功能、肝脏储备功能、肝硬化程度、门脉高压程度、剩余肝体积以及肿瘤位置等因素的限制，常使患者不能接收再次手术治疗，且再次复发的肿瘤进展十分迅速，临床上需要快速抑制瘤体生长。因此，在TACE的基础上联合阿帕替尼治疗可更好地抑制肿瘤生长，以延长患者生存期。另外，对于术后复发患者，已有大量理论基础及临床研究证实介入联合阿帕替尼等分子靶向药物可为患者带来更多的临床获益。因此，对于不宜手术或肝移植受肝源限制等不能手术治疗的复发性肝癌患者，可以尝试采用阿帕替尼联合TACE的治疗方案。“动态”组配最佳治疗措施，肝癌临床管理仍需勠力同心Q：您下一步的计划如何？郑璐副教授：鉴于肝癌高度复杂异质性的生物学特征、病情的复杂性以及各种治疗方法的局限性，根据患者具体情况具体分析，结合临床医生丰富的临床经验和最佳证据，并联合应用多种治疗方式，制定个体化综合治疗方案是提高复发性HCC疗效的关键。肝癌的综合治疗是一个全程、动态、全方位、个体化的过程，包括术前评估的充分性和准确性、手术操作的精准性、术后辅助治疗的规范性等多方面。因此，如何规范化处理HCC治疗围术期，“动态”组配最佳治疗措施，以达到最理想的疗效和最优的预后，仍需临床研究者不断探索和研究，也是我们一直在努力的方向。参考文献2020年07月14日1638
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章爱斌主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 肝胆胰外科 肝细胞癌（HCC）在全球和中国均存在沉重的疾病负担。在HCC的治疗手段沿革中，经历了从手术、放疗、化疗到靶向治疗，再到免疫治疗的过程。免疫治疗药物的问世打开了HCC治疗新世界的大门，尤其是以免疫治疗为基础的多种药物联合方案逐渐成为HCC治疗的新风向。2020年5月14日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发布了IMbrave150研究的最新数据，结果显示，在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（“T+A”）免疫联合疗法取得了一线治疗的成功。IMbrave150是一项在501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC患者中开展的全球性3期、多中心、开放性研究，将患者按照2：1的比例随机分配到试验组（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）和对照组（索拉非尼单药治疗）。在本次NEJM正式刊发的论文中，揭晓了备受瞩目的患者12个月生存率数据：“T+A”方案6个月和12个月时的生存率分别为84.8%和67.2%，“T+A”方案成功突破了不可切除HCC一线治疗生存期的瓶颈。与索拉非尼组相比，“T+A”方案组的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS为6.8个月vs.4.3个月），6个月时的无进展生存率明显提高（54.5%vs.37.2%）。研究还显示，预计缓解时间超过6个月的患者在“T+A”组占87.6%，远高于索拉非尼组的59.1%，体现了免疫治疗“一旦缓解，就有望长效获益”的特点。随着后续更长期的随访数据成熟，相信“T+A”方案在晚期HCC上的持续获益也会更明确。在安全性方面，“T+A”方案的表现也不错，治疗相关不良事件（AEs）的发生率与索拉非尼单药治疗基本相当，不良事件的类型也与两种药物单独使用时比较相似，可以用此前的经验进行管理。IMbrave150试验的成功，给HCC的治疗史翻开了崭新的一页。与索拉非尼相比，“T+A”方案显著改善了总生存和无进展生存时间。IMbrave150研究数据不仅确立了生存结局优于索拉非尼的疗法，同时还确立了成功的联合治疗方案。2020年07月12日10261
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张琳副主任医师 北京清华长庚医院 肝胆介入科 原创 国际肝病 国际肝病 2019-12-23肝细胞癌在全球恶性肿瘤发病率排第6位，肝癌是全球癌症相关性死亡第二常见病因，也是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均占全球的一半左右。我国最新数据表明，肝癌发病率居恶性肿瘤第4位，病死率居恶性肿瘤第3位。因早期肝癌常无明显临床症状及尚未建立完善的肝癌早期筛查体系，在我国70%～80%的患者就诊时病情已为进展期或晚期。北京清华长庚医院肝胆胰介入科张琳北京清华长庚医院肝胆胰介入科张琳降期治疗——提升我国肝癌患者总体生存率的有效途径随着现代医学科技的发展，肝癌的治疗取得了巨大进步。外科根治性治疗是肝癌患者获得长期生存主要手段，主要包括肝切除术和肝移植。对肝功能比较好的早期肝癌患者肝切除后5年生存率高达60%。但我国肝癌患者初诊时常为中晚期，加之肝硬化、肝功能耐受不良等因素，仅有约15%患者可以接受外科手术切除。而肝移植国际上主要采用严格的米兰（Milan）标准，满足米兰标准的患者行肝移植治疗，5 年总生存率为81%，5年无复发生存率为88%。即使我们国家采用的UCSF标准，患者也需符合严格的筛选标准，加之肝源短缺，仅有极少数患者可以接受肝移植治疗。因此，对于无法进行手术切除和肝移植的患者，如何优化以外科为主导的肝癌综合治疗策略，使患者达到成功降期，是我国肝癌治疗亟需解决的关键问题，也是提升我国肝癌患者总体生存率的有效途径。降期技术应用的演变肝癌降期的提出及尝试起始于20世纪80年代，主要针对无法切除的肝胆肿瘤、转移性肿瘤，早期主要采用经动脉局部灌注化疗（TAIC），等待肿瘤缩小，再进行后续的手术切除。进入本世纪，随着肝脏外科技术的发展，特别是随着肝移植技术的完善、成熟，肝癌降期的探索更多用于超米兰标准肝癌患者肝移植前的应用。随着介入技术的快速发展，逐渐采用的降期手段如cTACE、DEB-TACE、RFA、TARE放疗或联合应用等，通过减轻肿瘤负荷、降低分期，使超出肝移植或肝切除标准的患者重新获得肝移植或手术切除的机会。大量研究表明，降期成功标准为米兰标准，移植成功率为55%～78%。并且超米兰标准成功降期至米兰标准内行肝移植的患者与在米兰标准内行肝移植的患者，在移植后5年生存及复发情况相当。有研究表明肝细胞癌（HCC）患者，局部治疗后行二期切除1年生存率为77%～91.4%，3年生存率为55%～77.1%，5年生存率为52%～69.6%。肝癌降期策略的探索肝癌降期的核心是让更多中晚期患者获得根治性治疗的机会，让更多肝癌患者获得更长的生存期。本着这样的原则，北京清华长庚医院肝胆胰中心在董家鸿院士的带领下，对于肝癌患者剩余肝体积的优化，肿瘤术后高危复发因素的干预，如PVTT、微卫星灶、AFP水平以及肿瘤体积及数目等，也纳入术前降期研究的范畴，从而减少术后复发，提升患者的无瘤生存率。肝癌采用何种降期手段及策略，是目前需要探索的关键问题。近年随着肝癌免疫、靶向药物的井喷式出现，多种靶向及免疫治疗药物获批肝癌适应证，也有大批类似药物的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究在进行中。免疫+靶向、靶向+局部、免疫+局部、局部+免疫+靶向等多种组合在中晚期肝癌的临床研究正在如火如荼地开展，部分临床研究结果令人鼓舞，这些研究成果都可以作为未来肝癌降期策略的尝试。目前肝癌降期研究多为回顾性研究或样本量较小的前瞻性研究，缺乏大型高质量的多中心随机对照研究结果。由董家鸿院士作为PI，联合全国10余家单位开展的TACE降期治疗超UCSF标准肝细胞癌患者的疗效和安全性的多中心、随机、平行对照临床研究已经顺利启动。相信随着该项目的推进和实施，将为我国肝癌术前降期策略的选择，提供更加强有力的临床研究证据。降期治疗应作为肝癌MDT的核心内容目前不论在国际上还是在国内，MDT在肝癌诊治中的价值都获得了广泛认可。MDT的本质是以患者为中心，发挥各学科的力量，从而让肝癌患者获得更大的生存获益。随着各种介入技术的进步，局部消融新技术的开发，放疗技术的革新，靶向免疫药物的综合应用，PVE技术的革新，可能将使更多中晚期肝癌患者降期，获得根治外科治疗的机会。以降期策略为目的的MDT多学科合作，不仅体现了以患者为中心的宗旨，而且体现了多学科协作，从而规避长期药物、局部治疗所致肿瘤耐药和抵抗等肿瘤进展风险，更有利于提高肝癌患者的总体生存率。展望随着精准肝脏外科、介入、微创、放疗、靶向、免疫药物的快速发展，肝癌降期模式、策略的探索也将进入快速发展的轨道。特别在局部+系统治疗理念的引导下，降期治疗的纳入肝癌群体也会更加的广泛，肝癌降期的成功率、肝切除和肝移植术后患者的无瘤生存期有望进一步提升，术后复发率得以降低。快速提升我国肝癌整体5年生存率，将从梦想转变成现实。2020年07月12日2346
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。原发性肝癌是目前我国第4常见的恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC） 、肝内胆管癌（ICC） 和 HCC-ICC 混合型 3 种不同病理学类型，其中肝细胞癌（HCC）占 85%-90%。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄＞40岁的男性风险更大。肝癌治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段。然而，对于晚期肝癌的患者，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。但是目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：①合并有血管侵犯或肝外转移的 CNLC Ⅲa、 Ⅲb 期肝癌病人；②虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次 TACE 后肝血管阻塞和（ 或） TACE 治疗后进展的病人。相对禁忌证主要为：1、ECOG PS 评分＞ 2 分，肝功能 Child-Pugh 评分＞7 分；2、中重度骨髓功能障碍；3、肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST或ALT＞5 倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28g/L 或肌酐清除率（ CCr）＜50mL/min；4、具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。肝癌的一线治疗方案包括：（1）索拉非尼索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益。常规推荐用法为400mg，口服，每日2次； 可用于肝功能Child-Pugh A 级或 B 级的病人。而相对于肝功能 Child-Pugh B 级， Child-Pugh A 级的病人生存获益更明显。需注意索拉非尼对HBV和肝功能的影响，建议全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、 体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2-6 周内。（2）仑伐替尼仑伐替尼适用于不可切除的 CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期、 肝功能 Child-Pugh A 级的肝癌病人， 其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 该药已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A 级的晚期肝癌病人。用法为： 体质量60kg 者，12mg，口服，每日1次； 体质量＜60kg者8mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。（3）FOLFOX方案FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。肝癌的二线治疗方案包括（1）瑞戈非尼瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的 CNLC Ⅱb、Ⅲa 和 Ⅲb 期肝癌病人。用法为160mg，每日1次，连用3周，停用1周。在我国初始剂量可采用一次 80mg或120mg， 每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。（2）美国FDA 批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab） 用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。（3）美国FDA 批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人，批准雷莫芦单克隆抗体用于血清 AFP 水平400ng/mL肝癌病人的二线治疗。（4）2020年3月4日，恒瑞卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）正式获得NMPA批准，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞肝癌患者的治疗。IMbrave150是一项全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估阿特珠单抗+贝伐珠单抗（即T+A方案）对比标准治疗用于不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性。患者按2:1比例随机分配接受阿特珠单抗1200 mg静脉注射+贝伐珠单抗15 mg/kg静脉注射，每3周一次，或索拉非尼400 mg口服，2次/日，直至无临床获益或出现不可接受的毒性。2019年ESMO-ASIA大会上，IMbrave 150研究公布的结果显示，与索拉非尼相比，对阿特珠单抗+贝伐珠单抗（T+A方案）可显著改善晚期不可切除肝细胞癌患者的总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)，联合组和索拉非尼组的中位OS分别为未达到和13.2个月(HR=0.58，P=0.0006)，中位PFS分别为6.8个月和4.3个月(HR=0.59，P＜0.0001)，疾病进展和死亡降低41%。2020年5月14日的《新英格兰医学杂志》上，IMbrave150的完整研究数据正式公布：与索拉非尼相比，“T+A”免疫联合治疗方案显著延长了患者OS和PFS两项数据，“T+A”免疫联合治疗组患者12个月生存率达67.2%。预计缓解时间大于6个月的患者，在“T+A”组占87.6%，索拉非尼组为59.1%。此外，IMbrave150试验共纳入501名既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者，其中中国患者就有194例（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究队列），133例患者随机接受“T+A”方案治疗，61例患者接受索拉非尼治疗。中国亚群的研究结果显示：“T+A”可能会更适合中国患者。具体数据显示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚群患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，意味着疗效比试验整体人群更出色。在安全性上和全球人群一致。2020年3月24日，美国国家综合癌症网络（NCCN）肝癌指南更新，“T+A”方案首次纳入一线推荐优选方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也即将正式更新相关推荐。2020年新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》也已经将“T+A”方案列为1A类专家推荐，作为最新的一线治疗策略供临床选择，不久将正式公布。“T+A”方案在中位总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面优于索拉非尼。这是十多年来第一项显示HCC患者OS改善显著优于索拉非尼的Ⅲ期随机试验。肝癌一线国内相关临床试验试验题目PDL1 联合BLU554(靶向药)治疗肝细胞癌的 II 期 研究适应症一线治疗晚期肝细胞肝癌试验目的评价 PDL1 联合BLU554(靶向药)一线治疗晚期 HCC 患者 的安全性和有效性。试验设计试验分类： 安全性和有效性试验分期： II期设计类型：平行分组随机化： 随机化盲法：开放试验范围： 国内多中心试验入组条件1. 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同 意书（ICF）。2. 受试者在签署 ICF 当天年龄18 岁。3. 经组织学或细胞学证实的，不可切除的局部晚期或转移性 肝细胞癌。4. 巴塞罗那临床肝癌分期系统[BCLC]分级为 B 或 C，如果是 B 级，受试者必须是不术和/或局部治疗，或手术和/ 或局部治疗后出现疾病进展，或受试者拒绝手术和/或局 部治疗。5. Ib 期，受试者接受目前针对 HCC 的标准系统治疗失败或 不适合标准治疗。II 期，受试者从未接受过系统治疗【系 统治疗主要包括：化疗、分子靶向用药物（如酪氨酸激酶 抑制剂，TKI）、免疫治疗（如抗 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等）、生物治疗（如肿瘤疫苗）、细胞因子等）】。6. 根据 RECIST v1.1, 受试者至少存在一个可测量病灶。位 于既往疗效照射视野内或局部治疗（介入或消融治疗）区 域内的靶病灶，如果证实发生进展，则认为其可测量。7. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS） 评分为 0-1。8. 肝功能 Child-Pugh 评分为 A 级。9. 预期生存期3 个月。10.必须（Ib 和 II 期）提供新鲜或存档肿瘤组织（福尔马林固 定-石蜡包埋处理的肿瘤组织样本或 9 张未染色的切片）用 于中心实验室 FGF19 IHC 和 PD-L1 分析。11.临床实验室筛查标准： 中性粒细胞绝对计数（ANC）1.5109 /L ?? 血小板计数75109 /L 血红蛋白90g/L ?? 天冬氨酸转移酶（AST）或丙氨酸转移酶（ALT）5 倍正常范围上限（ULN） 总胆红素2ULN ??国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）1.5 ULN ??血清肌酐 1.5 ULN 或肌酐清除率（ CL ） 60mL/min（Cockcroft-Gault 公式） 女性 CrCl=（140-年龄）体重（Kg）0.85 72血清肌酐（mg/dL） 男性 CrCl=（140-年龄）体重（Kg）1.00 72血清肌酐（mg/dL）12.患有丙肝病毒(HCV)感染受试者，如 HCV RNA 阳性，应 接受当地已获批和可用的抗 HCV 的治疗药物。13.患有乙肝病毒(HBV)感染受试者，筛选时 HBV DNA 必须 2000 IU/ml。 HBV DNA（+）受试者，在研究治疗开始之前至少接 受 14 天抗 HBV 治疗（依据当地标准治疗进行），且愿意在研究期间继续接受治疗。 HBsAg（+）和/或 HBcAb（+）受试者，在研究期间 根据研究者医嘱，必要时接受抗 HBV 治疗。14.女性育龄期受试者，必须在随机前 7 天内进行血清妊娠试 验呈阴性。除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性 受试者，育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣必须同 意从签署知情同意书（ICF）开始直至使用最后一剂研究 药物后至少 6 个月内采取有效的避孕措施。肝癌二线国内相关临床试验试验题目评价 HLX10（PD1） 联合 HLX04 (贝伐珠单抗)治疗晚期肝细胞癌的 II 期临床研究适应症二线治疗晚期肝细胞肝癌试验目的评估 HLX10+HLX04 治疗 晚期 HCC 中的安全性和耐受性。试验设计试验分类： 安全性和耐受性试验分期： II期设计类型：单臂试验随机化： 随机化盲法：开放试验范围： 国内试验入组条件1.自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书 （Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有 试验程序。2.签署 ICF 时年龄 18 岁，且 75 岁。3.经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）受试 者，或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌诊断标准。4.经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败 或发生了不可耐受毒性。既往标准一线系统性治疗包括索拉非尼、 仑伐替尼、以奥沙利铂为主的化疗。5.巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer ， BCLC）（附录一）C 期；或不适合接受局部治疗（locoregional therapy）的 BCLC B 期也可入组。6.由 IRRC 根据 RECIST v1.1（附录二）要求评估的至少有一个可 测量病灶且未针对该病灶做过局部治疗（例如放疗、射频消融、 TACE、超声聚焦刀等）。7.既往系统性治疗结束距本研究首次用药必须 2 周且治疗相 关 AE 恢复至 NCI-CTCAE 1 级（脱发除外）。8.研究药物首次用药前 7 天内的 Child-Pugh 肝功能评级（附录 三）：A 级与较好的 B 级（ 7 分）。9.研究药物首次用药前 7 天内的 ECOG 体力状况评分（附录四）是 0 或 1。10.预计生存期 12 周。11.HBsAg（-）并且 HBcAb（-）的受试者允许入组；如果 HBsAg （+）或者 HBcAb（+），则 HBV-DNA 必须 500 IU/mL 方可入组， HBV-DNA 升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。HCV 抗体（-） 或者 HCV-RNA 阴性的受试者允许入组；如果 HCV-RNA 阳性，则受 试者必须 ALT、AST 3ULN 方可入组。存在乙肝及丙肝共同感 染的受试者需排除。12.主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前 14 天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落 刺激因子（CSF）治疗）：血液系统：嗜中性粒细胞（ANC） 1.510+E9/L；血小板（PLT） 7510+E9/L；血红蛋白（Hb） 90g/L。肝功能：总胆红素（TBIL） 1.5正常值上限（ULN）； 谷氨酸氨基转移酶（ALT） 5ULN（HCV-RNA 阳性受试者除外）； 天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 5ULN（HCV-RNA 阳性受试者 除外）；白蛋白 30 g/L。肾功能：肌酐（Cr） 1.5ULN； 如 > 1.5ULN，肌酐清除率需 50mL/分钟（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）。凝血功能：活化部分凝血活酶时 间（APTT） 1.5ULN；凝血酶原时间（PT） 1.5ULN；国 际标准化比值（INR） 1.5ULN。尿常规/24 小时尿蛋白：尿 蛋白，尿蛋白定性 1+；如 2+，则需进行 24 小时尿蛋白检 查，如 24 小时尿蛋白 < 1g，则允许入组。13.女性受试者必须满足：绝经（定义为至少 1 年内无月经，且除 绝经之外无其他确认原因），或者已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者具有生育能力，但必须满足：首次用药前 7 天内 的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率 < 1%的避孕 措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书至试验药 物末次给药后至少 120 天）（年失败率 < 1%的避孕方法包括双侧 输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、 释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器），而且不得哺乳。14.男性受试者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕 措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性受试 者必须在试验药物给药期间和试验药物末次给药后至少 120 天 内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考 临床研究持续时间以及受试者喜好和日常生活方式评价性禁欲的 可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵 期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年06月29日3482
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曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 晚期肝癌----靶向加免疫联合治疗中国中医科学院西苑医院肿瘤科曹文兰我国是原发性肝癌大国，多数患者在确诊时已处于中晚期，此时失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率仅3%。今年3月，我国自主研发的免疫抑制剂——卡瑞利珠单抗获批晚期肝癌适应症。 在单药免疫治疗中，虽然O药和K药的有效性较高，并已被FDA批准，但是单药免疫治疗未能改善患者的OS，对肝癌患者的疗效十分有限。今年5月，美国FDA批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Bevacizumab，Avastin)，用于一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌患者。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案。也是十几年以来，与标准治疗药物索拉非尼（Sorafenib）相比，首个改善患者总生存期和无进展生存期的治疗方案。 IMbrave150研究，患者分为T+A免疫联合治疗组和索拉非尼单药治疗组。T+A免疫联合疗法在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上都达到了显著的改善。患者12个月生存率达到67.2%！而且此试验中的缓解持续时间还没达到，甚至有不少患者达到CR，即肿瘤完全消失，这进一步证明，免疫治疗一旦有效，往往长期有效。 “T+A”的安全性也得到了认可。2020年06月17日9911
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殷欣主任医师 上海中山医院 肝肿瘤内科 今天我和广大肝癌病友们介绍肝癌一线靶向治疗新药——多纳非尼。甲苯磺酸多纳非尼片（Donafenib）是由中国自主研发的靶向药，是一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，从2016年3月至2018年4月共招募了668位患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。在今年刚结束的56届美国肿瘤学会年会（ASCO2020）上，研究者通过口头报告向全世界公布了ZGDH3最新研究成果，证明了多纳非尼在肝癌靶向治疗方面取得突破性进展。ZGDH3研究按1:1将患者随机分至Donafenib组（0.2g，每日两次口服）及索拉非尼组（0.4g，每日两次口服）。研究结果表明：主要终点总生存期（OS）多纳非尼组优于对照（索拉非尼）组。中位总生存期（mOS）在多纳非尼组达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，相差了1.8个月。多纳非尼组患者风险比索拉非尼组下降了17%。安全性方面，两组患者的不良反应基本相似，多纳非尼组常见不良反应有手足皮肤反应（50.5%）、腹泻（36.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（40.5%）、血胆红素升高（39.0%）、血小板计数减少（37.8%）。与索拉非尼组患者相比，多纳非尼在严重不良反应和导致减量或暂停用药的不良事件均显著低于索拉非尼组。多纳非尼是12年来晚期肝癌治疗领域第一个在大型III期临床试验中生存期优于索拉非尼的分子靶向药物。ZGDH3研究显示，与索拉非尼相比，多纳非尼可改善晚期肝癌患者的生存期，而且安全性及耐受性好。目前泽璟制药已经向国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心提交新药上市申请。预计多纳非尼未来将成为晚期肝癌一线靶向治疗用药，造福更多晚期肝癌患者。2020年06月13日3964
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