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张继红主任医师 中山一院 肝胆胰外科 临床上，经常发现血中胆汁酸升高的各类患者，有的是肝病患者，有的是阻塞性黄疸患者，但有的确实是没有发现任何相关疾病的患者。门诊时，经常有病人询问：“血中胆汁酸浓度为何会升高？哪些原因可导致血中胆汁酸浓度升高？”。要回答这个问题，首先要知道血中胆汁酸的来源和去向，就是胆汁酸的代谢问题；然后根据胆汁酸的代谢过程寻根究底，多能找到胆汁酸升高的具体原因。一、胆汁酸代谢概述 胆汁酸是胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐，是胆汁中胆固醇代谢的终产物。胆汁酸的生理作用是降低水油表面张力促进脂肪乳化以促进脂类消化吸收，促进脂溶性维生素的吸收；抑制胆汁中胆固醇的析出（正常时胆汁酸、磷脂与胆固醇之比大于10），有利于防止胆结石形成。胆汁酸代谢关键过程是肝脏合成、摄取、转运、分泌，胆道排泄，肠道水解和肠肝循环。具体地：胆固醇在肝细胞液和微粒体中在胆固醇7α-羟化酶的作用下转化为7α-羟化胆固醇，然后在多种酶作用下转化为初级胆汁酸(胆酸、鹅去氧胆酸)和相应的结合型胆汁酸（牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄鹅去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸），经肝细胞转运系统摄取、分泌到胆汁中，随胆汁经胆道进入肠道在小肠下段和大肠中经细菌水解(7α-羟基脱氧)，转化为次级胆汁酸(包括脱氧胆酸和石胆酸)。胆汁酸随胆汁进入肠腔后，通过重吸收（结合型胆汁酸在回肠主动重吸收，游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收）经门静脉又回到肝脏，在肝内转变为结合胆汁酸，经胆道再次排入肠道, 这一过程称为胆汁酸的肠肝循环。经过肠肝循（90-95%的胆汁酸经过肠肝循环）环使有限的胆汁酸（肝脏胆汁酸池每日3-5g，肝脏合成胆汁酸的速度最大为每日6g）得以有效利用（每次饭后可进行2-4次肠肝循环），维持胆汁酸/胆固醇比例恒定而不易形成胆固醇结石。胆汁酸代谢的调节：胆汁酸负反馈调节（如抑制胆汁酸肠肝循环，胆汁酸负反馈抑制作用减弱，胆固醇转化为胆汁酸增加），甲状腺素可促进胆汁酸合成。二、高胆汁酸血症的危害胆汁酸浓度过高，可反馈性抑制胆固醇代谢，同时直接引起各组织细胞毒性作用。1、反馈性抑制胆固醇合成，导致进行性肝病、高胆固醇血症等。2、胆汁酸因是脂质膜的强力溶解剂而产生毒性作用，长期较高浓度的胆汁酸可以引起心功能抑制、血压下降、免疫功能抑制、致癌等毒性，甚至死亡。3、胆汁酸回肠运输缺陷或回肠切除术后，肠肝循环障碍，肠道胆汁酸浓度升高引起腹泻。4、总胆汁酸升高提示肠肝循环被破坏，胆汁酸不能重复利用，它可影响脂类的消化吸收，另外胆汁中胆固醇含量相对升高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。三、血清胆汁酸升高的原因由于胆汁酸代谢过程复杂，10余种酶参与，涉及肝脏、胆道、肠道等多个器官和血液,胆汁酸的排泄需经多种细胞膜，任何酶的缺失或转运泵障碍都可导致血中胆汁酸升高。肝脏、胆道、肠道等器官疾患和血液中胆汁酸来源异常均可引起血中胆汁酸浓度升高。胆汁酸生成增加，肝细胞摄取、分泌、转运障碍，胆道梗阻，肠肝循环障碍，胆汁酸异常入血等都可引起血胆汁酸浓度升高。归纳起来，胆汁酸升高的原因有：1、肝脏疾病肝脏对胆汁酸的合成、摄取、分泌、转运障碍及其他引起胆汁酸代谢发生改变的疾病时，血中胆汁酸会明显升高，胆汁酸时反映肝功能受损的敏感指标，即肝细胞轻微损伤即可引起血胆汁酸升高。常见引起胆汁酸升高的肝脏疾病有急慢性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎、各种肝硬化、脂肪肝、药物性肝损害、肝癌等均可引起血中总胆汁酸浓度升高。有人认为肝血管瘤也可引起血胆汁酸偏高(病变肝组织摄取胆汁酸能力下降、胆汁酸滞留于扩张血管导致其吸收入血（《黑龙江医学，2007，31（6）：448)》）。2、胆道梗阻性疾病及肝内胆汁淤积胆道梗阻、肝内胆汁淤积导致胆汁酸进入小肠或排泄障碍，胆汁酸返流入血，引起血中胆汁酸浓度升高少数情况下胆囊疾患较少胆汁进入小肠可引起胆汁酸偏高，孕妇激素变化、胆汁酸代谢异常、胆汁淤积可引起血中胆汁酸升高。3、高脂蛋白血症、高血压病高脂蛋白血症可使胆汁酸代谢异常，出现单纯胆汁酸浓度升高。高血压对胆固醇代谢的影响可能造成胆汁酸水平的明显变化。高血压患者血中胆汁酸水平升高，血压控制后血胆汁酸水平下降，说明胆汁酸可能参与了高血压的发病过程，与病情轻重密切相关。4、肾脏疾病尿毒症、慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎等患者血中胆汁酸浓度升高。研究提示，可能机制是细胞炎性分子通过抑制胆汁酸的合成和抑制胆盐转运蛋白基因表达从而抑制肝细胞对血液中胆汁酸的重吸收和肝细胞对胆汁酸的排泌,使胆汁酸的肠肝循环减弱而血液胆汁酸浓度升高。5、胃肠疾病 幽门功能不全，小肠中的胆汁酸返流入胃，由胃入血，引起血胆汁酸轻度升高；肠道疾病导致胆汁酸肠肝循环障碍，可能引起血胆汁酸偏高。6、门静脉高压、门体分流门体分流状态下，进入肠肝循环的胆汁酸减少，部分胆汁酸直接入血引起血中胆汁酸升高。7、甲状腺疾病甲状腺功能亢进时胆汁酸合成增加，血中胆固醇降低；甲状腺功能减退时胆汁酸合成减少，血中胆固醇升高；两者都可使血胆汁酸升高。8、饮食不当正常人体在吃饭后一般总胆汁酸会出现偏高现象，此种情况在饭后一定时间内就会恢复正常，不会对人体造成危害，属于胆汁酸生理性升高。但食物中胆固醇含量过高，摄入体内可促进胆汁酸的合成，升高胆汁酸浓度。8、体质因素临床上确有部分患者长期单纯胆汁酸增高，未发现器质性疾患，也非饮食因素所致，可能由于体质因素所致。由于没有器质性疾病，但有非常轻度的胆汁酸升高，没有临床意义，随访即可。四、总胆汁酸升高的临床意义1、总胆汁酸是检查肝功能损害的敏感指标血中胆汁酸升高与肝细胞损伤成正比，比任何一项传统肝功能指标都敏感。肝病早期、无黄疸的潜在性肝病进展期以及肝实质细胞微小坏死等情况下，常规肝功能实验尚未检查出任何异常时，总胆汁酸检查可发挥其诊断价值。据统计：血中总胆汁酸在急性肝炎100%升高(平均升高30余倍)，慢性肝炎65%升高（平均升高10倍），肝癌100%升高，肝硬化88%升高。2、总胆汁酸是高胆红素血症和胆汁淤积的鉴别诊断指标之一胆红素和胆汁酸在体内有不同的代谢系统。一般来说，单纯胆汁淤积时，血清胆汁酸含量升高而胆红素含量正常，没有黄疸；高胆红素血症时，血清胆汁酸含量正常而胆红素含量升高，可有黄疸；而胆汁淤积性黄疸时，两者含量均升高并有黄疸出现，提示肝内/外胆道梗阻存在。3、注意引起胆汁酸升高的其他原因胃肠疾患、高血压、肾脏疾患、甲状腺疾患、门静脉高压症等可引起不同程度的胆汁酸升高，有人发现肝血管瘤也可引起胆汁酸升高，但缺乏大宗病例报道和机制研究。4、正确对待无症状的单纯性胆汁酸升高临床发现：有些没有明确肝病的患者却发现胆汁酸长期升高且没有任何临床症状。对于单纯胆汁酸升高到什么程度需要药物干预，目前尚无标准。对于此类患者，因为本身未对机体造成损害，药物本身可能引起肝损害，因此建议长期随访，不建议药物治疗。注意是否饮食不当或体质因素所致，但必须排除上述器质性疾病才能认定为体质因素所致。参考文献（略）。2019年08月24日18867
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库尔班江·阿布都西库尔副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 复旦大学附属儿科医院 肝病科库尔班江·阿布都西库尔医生， 王建设教授此文于2019年8月发表在《临床肝胆病杂志》摘要随着生活水平和病毒性肝炎防治水平的提高，以及基因诊断技术的普及，遗传性肝病越来越受到重视。遗传性肝病表现形式多样，可以是单独肝脏、肝内外胆管及血管异常，亦可同时伴有人体其他器官系统受累，可谓具有百变面孔。本文关注遗传性肝病的不同表现形式，以帮助肝病科医生顺藤摸瓜、寻找致病基因。关键词：遗传性肝病；百变面孔；基因诊断；表型Title: Myriad Faces of Genetic Liver DisordersABUDUXIKUER Kuerbanjiang, WANG Jian-She（Department of Hepatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102）AbstractWith the improving quality of life, treatment/prevention of viral hepatitis, and availability of genetic testing, genetic liver disorders have already become one of the important etiologies of liver diseases. Genetic liver diseases not only manifest as any kind of diseases in involving the liver or intrahepatic or extrahepatic blood vessels/bile ducts, but also may involve any organ systems in the human body. It can be said that, genetic liver diseases have myriad faces. In this article, we focus on presentations of genetic liver disease, hoping to help physicians to find more genetic etiologies.Key words：Genetic liver diseases; Myriad faces; genetic diagnosis; Phenotype随着人民生活水平的提高，病毒性肝炎预防接种的普遍开展，以及新的抗病毒药物临床应用，病毒性肝炎的疾病负担逐渐下降。相应遗传性肝病的占比快速上升，且随着基因诊断技术的普及，遗传性肝病越来越受到重视。多种遗传性肝病如果得到早期诊断，及时正确治疗，可阻断或逆转肝脏病变，长期高质量生存【1】；而延误诊断可造成不可恢复的并发症，或需要肝移植才能长期存活，因此遗传性肝病的及时诊断非常重要。临床表现是及时诊断遗传性肝病的重要线索。而遗传性肝病临床表现多样，多无特异性，可包括转氨酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积症、肝功能衰竭、肝肿大、肝硬化、肝纤维化、门静脉高压、低蛋白血症、腹水、凝血功能异常、瘙痒及肝脏肿瘤等，也可有肝外器官系统受累（表1）。本文按照肝病临床表现的特征和肝外表现进行归类，以便进一步认识遗传性肝病的多变面孔，有助于及时明确肝病病因，尽早进行病因特异性治疗。一、胆汁淤积症或胆汁淤积性肝病为主要表现胆汁淤积通常指正常通过胆道系统排入肠道的胆红素、胆汁酸等物质蓄积体内，临床上出现黄疸，化验胆红素或/和胆汁酸升高；而胆汁淤积性肝病常定义为以碱性磷酸酶或γ谷氨酰转肽酶（GGT）升高为主的肝脏损伤，可在终末期发展为胆汁淤积症。新生儿胆汁淤积症在国际上多指3月龄前起病的胆汁淤积症，其中约1/3是各种基因突变引起，包括进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）、希特林蛋白缺乏引起的新生儿胆汁淤积症（NICCD）、Alagille综合征、胆汁酸合成障碍、ARC综合征及线粒体肝病等。部分病例可在母孕晚期出现皮肤瘙痒或胆汁淤积且分娩后缓解。根据是否伴有血GGT升高，肝内胆汁淤积症又分为低GGT和高GGT。低GGT胆汁淤积症几乎均由基因突变引起，胆汁酸合成障碍患儿未补充熊去氧胆酸时通常不伴血总胆汁酸（TBA）升高，常伴有明显的脂溶性维生素缺乏表现【2-4】；而各种家族性胆汁淤积症伴有血TBA升高（表1）。低GGT家族性胆汁淤积症除了黄疸、瘙痒、脂溶性维生素缺乏等共有临床表现外，PFIC1常转氨酶及甲胎蛋白仅轻度升高，病理上肝细胞病变不明显，可能合并有腹泻、营养不良、甲状腺功能减低或听力异常【5-7】；相比之下，PFIC2常转氨酶及甲胎蛋白中重度升高，病理上肝细胞病变严重，通常无肝外表现【8-10】；ARC综合征患者除了低GGT，还有关节屈曲、皮肤干燥或鱼鳞病、尿糖和尿蛋白阳性。然而也有高GGT为表现的ARC综合征报道【11，12】。高GGT胆汁淤积症中也有部分由遗传因素引起，包括ABCB4基因突变引起的PFIC3型，其家族成员通常有胆囊病变或胆结石【13，14】；SLC25A13基因突变引起的NICCD在东亚人群多见，中国南方发病率更高，常有出生体重偏低，可合并低血糖、溶血、凝血功能异常、白蛋白下降、血瓜氨酸升高及虚胖面容，如不及时无乳糖奶粉喂养可能会出现肝功能衰竭【15-17】；JAG1或NOTCH2基因突变的Alagille综合征，GGT常明显升高，常伴有特殊面容（前额突出、眼窝凹陷、鼻梁高、下巴尖及耳廓偏大）及心脏杂音【18】。此外也有罕见的DCDC2及CLDN1基因突变引起的新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎综合征【19，20】，NSD1、CFTR基因突变及18q21杂合缺失引起的胆汁淤积症【21-23】。值得注意的是，婴儿非先天性巨细胞病毒感染非常常见，绝大多数情况下CMV-IgM阳性并不代表新生儿胆汁淤积症由CMV感染引起。家族性胆汁淤积症可表现为谱系疾病。除了新生儿起病的PFIC外，也可表现为儿童、青少年及成人急性或反复发作的胆汁淤积症，以往多认为是良性复发性肝内胆汁淤积症（BRIC），往往由感染、药物或妊娠等因素诱发，发作间期完全正常。现在已经明确PFIC和BRIC属于同一谱系疾病，其表型部分由基因突变严重程度决定，但BRIC反复发作，可进展为PFIC。最近有研究显示约50%青少年及成人不明原因胆汁淤积症患者发现ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等基因异常【24】，这些变异的临床意义需要更深入的研究。部分基因突变仅影响某一成分的胆道排泄，临床上可出现单纯高胆红素血症或单纯总胆汁酸升高，而肝细胞及胆管上皮细胞损伤指标正常。间接胆红素升高为主时在除外溶血后主要考虑UGT1A1基因功能性多态位点或突变所致的新生儿高胆红素血症、母乳性黄疸、Gilbert综合征及Crigler-Najjar综合征【25-27】；直接胆红素升高为主时应考虑ABCC2基因突变有关的Dubin-Johnson综合征【28】及SLCO1B1和SLCO1B3双基因突变相关的Rotor综合征【29】。 详见本期“先天性高胆红素血症”。近年研究发现SLC10A1基因突变是我国单纯高胆汁酸血症的主要原因【30】。二、转氨酶升高为主要表现转氨酶升高是遗传性肝病的另一常见临床就诊形式。肝细胞损伤时常伴有明显转氨酶升高，但对于以肝功能异常就诊的患儿，我们仍要区分是以肝细胞损伤为主，还是胆汁淤积性肝损伤为主。对于以GGT和ALP升高为主的胆汁淤积性肝损伤，参照胆汁淤积进行鉴别诊断。对于转氨酶升高为主的肝损伤，尤其学龄期儿童、青少年及成人无症状转氨酶升高需要首先考虑肝豆状核变性（详见本期“遗传性铜代谢异常的临床诊断思路”）、遗传性血色病（详见本刊“血色病的基因诊断”）及α1抗胰蛋白酶缺乏症（亚洲人罕见）。肝豆状核变性也可伴有各种肝外表现，比如神经系统受累、肾脏病变、骨髓抑制等，肝大常不明显。婴儿及学龄前期儿童转氨酶升高也应警惕肝豆状核变性可能，本课题组曾报道8个月龄起转氨酶升高的肝豆状核变性【31】。如果肝功能异常，同时伴有明显肝肿大和/或低血糖，要首先考虑糖原累积病。伴有明显的脂肪肝，需要鉴别肝豆状核变性、糖原累积症、胆固醇酯储积症等。三、肝功能衰竭就诊婴儿期严重胆汁淤积症为主要表现，伴有肝功能衰竭应考虑希特林蛋白缺乏症、进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成障碍及尼曼匹克C型；以肝脏合成功能障碍为主要表现时需要除外酪氨酸血症及半乳糖血症；而合并有高乳酸及神经系统障碍时应除外线粒体相关基因异常。高氨血症应考虑尿素循环障碍相关基因异常、学龄期以上儿童及成人肝衰竭应除外肝豆状核变性；瑞氏综合征样发作的肝功能衰竭应考虑脂肪酸氧化障碍相关基因突变；反复肝功能衰竭的患儿应除外NBAS、SCYL1以及最新报道的RINT1基因缺陷【32-36】。摄入果糖/蔗糖后肝衰竭者应除外遗传性果糖不耐症。绝大多数肝豆状核变性慢性肝功能衰竭患者可经过保守治疗避免肝移植【37】。出血或凝血障碍是肝功能衰竭的重要指标，因为所有导致肝脏合成功能严重受损的急慢性遗传性肝病晚期均可引起凝血功能障碍。但必须注意慢性胆汁淤积或胆管损伤为主的遗传性肝病容易出现维生素K1吸收障碍导致凝血障碍，因此对于因为凝血功能障碍为主要表现就诊的患儿应注意注射补充维生素K1后复查凝血功能以鉴别。四、以肝（脾）肿大就诊遗传性肝病可以肝肿大或肝脾肿大就诊。单纯肝肿大应考虑糖原累积病I型、III型、IV型、VI型及IX型。其中糖原累积病I型伴有严重低血糖、血脂异常、尿酸和乳酸等升高及粒细胞减少导致的免疫缺陷病（Ib型），肝脏病理通常可见脂肪肝。IV型及VI型往往伴有不同程度的肝纤维化，明显肝硬化者可出现脾肿大【38，39】。本课题组曾报道一例严重肝肿大由婴儿短暂性高甘油三酯血症（GDP1基因突变）引起【40】。肝大伴脾大需考虑溶酶体病、粘多糖病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LALD，LIPA基因缺陷）等，溶酶体病和粘多糖病常常脾大较肝大更为显著，可有造血系统、神经系统、骨骼及肺部异常。脾大也可以是肝硬化，或者先天性肝纤维化、肝囊肿、非肝硬化性门静脉高压的表现。纤毛病（又称肝肾纤维囊性病变或胆管板发育不良）常表现为先天性肝纤维化（肝功能正常，门静脉高压）、胆管扩张、肝囊肿或慢性胆汁淤积性肝硬化。可合并肾囊肿、慢性肾功能不全、慢性肺病、不孕症、脑积水、听力异常及视网膜病变【41，42】。五、其他肝脏表现就诊遗传疾病可以肝脏占位性病变就诊。酪氨酸血症容易并发肝细胞肝癌，肝糖原累积病容易出现肝腺瘤，PFIC3型易出现肝内胆管癌。脂肪肝可以在多种代谢性肝病时出现。严重影响能量代谢（NICCD、糖原累积病I型、线粒体肝病、）或脂肪代谢（遗传性高脂血症）、NBAS【34】、TRMU、LARS及SCYL1【35】基因突变导致的肝衰竭均发现脂肪肝。本课题组曾报道MARS基因突变引起的间质性肺病肝病【43】及GDP1基因突变引起的婴儿短暂性高甘油三酯血症【40】均发现明显脂肪肝。其他引起脂肪肝的遗传病（基因）包括无β脂蛋白血症（MTTP）、家族性低β脂蛋白血症（APOB）、家族性部分脂肪营养不良（LMNA及PPARG）、先天性全身脂肪营养不良（AGPAT2及BCSL2）、（PNPLA2及CGI-58）、Wolman病或胆固醇酯储积症（LIPA）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACADM）、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACADVL）、长链3-羟基辅酶A脱氢酶缺乏症（HADHA）【44】。肝豆状核变性通常伴有轻度脂肪肝。胆管缺失是Alagille综合征的重要病理特征，但也有报道成人ABCB4基因突变患者肝硬化合并胆管缺失【45】。遗传性肝病也可以肝硬化或肝硬化失代偿的引起的三系下降就诊常见的有肝豆状核变性、ABCB4基因缺陷病和纤毛病引起的非硬化性门脉高压等【45-47】各种遗传性肝病引起的低蛋白血症均可引起浮肿、严重门静脉高压可出现腹水，作为首发症状就诊。六、肝外表现是遗传性肝病的重要线索线粒体肝病往往合并有脑损伤、发育落后、乳酸升高、或低血糖【48】。新生儿胆汁淤积症合并明显肝脾肿大时需要考虑溶酶体病（尼曼匹克病、戈谢病）及转醛醇酶缺乏症【49】。低血糖：包括空腹或间歇疾病时低血糖（希特林蛋白缺乏症、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍）及餐后低血糖（如果糖不耐症、半乳糖血症）。听力异常：合并持续或反复肝内胆汁淤积症时应考虑TJP2、ATP8B1及USP53等基因异常。值得注意的是婴儿期CMV-IgM阳性率高，且绝大多数患儿免疫功能健全可自行清除病毒，故CMV感染并不是听力异常合并胆汁淤积症的主要病因。眼部异常：K-F环提示肝豆状核变性或慢性胆汁淤积症导致铜蓄积；角膜后胚胎环可能与Alagille综合征有关；角膜浑浊或白内障提示半乳糖血症、线粒体肝病、先天性糖基化障碍或PEX系列基因异常；纤毛病相关基因异常或部分先天性糖基化障碍患儿可能出现虹膜缺损。皮肤表现：肝脏疾病皮肤表现可以是首发或唯一表现，包括瘙痒及皮肤浅表血管异常（肝掌、蜘蛛痣）。部分慢性肝病可有特异性的皮肤改变，如酒精性肝病的手掌腱膜挛缩症、丙型肝炎的迟发性皮肤卟啉症、自免肝的斑秃或白癜风及慢性胆汁淤积症出现的黄瘤病【50】。特殊饮食偏好：尿素循环障碍患者不喜吃高蛋白饮食，高蛋白饮食后可急性发作或加重。NICCD及瓜氨酸血症2型患者不喜甜食，喜欢高蛋白饮食，大量高糖饮食或高糖输液可使病情加重或急性发作。遗传性果糖不耐症患者不喜水果及含蔗糖的甜食。慢性肺病：溶酶体病、纤毛病、囊性纤维化及α1抗胰蛋白酶缺乏症等疾病容易出现慢性肺部病变，包括支气管扩张、间质性肺病、肺气肿及肺实变等。本课题组曾报道一例MARS基因突变引起的间质性肺病肝病【49】。此外，先天性糖基化障碍累及多器官系统、可引起任何形式的肝脏病变，详见本刊“先天性糖基化障碍与肝脏疾病”。综上所述，遗传性肝病可以各种不同面目出现，因此临床上应引起高度重视。无论表现形式，任何不明原因的肝病都要考虑到遗传性肝病的可能，进行必要的鉴别诊断，尤其是自身免疫性肝炎等没有诊断“金”指标的疾病。即使所谓诊断明确的肝病，如果治疗反应不如预期，比如乙肝患者抗病毒治疗后病毒抑制但肝功能指标未见好转，也要注意进一步检查有无遗传性肝病。参考文献1.库尔班江阿布都西库尔,丘倚灵,王建设.重视遗传性肝病诊治[J].中华肝脏病杂志,2018,26(12):881-884.2.Zhao J, Fang LJ, Setchell KD, Chen R, Li LT, Wang JS.Primary 4-3-oxosteroid 5β-reductase deficiency: two cases in China.World J Gastroenterol. 2012 Dec 21;18(47):7113-7.3.Zhang MH, Setchell KD, Zhao J, Gong JY, Lu Y, Wang JS.Δ4-3-oxosteroid-5β-reductase deficiency: Responses to oral bile acid therapy and long-term outcomes.World J Gastroenterol. 2019 Feb 21;25(7):859-869.4.Gong JY, Setchell KDR, Zhao J, Zhang W, Wolfe B, Lu Y, Lackner K, Knisely AS, Wang NL, Hao CZ, Zhang MH, Wang JS.Severe Neonatal Cholestasis in Cerebrotendinous Xanthomatosis: Genetics, Immunostaining, Mass Spectrometry.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Nov;65(5):561-568.5.Liu LY, Wang XH, Wang ZL, Zhu QR, Wang JS.Characterization of ATP8B1 gene mutations and a hot-linked mutation found in Chinese children with progressive intrahepatic cholestasis and low GGT.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Feb;50(2):179-83.6.Li L, Deheragoda M, Lu Y, Gong J, Wang J.Hypothyroidism Associated with ATP8B1 Deficiency.J Pediatr. 2015 Dec;167(6):1334-9.e1.7.李丽婷,王建设.ATP8B1缺陷病[J].肝脏,2012,17(8):581-583.8.Liu LY, Wang XH, Lu Y, Zhu QR, Wang JS.Association of variants of ABCB11 with transient neonatal cholestasis.Pediatr Int. 2013 Apr;55(2):138-44.9.李丽婷,王建设.ABCB11缺陷病[J].肝脏,2012,17(7):507-509.10.刘丽艳,王建设,马丽霞,等.ABCB11基因V444A位点多态性在新生儿胆汁淤积症中的意义[J].中华实用儿科临床杂志,2013,28(2):92-94.11.Li LT, Zhao J, Chen R, Wang JS.Two novel VPS33B mutations in a patient with arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis syndrome in mainland China. World J Gastroenterol. 2014 Jan 7;20(1):326-9.12.Wang JS, Zhao J, Li LT.ARC syndrome with high GGT cholestasis caused by VPS33B mutations. World J Gastroenterol. 2014 Apr 28;20(16):4830-4.13.Fang LJ, Wang XH, Knisely AS, Yu H, Lu Y, Liu LY, Wang JS.Chinese children with chronic intrahepatic cholestasis and high γ-glutamyl transpeptidase: clinical features and association with ABCB4 mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Aug;55(2):150-6.14.丘倚灵,王建设.ABCB4基因突变及相关疾病[J].肝脏,2012,17(7):509-511.15.Chen R, Wang XH, Fu HY, Zhang SR, Abudouxikuer K, Saheki T, Wang JS.Different regional distribution of SLC25A13 mutations in Chinese patients with neonatal intrahepatic cholestasis. World J Gastroenterol. 2013 Jul 28;19(28):4545-51.16.Abuduxikuer K, Chen R, Wang ZL, Wang JS.Risk factors associated with mortality in neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) and clinical implications. BMC Pediatr. 2019 Jan 14;19(1):18.17.付海燕,王晓红,陆怡,等.Citrin缺陷导致婴儿肝内胆汁淤积症的血浆氨基酸谱特点[J].中华肝脏病杂志,2013,21(12):934-939.18.Li L, Dong J, Wang X, Guo H, Wang H, Zhao J, Qiu Y, Abuduxikuer K, Wang J.JAG1 Mutation Spectrum and Origin in Chinese Children with Clinical Features of Alagille Syndrome. PLoS One. 2015 Jun 15;10(6):e0130355.19.Youssefian L, Vahidnezhad H, Saeidian AH, Sotoudeh S, Zeinali S, Uitto J.Gene-Targeted Next-Generation Sequencing Identifies a Novel CLDN1 Mutation in a Consanguineous Family With NISCH Syndrome.Am J Gastroenterol. 2017 Feb;112(2):396-398.20.黎佳琪,陆怡,丘倚灵,等.DCDC2基因变异致新生儿硬化性胆管炎二例并文献复习[J].中华儿科杂志,2018,56(8):623-627.21.侯红丽,黎佳琪,王建设,等.NSD1缺陷可能相关婴儿胆汁淤积症1例病例报告[J].中国循证儿科杂志,2017,12(6):474-475.22.李丽,王能里,龚敬宇,等.表现为婴儿胆汁淤积的CFTR基因缺陷致囊性纤维化病一例并文献复习[J].中华儿科杂志,2016,54(11):851-855.23.翟丽娟,杜鹃,王能里,等.18q21杂合缺失致婴儿肝内胆汁淤积症伴智能发育落后1例病例报告[J].中国循证儿科杂志,2018,13(2):134-137.24.Aamann L, rntoft N, Vogel I, Grnbaek H, Becher N, Vilstrup H, Ott P, Lildballe DL.Unexplained cholestasis in adults and adolescents: diagnostic benefit of genetic examination.Scand J Gastroenterol. 2018 Mar;53(3):305-311.25.Wang J, Fang LJ, Li L, Wang JS, Chen C.A new frame-shifting mutation of UGT1A1 gene causes type I Crigler-Najjar syndrome. Chin Med J (Engl). 2011 Dec;124(23):4109-11.26.Abuduxikuer K, Fang LJ, Li LT, Gong JY, Wang JS.UGT1A1 genotypes and unconjugated hyperbilirubinemia phenotypes in post-neonatal Chinese children: A retrospective analysis and quantitative correlation.Medicine (Baltimore). 2018 Dec;97(49):e13576.27.蔡华波,李丽婷,方玲娟,等.Crigler-Najjar综合征Ⅱ型一家系基因诊断与分析[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(3):239-240.28.Talaga ZJ, Vaidya PN.Dubin Johnson Syndrome.[Updated 2019 Jan 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 Jan-. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536994/29.Jirsa M, Knisely AS, Schinkel A, et al.Rotor Syndrome.2012 Dec 13. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019.30.Mao F, Liu T, Hou X, Zhao H, He W, Li C, Jing Z, Sui J, Wang F, Liu X, Han J,Borchers CH, Wang JS, Li W.Increased sulfation of bile acids in mice and human subjects with sodium taurocholate cotransporting polypeptide deficiency.J Biol Chem. 2019 Jun 14. pii: jbc.RA118.007179.31.Abuduxikuer K, Li LT, Qiu YL, Wang NL, Wang JS.Wilson disease with hepatic presentation in an eight-month-old boy.World J Gastroenterol. 2015 Aug 7;21(29):8981-4.32.Abuduxikuer K, Chen R, Wang ZL, Wang JS.Risk factors associated with mortality in neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) and clinical implications.BMC Pediatr. 2019 Jan 14;19(1):18.33.Hegarty R, Hadzic N, Gissen P, Dhawan A.Inherited metabolic disorders presenting as acute liver failure in newborns and young children: King's College Hospital experience.Eur J Pediatr. 2015 Oct;174(10):1387-92.34.Li JQ, Qiu YL, Gong JY, Dou LM, Lu Y, Knisely AS, Zhang MH, Luan WS, Wang JS.Novel NBAS mutations and fever-related recurrent acute liver failure in Chinese children: a retrospective study.BMC Gastroenterol. 2017 Jun 19;17(1):77.35.Li JQ, Gong JY, Knisely AS, Zhang MH, Wang JS.Recurrent acute liver failure associated with novel SCYL1 mutation: A case report.World J Clin Cases. 2019 Feb 26;7(4):494-499.36.Cousin MA, Conboy E, Wang JS, Lenz D, Schwab TL, Williams M, Abraham RS, Barnett S, El-Youssef M, Graham RP, Gutierrez Sanchez LH, Hasadsri L, Hoffmann GF, Hull NC, Kopajtich R, Kovacs-Nagy R, Li JQ, Marx-Berger D, McLin V, McNiven MA, Mounajjed T, Prokisch H, Rymen D, Schulze RJ, Staufner C, Yang Y, Clark KJ, Lanpher BC, Klee EW.RINT1 Bi-allelic Variations Cause Infantile-Onset RecurrentAcute Liver Failure and Skeletal Abnormalities.Am J Hum Genet. 2019 May 31. pii: S0002-9297(19)30198-3.37.李春霞,龚敬宇,张梅虹,等.药物治疗儿童肝豆状核变性肝功能失代偿的效果观察[J].临床肝胆病杂志,2017,33(8):1543-1547.38.刘杰,张梅红,龚敬宇,等.糖原累积病VI型和Xa型7例病例报告并文献复习[J].中国循证儿科杂志,2017,12(4):284-288.39.张梅虹,王慧君,张萍,等.磷酸化酶激酶α亚单位新突变所致的糖原累积症Ⅸ型及核心家系研究[J].中华肝脏病杂志,2017,25(4):304-306.40.Li JQ, Xie XB, Feng JY, Chen L, Abuduxikuer K, Lu Y, Li YC, Wang JS.A novel homozygous mutation in the glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 gene in a Chinese patient with transient infantile hypertriglyceridemia: a case report.BMC Gastroenterol. 2018 Jun 25;18(1):96.41.Reiter JF, Leroux MR.Genes and molecular pathways underpinning ciliopathies.Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 Sep;18(9):533-547.42.颜艳燕,龚敬宇,施莺燕,等.PKHD1突变致儿童门脉高压4例病例报告[J].中国循证儿科杂志,2016,11(6):455-459.43.Abuduxikuer K, Feng JY, Lu Y, Xie XB, Chen L, Wang JS.Novel methionyl-tRNA synthetase gene variants/phenotypes in interstitial lung and liver disease: A case report and review of literature.World J Gastroenterol. 2018 Sep 28;24(36):4208-4216.44.Hooper AJ, Adams LA, Burnett JR.Genetic determinants of hepatic steatosis in man.J Lipid Res. 2011 Apr;52(4):593-617.45.Tan YW, Ji HL, Lu ZH, Ge GH, Sun L, Zhou XB, Sheng JH, Gong YH.Ductopenia and cirrhosis in a 32-year-old woman with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3: A case report and review of the literature.World J Gastroenterol. 2018 Nov 7;24(41):4716-4720.46.Abuduxikuer K, Wang JS.Zinc mono-therapy in pre-symptomatic Chinese children with Wilson disease: a single center, retrospective study.PLoS One. 2014 Jan 24;9(1):e86168.47.陆怡,王建设.儿童肝豆状核变性的诊断[J].临床肝胆病杂志,2012,28(12):907-910.48.刘丽艳,王建设.线粒体缺陷所致肝脏疾病[J].肝脏,2008,13(1):68-74.49.张琰,林彩梅,周峻荔,库尔班江阿布都西库尔.转醛醇酶缺陷病[J].肝脏,2017,22(10):942-945+974.50.Hazin R, Abu-Rajab Tamimi TI, Abuzetun JY, Zein NN.Recognizing and treating cutaneous signs of liver disease.Cleve Clin J Med. 2009 Oct;76(10):599-606.2019年08月21日6426
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