肝血管肉瘤

肝血管肉瘤为较严重的一种疾病，属于恶性肿瘤，且生物学恶性程度排名较前。另外，肝血管肉瘤较易从肝脏内扩散到肝外的脏器，如肺、脑、骨骼等部位。虽此类疾病的发病率较低，但仍需引起高度重视，一旦患者出现肝血管肉瘤，可将病理切片交于医院内的病理科，从而进行特异性的染色，同时还可结合进一步的会诊，明确患者疾病的病理类型及治疗措施。

“我这个肯定不是肝血管肉瘤吧？”聊聊肝血管肉瘤最近碰到好几个网上咨询的朋友，患者都很年轻，既往没有肝炎病史，也没有任何临床表现，都是查体做B超提示肝血管瘤可能，前来咨询。 “李大夫，B超说我是肝血管瘤，有问题么？”“肝血管瘤是良性肿瘤，可以先随诊观察，我之前写过肝血管瘤的科普文章，你可以参考一下。” 过了几天，又来咨询：“李大夫，科普文章我看了，挺好的，也上网查了查相关资料，你说我这个有没有可能是血管肉瘤？”“血管肉瘤？为什么会问这个问题？首先不考虑这个诊断啊”“都是血管来源的嘛，是不是有这种可能性？”又过了几天，第三次咨询：“李大夫，我还是不放心，做了增强CT和核磁，请您帮着看看”“看了，是肝血管瘤啊！”“李大夫，我这个肯定不是肝血管肉瘤吧？”“… …，长了一个肉字，性质可就完全变了啊！”今天我们就聊聊肝血管瘤和肝血管肉瘤到底有啥区别。1、 肝血管肉瘤和肝血管瘤有什么区别？首先，肝血管瘤（Hepatic Hemangioma）是良性的，而肝血管肉瘤（Hepatic Angiosarcoma）是恶性的。尽管两者都起源于肝脏的血管内皮细胞，均称为肝脏间叶来源的肿瘤（间叶是相对于上皮来说的，上皮来源的恶性肿瘤称为癌，间叶来源的恶性肿瘤称为肉瘤）。 其次，肝血管瘤常见，肝血管肉瘤不常见。据估计，肝血管瘤的患病率约20%，这也是为什么很多人体检发现肝血管瘤。而肝血管肉瘤仅占肝原发性肝肿瘤的0.2%。第三，两者的常见发病人群不一样。60%-80%的肝血管瘤是30-50岁的患者，多为女性，病因可能与激素相关。而肝血管肉瘤好发于男性，年龄多超过60岁，致病因素可能与长期接触氯乙烯、二氧化钍胶体、砷化钾、辐射等有关。2、 肝血管肉瘤有哪些特征？肝血管肉瘤作为罕见的肝脏间叶来源的恶性肿瘤，其临床症状及实验室检查缺乏特异性，术前误诊率较高。患者可表现为腹痛、乏力、黄疸、腹水和体重减轻。同为恶性肿瘤，它没有肝细胞癌的常见特征，如患者多没有肝炎病史，血清中肿瘤标记物如甲胎蛋白（AFP）也多正常。腹部CT或核磁影像学检查虽呈恶性肿瘤表现，但不具有典型特征，常表现为多个边界不清、大小不一的结节，这些结节呈海绵状，可见出血和坏死，常累及整个肝脏，需要与肝癌、肝脂肪肉瘤鉴别。肝血管肉瘤的确诊主要靠手术切除后的病理检查。肝血管肉瘤的恶性度极高，进展迅速，经常会很快转移至脾、淋巴结、肺、骨和肾上腺，因此预后很差，中位生存期一般不超过6个月，肝衰竭和肝脏破裂引起的腹腔内出血是常见的死亡原因。3、 肝血管肉瘤怎么治疗？因肝血管肉瘤非常罕见且对放疗、化疗皆不敏感，治疗措施非常有限，主要依靠以外科手术切除为主的综合治疗，处理原则与肝癌相同。手术后可以联合放疗或化疗来预防复发。此外，近年来不断出现的靶向治疗和免疫治疗对血管肉瘤也有部分效果。因此，血管肉瘤尽管只比血管瘤多了一个“肉”字，性质却完全变了，其恶性程度甚至比肝癌还高，在临床诊疗过程中确实要对该病提高警惕。但警惕不代表不考虑疾病的常见发病特征，把罕见病当成常见病，把良性病当成恶性病，造成不必要的心理负担。建议大家还是应该遵从疾病发展的客观事实和规律，精准诊断，规范处理。

血管肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤亚型，被认为起源于血管或淋巴管内皮细胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%，每年每100万人中只有2 - 3例新发病例。血管肉瘤侵袭性强，总体预后差，中位总体生存期30 ~ 50个月，5年生存率10 ~ 50%。血管肉瘤的罕见性和遗传异质性使其难以设计大型临床试验，所以建立对这种肉瘤的治疗指南以及开发新的治疗方法一直具有挑战性。虽然大多数血管肉瘤病例是自发发生的，但已经确定了几个危险因素。这些包括接触有毒物质（氯乙烯、二氧化钍、砷、合成代谢类固醇）、先前的放射治疗、手术或放射治疗后出现的慢性淋巴水肿(Stewart-Treves综合征)，以及若干遗传综合征，包括NF-1(神经纤维瘤病)、BRCA1和BRCA2的突变、IDH1 (Maffucci综合征)和PIK3CA (Klippel-Trenaunay综合征)。血管肉瘤可发生于身体任何部位，但约60%发生于皮肤或浅表软组织，其余发生于较深的间充质组织或脏器。最常见的部位包括头部和颈部、胸部、内脏和四肢，并可进一步细分为原发性或继发性血管肉瘤，这些肿瘤发生在先前的放疗场或淋巴水肿组织中。皮肤血管肉瘤最常见于老年患者的头部和颈部，可能与高日照有关。放射相关血管肉瘤已在接受大范围霍奇金淋巴瘤放疗的患者中被发现，而且越来越多的乳腺癌患者治疗后再次罹患血管肉瘤，这可能是由于放疗是乳腺癌保乳治疗的一部分。放疗与血管肉瘤发展之间的中位间隔为7年。由于早期皮肤血管肉瘤常见的紫色丘疹性病变与血管瘤相似，且初期生长可能具有潜在的危险性，因此诊断延迟导致治疗困难。外科广泛切除是治疗未转移血管肉瘤的主要方法，但在某些部位具有很大挑战性，如头部和颈部。此外，血管肉瘤浸润性强，常在原发灶外未发现卫星病灶，难以获得隐性手术切缘，导致局部复发频繁。与大多数软组织肉瘤不同的是，组织学分级作为血管肉瘤预后因素的可靠性较低。为了提高这些具有挑战性的疾病的治疗效果，应该考虑采用包括放疗和全身化疗以及手术在内的多种治疗方法。局部可切除血管肉瘤的治疗虽然局部可切除血管肉瘤的唯一治疗方式是手术切除，但根据一些回顾性研究，添加放疗可能会提高局部控制和生存率。在一份67例血管肉瘤患者的报告中，在手术后加入放疗后，局部控制和PFS明显改善，但没有生存益处。在另一个48例头颈部血管肉瘤回顾性分析中，,病人手术加放疗的两年生存期是45.8%。那些仅接受手术或放射治疗的患者2年生存期是11.1%。手术和放疗均未接受的病人的2年生存期是0%。相比之下，在另一组72例单一机构治疗的血管肉瘤患者中，43例患者在诊断时接受了手术治疗。与只接受放疗或化疗的患者相比，接受手术治疗的患者生存率更高。在另一组69例局限性血管肉瘤患者中，19%的患者曾接受过乳房放疗。大多数这类患者接受了乳房切除术，没有再次放疗。与非放射相关的血管肉瘤相比，无复发生存率(RFS)无差异，中位RFS为37个月。总的来说，由于在选择单独手术患者和辅助治疗患者时存在固有的选择偏见，因此很难解释回顾性数据。无论如何，对于局限性血管肉瘤，治疗标准仍然是明确的手术切除，加上放射治疗可能至少会给局部控制带来一些好处，尤其是在手术范围较窄的情况下。虽然没有确切的数据支持辅助化疗后无复发或生存期的改善，但是考虑到晚期或转移性血管肉瘤患者化疗后的显著反应，新辅助化疗可能被认为是不可切除患者的一种手术选择。这需要进一步的前瞻性试验来了解辅助治疗策略的任何长期潜在益处。转移性血管肉瘤患者的治疗由于血管肉瘤的高侵袭性，约20-30%的患者会出现转移性疾病，约50%的局限性疾病患者会在较晚的时间发生转移。虽然对于转移性血管肉瘤的全身化疗还没有确定的治疗标准，但有几种活性细胞毒性和靶向治疗方案可以非常有效，但总的来说，转移性血管肉瘤治愈的可能性极小，而且往往是致命的。进一步的研究需要确定明确的遗传或临床生物标志物，以帮助进一步确定血管肉瘤患者的个体化最佳治疗方法。多柔比星 目前，以多柔比星为基础的治疗方案被认为是高级别软组织肉瘤的一线治疗方案。最近对11个前瞻性EORTC临床试验的一线多柔比星保留方案的血管肉瘤患者进行的合并分析显示，与其他肉类组织学结果相似。在纳入分析的2665例患者中，108例患者发生血管肉瘤，其反应率(RR)为25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反应率为21%。血管肉瘤患者中位生存期（mPFS）为4.9个月，而其他肉瘤患者中位PFS为4.3个月。血管肉瘤患者的总生存期（OS）为9.9个月(95% CI 8.3-12.3)，其他肉瘤患者OS为12.0个月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率仅为41%，而其他肉瘤患者的1年生存率为50%。重要的是，与单剂多柔比星相比，多柔比星和异环磷酰胺联合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;对于血管肉瘤患者p = 0.010)。同样，单因素分析表明，与单剂多柔比星相比，阿霉素和异环磷酰胺与改善OS相关(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)与传统阿霉素相比具有良好的毒性，在某些肉瘤中是一种很有吸引力的选择。PLD在血管肉瘤中的应用经验有限，但在一些小型研究中已取得了良好的结果。在6例接受PLD治疗的血管肉瘤患者的回顾性研究中，3例获得部分反应(PR)，2例获得稳定的疾病(SD)[28]。在D ' Angelo等人的一项研究中，21名患者接受了PLD治疗，总有效率(ORR)为33%。最后，在对血管肉瘤患者14年的回顾性分析中，11例PLD治疗的患者显示中位PFS为4.2个月[24]。因此，PLD可能是一种合理的策略，特别是对于不能耐受阿霉素更强毒性的血管肉瘤患者。紫杉醇与几乎所有其他肉瘤亚型相比，血管肉瘤对紫杉烷类药物特别敏感。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的有效治疗方法，常用于转移性疾病的一线或二线治疗。在一个二期临床研究中，30例接受紫杉醇每周治疗一次的血管肉瘤患者的整体反应率（ORR）为19%，mPFS为4个月，OS为8个月。另一项回顾性研究包括32例晚期血管肉瘤患者，每星期或每3周用紫杉醇治疗一次。本研究的ORR为62%，中位PFS为7.6个月。然而，40%的患者曾接受过以多柔比星为基础的治疗方案。在一项较小的回顾性研究中，9名患者仅接受紫杉醇治疗，大多数患者每3周接受紫杉醇治疗，ORR为89%，中位PFS为5个月。在该研究中，9名患者中有4名也在之前接受了多柔比星化疗。临床前数据显示血管内皮生长因子(VEGF)和受体在血管肉瘤中的过表达，抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗在23例血管肉瘤患者的II期试验中产生了温和的反应。23例患者中有2例达到PR，另有11例为SD。考虑到单药紫杉醇的疗效，一项临床研究进行了50例血管肉瘤患者接受每周紫杉醇或紫杉醇联合贝伐单抗治疗。令人惊讶的是，单药紫杉醇组的ORR达45.8%，而联合用药组的ORR却降低到28.0%。两组的PFS相似(6.6个月)，而紫杉醇组的OS较联合组(15.9个月)更长(19.5个月)。在接受贝伐单抗治疗的患者中，有10个3级或4级不良事件的毒性要高得多。作者推测，至少在一定程度上，这一差异可能是由于前一项试验中有较多的放射相关性血管肉瘤患者，这表明与新生血管肉瘤相比，放射相关性血管肉瘤可能对化疗更敏感。吉西他滨联合多西他赛是大多数肉瘤亚型的二线化疗方案，在许多肉瘤研究中证实，吉西他滨联合多西他赛的PFS和OS优于单纯吉西他滨。然而，另一项关于转移性或复发性平滑肌肉瘤的随机II期试验显示，与吉西他滨/多西紫杉醇联合治疗相比，单药吉西他滨治疗效果相似。在血管肉瘤中，对25例单药吉西他滨治疗的患者的回顾性研究显示，ORR为64%，mPFS为7个月，OS为17个月。在吉西他滨/多西紫杉醇联合贝伐单抗的II期单臂开放标签试验中，纳入试验的5例血管肉瘤患者中，有3例患者反应较好。考虑到在ANGIOTAX PLUS研究中观察到的在紫杉醇中添加贝伐单抗的危害，这些发现是令人惊讶的，并且需要进一步的研究来确定贝伐单抗与含吉西他滨的联合使用的影响。目前还不清楚多柔比星和紫杉醇联合化疗的最佳选择和顺序。一些研究表明，在头颈部皮肤血管肉瘤和辐射相关血管肉瘤中紫杉烷类药物的反应更高，然而，这在所有研究中并不一致。迄今为止，在血管肉瘤患者中还没有紫杉烷类药物和基于蒽环类药物的方案之间的前瞻性、面对面的比较试验。一些回顾性研究表明，两种主要的血管肉瘤治疗(紫杉烷类和蒽环类药物)的疗效和生存率相似。Penel等人分析了149例转移性血管肉瘤患者的治疗结果，其中46.9%的患者接受了以多柔比星为基础的治疗方案，31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治疗方案，10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、铂基治疗方案、长春花碱、达卡巴嗪、异环磷酰胺、长春碱、环磷酰胺)。蒽环类和紫杉醇组的ORR分别为30.9和45.5%。虽然蒽环类和紫杉醇组的PFS中值分别为3.9和5.6个月，但两者之间的OS差异无统计学意义，总体mOS达到11个月。值得注意的是，在本研究中，有8例患者在一线化疗后接受了转移瘤切除术(主要针对皮肤和软组织转移，也包括内脏部位)，而这一亚组未达到mOS，强调了手术在这种情况下的作用。Italiano等人的一项研究中，包括117名患者接受每周治疗单用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作为一线治疗。虽然两组间所有血管肉瘤类型的ORR均存在差异(紫杉醇53%，阿霉素29%，p= 0.02)，但单独分析非皮肤性血管肉瘤患者时，RR无差异。虽然mPFS无显著差异，但紫杉醇组为5.8个月，阿霉素组为3个月。然而，与阿霉素组(5.5个月，p = 0.002)相比，紫杉醇组(10.3个月)的mOS值更高。但值得注意的是，在这一特殊的回顾性研究中，两组患者的原发肿瘤部位存在显著差异，紫杉醇组比多柔比星组有更多的皮肤血管肉瘤患者。最后，D ' Angelo等人对119例患者进行了回顾性研究，其中41%的患者接受了以多柔比星为基础的方案，38%的接受了紫杉烷类药物，8%的接受了索拉非尼或舒尼替尼，13%的接受了其他一线药物。在本研究中，一线治疗的选择不影响反应或生存率，所有组的结果相似。总的来说，蒽环类药物和紫杉烷类药物对血管肉瘤都有显著的抑制作用，在大多数患者中应按顺序使用，但没有足够的数据支持其中一种作为最佳一线药物。酪氨酸激酶抑制剂除了传统的细胞毒性化疗药物，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已被用于治疗血管肉瘤。Maki等人对索拉非尼、BRAF和VEGFR抑制剂在转移性STS II期试验中进行了研究，纳入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的mPFS为3.8个月，mOS为14.9个月。随后对41例血管肉瘤患者进行的索拉非尼II期临床试验效果较差，皮肤和内脏血管肉瘤患者的mPFS分别为1.8和3.8个月。mOS分别是12.0和9.0个月,尤其是化疗效果差的患者。帕唑帕尼是另一种多靶点TKI，对VEGFR、PDGFR和KDR具有明显的抑制作用，对血管肉瘤患者有一定的疗效。一项针对转移性肉瘤的III期试验显示，帕唑帕尼具有一定的疗效，包括稳定病情和4.6个月的mPFS，尽管没有OS的疗效。EORTC进行的一项回顾性研究分析了血管肉瘤患者，包括40例接受帕唑帕尼治疗的血管肉瘤，大多数患者接受帕唑帕尼作为第二或更晚的治疗方案。观察到适度的获益包括3个月的mPFS (95% CI 2.1 - 4.4)和9.9个月的mOS (95% CI 6.5-11.3)。更细分的亚型也显示了类似的结果，6例血管肉瘤患者的mPFS为132天，5例皮肤血管肉瘤患者的mPFS为94天，其中2例患者达到PR, 2例患者达到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)进行前瞻性临床试验。值得注意的是，sunitinib是一种多靶点TKI，它也能抑制VEGFR和PDGFR，在大多数软组织肉瘤中，它的活性一般不高，但有几个病例报告显示血管肉瘤的预后良好，值得在临床试验中进一步研究。至少有一些证据表明VEGF在血管肉瘤中的重要性。另一个值得考虑的TKI是regorafenib：一种口服生物活性多激酶抑制剂，靶向目标包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT和PDGFR。已被批准为胃肠道间质瘤治疗的第三线。在晚期肉瘤的regorafenib II期随机双盲安慰剂试验中，4名血管肉瘤患者在regorafenib组接受治疗，2名患者在“其他肉瘤”队列中接受安慰剂组治疗。“其他肉瘤”组的mOS分别为12.1个月（治疗组）和9.5个月（安慰剂组），mPFS分别为2.9个月和1.0个月。基于这些结果和其他TKI在血管肉瘤中的活性，regorafenib在难治性局部晚期或转移性血管肉瘤化疗中的II期试验正在招募患者(NCT02048722)。普萘洛尔临床前数据显示，许多恶性血管肿瘤（包括血管肉瘤）表达高水平的肾上腺素能受体。以这些受体为靶点的药物如心得安，可抑制小鼠血管肉瘤细胞的生长。在文献中，有几个病例报告和一个试点研究的7名患者，其中普萘洛尔联合化疗，取得了令人印象深刻的结果。在两个案例报告,其中一个头颈部血管肉瘤患者接受了环磷酰胺化疗辅助普萘洛尔治疗，治疗3个月后获得PR，并持续13个月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治疗2个月内获得CR。另1例复发/转移性血管肉瘤患者经普萘洛尔、塞来昔布、节律化疗(环磷酰胺、依托泊苷)2次循环治疗，获得CR并持续了20个月。在对7例复发/转移性疾病患者进行的初步研究中，长春新碱和甲氨蝶呤联合心得安治疗获得5例PR患者和2例CR，mPFS为11个月(范围5-24个月)，mOS为16个月(范围10-30个月)。最后，一名广泛和多灶性皮肤血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛尔治疗，并最终接受放射治疗，获得了广泛的肿瘤消退。有趣的是，该患者最初接受普萘洛尔单药治疗，仅治疗一周后再次活检显示，与预处理活检相比，肿瘤增殖指数降低了34%。尽管在血管肉瘤的治疗中应用肾上腺素能阻断剂取得了这些令人印象深刻的结果，但仍需要进一步的研究来充分评估这种额外治疗的益处，因为大多数反应都是与细胞毒性化疗联合进行的。法国肉瘤组(NCT02732678)计划将普萘洛尔与计量固定剂量的环磷酰胺联合应用于局部进展期或转移性血管肉瘤患者的I/II期试验。总结血管肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，有效的管理需要肿瘤医学、外科和放射肿瘤学专家的多学科共同参与。虽然局部疾病的治疗标准是手术整块切除，无论是否接受放射治疗。但在复发或转移情况下的有效治疗仍然具有挑战性。随着对疾病生物学认识的提高，希望更好的生物标志物最终能够帮助指导血管肉瘤患者的治疗选择，无论是采用传统疗法还是新兴的令人兴奋的新疗法。至关重要的是，只要有可能，血管肉瘤患者都应接受临床试验选择，尤其是联合治疗，以最终改善预后。参考文献：Florou V.Current and Future Directions for Angiosarcoma Therapy[J].Current treatment options in oncology,2018,19(3):14.DOI:10.1007/s11864-018-0531-3

肝血管瘤的发病率相当高，据体检机构保守估计，40岁以上的人，发病率大约10%，大多数患者早期并无症状，多是通过体检做超声、CT、核磁发现。由于影像学检查并不是病理检查，诊断带有一定的模糊性，比如影像报告多为血管瘤可能性大，而不是肯定就是，医学统计也表明，影像学诊断的患者,每100名中，有5名最终确诊为肝癌。至于为什么不做病理，是因为病理检查往往需要手术，有一定的困难。因此正值盛年，突然发现肝上长了东西，会给患者带来巨大的心理负担和恐慌。那么，血管瘤有哪些治疗方法，到底需不需要治疗呢？一、手术10公分以上的瘤体，生长迅速，有胀痛、胀闷等症状，可考虑手术。二、放射介入是指在X光引导下，经股动脉血管进行的肝血管瘤栓塞，由于肝脏是肝动脉和门静脉双重供血，有时效果不好。三、超声介入是指在超声引导下，将各种物理的、药物的、生物的治疗方法，直接介入肝血管瘤中，这些方法无创伤，几无风险，效果确实、迅速，适合各种大小的肝血管瘤，特别是那些处于观察期，生长迅速、症状明显、心理负担过重的患者。因此，需不需要治疗，取决于两个方面，一、治疗方法是否简便、安全、有效、迅速。二、患者瘤子的生长快慢、症状轻重、心理负担。过去讲4公分以下不用治疗，是相对于手术而言，如果不是手术，未必需要观察，还是早日去掉为好。本文系蔡守旺医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

原发性肝血管肉瘤7例诊治分析杨志英 中日友好医院，肝胆外科，邮编：100029摘要 目的 探讨原发性肝血管肉瘤的诊断、治疗及预后。方法 回顾性分析了自2004年12月至2010年12月间北京协和医院收治的7例原发性肝血管肉瘤的临床资料和随访结果，并复习相关文献。结果 7例原发性肝血管肉瘤占同期收治的肝脏恶性肿瘤0.7%(7/1027),男性5例,女性2例，平均年龄43.3岁（33-74岁）,3例有氯乙烯接触史，肿瘤单发4例、多发3例。临床表现和实验室检查均无特异性。CT或MRI检查常误诊为肝脏良性病变及肝转移性病变。造影超声显示病变显示较为特征性的表现，PET-CT检查可明确为恶性肿瘤。2例未治疗病例分别存活了3个月和5个月，2例肝移植病例移植后生存期为3个月和8个月，2例手术切除后辅助靶向药物病例的生存期分别为14个月和19个月，１例肝切除术后6个月复发并失访。结论 原发性肝血管肉瘤临床极为少见，其恶性度高，预后差。其临床表现缺乏特异性，较难与肝脏多血供良、恶性肿瘤相鉴别。超声造影和PET-CT对诊断有一定的帮助。肝移植效果极差应视为禁忌症，手术切除可明显延长生存期，术后辅助靶向药物治疗可能会改善预后。关键词 肝肿瘤、恶性间质肿瘤、血管肉瘤、诊断、治疗 原发性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma PHA）是一种临床少见、诊断困难、病情发展快和预后差的肝脏间质恶性肿瘤。虽然，它仅占原发肝脏肿瘤的0.4-2%[1]，却是最常见的肝脏恶性间质肿瘤[2]。临床症状、实验室和影像学检查缺乏特异性表现是该病误诊的主要原因，未经治疗的病例平均存活6个月，多数病例死于诊断后的一年内[1]。本文总结了我院诊治的7例PHA病例，讨论其临床表现、诊断、治疗和预后，并复习国内外相关文献。对象与方法一、对象回顾性分析了我院自2004年12月至2010年12月门诊及病房收治的7例PHA病例，均有病理证实，占同期收治肝脏恶性肿瘤0.68%(7/1027)。二、方法通过门诊、住院病历以及病人及家属的随访，收集患者相关信息，包括：年龄、性别、职业、可疑致癌物质接触史、肝炎背景；就诊时的症状和体征，实验室检查、肿瘤标志物（AFP、CEA、CA19-9）、病毒血清学检查、影像学检查等；病理特点（大小和数目，是否破裂、是否转移），治疗方法，结果以及生存时间（以PHA确诊到病例死亡或最后随诊时间计算）。结果1. 一般资料：7例PHA病例中，男性5例，女性2例，平均年龄43.3岁（33-74岁）。3例有长期氯乙烯接触史（9年、10年和20年），1例因自身免疫病长期服用类固醇激素史。主要临床表现为右上腹胀疼，1例发热，1例病程中出现胸腔出血，2例病程中出现肿瘤破裂致腹腔出血，4例后期有体重下降，均无腹水，无黄疸。初始诊断时4例为单发病灶，3例为多发性病灶。病灶最大直径18m（3.5-18cm）。2. 实验室检查：就诊时有2例有贫血，1例白细胞和血小板减少，3例肝酶异常升高，但胆红素、白蛋白均正常，2例凝血酶原时间延长，所有病人HBV和HCV、肿瘤标志物（AFP、CEA、CA19-9）均正常。见表1。3. 影像学检查： 7例病人均行B超和CT检查，超声造影检查3例， MRI检查4例和PET/CT检查2例。B超、CT和MRI多诊断为肝血管瘤、局灶性结节性增生病变以及肝转移癌等。3例行造影超声检查显示病变特点为动脉期、静脉期以及延迟期肿物周边均增强，但肿物中心持续表现为无增强的坏死征象。PET/CT检查考虑肝脏病灶为血管来源的恶性肿瘤可能性大。（见图1、2）4. 治疗：7例PHA中5例行6次手术治疗。手术包括1例行规则右半肝切除术，3例行联合肝段切除术（其中1例因术后7个月肿瘤复发再行同种异体肝移植术），1例行肝肿物活检确诊为PHA后行同种异体肝移植术。5. 病理：全部病例标本均经石蜡包埋，常规HE染色及Envision法免疫组化染色。显微镜下：肿瘤组织由相互吻合的不规则血管腔隙组成，肿瘤细胞有明显异型性。免疫组化显示：CD31、CD34和Vimentin阳性，AE1/AE3阴性。（病理表现及免疫组化检查见图3）6. 随访：2例未治疗病人分别在3个月及5个月死亡；2例肝移植病例分别于术后3个月及8个月死于全身广泛转移； 1例化疗加单克隆抗体靶向治疗（贝伐单抗）加手术治疗，存活14个月；1例手术后5月肿瘤右肾包囊、膈肌种植转移以及左肝转移复发并出现右胸腔出血致血胸，经治疗好转后间断给以索拉菲尼治疗6个月，生存19个月。1例术后6个月失访，失访时肝内复发转移。7例病人的临床资料及结果见表2。讨论原发性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma PHA）是肝脏最常见的恶性间质肿瘤，占肝脏原发性恶性肿瘤的0.4-2%。国外常见于60-70岁的老年病例，男性明显多于女性[3]。本组病例亦多见于男性，但年龄相对较轻。现已知氯乙烯、二氧化钍和砷等化学物质与肝血管肉瘤的发生密切相关[3] 。另有报道[4]长期使用环磷酰胺治疗多发性结节性动脉炎、多发骨髓瘤或肾小球肾炎，会引起PHA的发生。此外，亦有服用避孕药、激素等引起PHA的报道[5,6]。但到目前为止许多PHA发生的确切原因仍不清楚。在本组中，3例有明确的氯乙烯接触史，1例因免疫病而长期服用类固醇激素，10年后发生PHA。PHA的主要临床表现为腹痛、乏力、发热、体重下降、腹部肿块和黄疸，但这些表现在早期不明显，很难与肝血管瘤、肝局灶性结节样增生等肝脏良性肿瘤以及肝转移肿瘤相鉴别。本文例4查体时发现肝脏有一直径约1cm左右的“血管瘤”，一年后再次复查时发现该“血管瘤”直径已增大到18cm。由此可见，PHA可表现为快速增大的“肝脏良性肿物”。大多数病例没有肝炎病史和肝硬化，肿瘤标志物常为阴性目前临床常用的影像学检查方法对PHA的诊断缺乏特异性，常需与肝血管瘤、多血供的原发性肝细胞性肝癌和转移性肝癌相鉴别。大多数病例CT平扫表现为低密度病灶，伴有或不伴有高密度灶，高密度病灶多见于瘤体内或腹腔内出血的病例[7]。在增强扫描时，PHA病灶更具有不均一性，病灶虽呈充填性强化，但在增强扫描的各个时相，病灶的密度始终低于同期的腹主动脉或肝动脉 [2]。CT和血管造影同时应用可提高PHA的诊断率，并能同时发现是否有门静脉癌栓、Budd-Chiari综合症和动静脉分流或动脉门脉分流等[8]。MRI对PHA的诊断亦缺乏特异性，但当MRI表现为T1高信号病变，T2为明显杂乱信号时多提示肝血管肉瘤瘤体内出血[2]。超声造影是近年来发展较快的影像诊断技术，PHA的超声造影显示动脉期病变周边增强，门静脉期和延迟期病变中心始终无增强[9]，本组病例中3例行造影超声检查，均表现为病变中心持续无增强呈坏死样表现，较为特异性。PET/CT扫描对确诊以及确定是否有肝外转移有帮助[10]。本文有2例行PET/CT为恶性肿瘤，1例考虑血管来源恶性肿瘤可能。目前，PHA的确诊只能依靠病理学。对于是否应该活检目前仍未达成统一的意见。支持者认为活检可以明确诊断，有助于制定治疗方案[1]；反对者则认为穿刺可引起出血、胆道感染和肿瘤种植转移[11]。此外，穿刺到坏死灶或肿瘤周边组织可有假阴性结果。笔者认为对于那些凝血功能无明显异常，没有DIC或自发性出血的病例，经皮穿刺活检是安全的，本组中有2例术前经穿刺活检、1例腹腔镜活检确诊，并未引起出血。PHA的组织学检查可见肝窦状隙扩张，窦周纤维化，网状支架增多，内皮细胞增生，形成有海绵状腔隙和出血的实性肿瘤团块，其中瘤细胞多角形，核深染，有时呈多核，可有核分裂相。PHA对VIII因子相关抗原及CD34免疫组化染色阳性。PHA有两个主要临床类型，即多发型和单发型[2]。多发病灶PHA因无法手术切除，因此预后极差，文献报告若不治疗平均生存期少于6月[1]，本组3例多发型肿瘤无法行肝切除,两例未行任何治疗，生存期仅有3个月及5个月，1例虽行同种异体肝移植，但生存期仍仅有8个月。对单发病灶肿瘤，手术切除有可能获得长期存活[12，13] 。本组4例单发肿瘤均行手术切除，其平均生存期达13.5个月，肿瘤的大小在3.5-18cm之间。这些结果显示肿瘤的大小似乎与生存期无关，肿瘤的类型以及能否切除与预后密切相关。据相关文献统计肝移植（LTx）治疗PHA，其平均生存期7个月,没有病人生存超过28个月[14]。本组2例进行了LTx，其生存期分别为3个月及8个月，结果令人失望，现在多数学者认为PHA恶性度高，侵袭性强，预后差，易复发，已将PHA视为LTx的禁忌症。对于肿瘤破裂出血的PHA病例，选择性肝动脉栓塞（TAE）是首选的治疗方法[15]。对于那些不能手术切除的病例，如果没有肝外转移，经皮经肝化疗栓塞（TACE）可能延长生存期[16]。对于PHA的内科治疗，目前尚无统一的治疗方案。Kim等报道采用传统的化疗药物，如：5-FU，卡铂、阿霉素和异环磷酰胺，疗效不理想[1]。近来，有文章报道紫杉醇（paclitaxel)对不能切除或转移的血管肉瘤有治疗缓解作用[17]。血管肉瘤细胞呈现VEGF高表达，VEGF单克隆抗体贝伐单抗现用于头皮和颜面部血管肉瘤的治疗，但对于肝血管肉瘤的疗效尚无临床资料[18]。本组1例病人因肿瘤免疫组化检查示VEGF、VEGFR2、VEGFR3阳性，试用索拉菲尼(多吉美)治疗，初步显示出抑制肿瘤生长、延长生存期的效果。总之，对于肝脏多血供特点的肿瘤，一定要注意与PHA相鉴别。尤其对有长期化学物质接触史，无肝炎病史和肝硬化，AFP等肿瘤标志物阴性的病例要警惕PHA可能，充分利用目前的影像学检查方法认真鉴别。对可疑的PHA病例，如无凝血功能异常，无自发破裂出血可考虑在B超或CT定位下穿刺活检，以期明确诊断。对于单发局限的PHA病例应争取手术切除，术后辅助介入化疗，如有条件可以联合应用抑制血管生成单（或多）克隆药物或生物制剂，以期提高长期存活。参考文献1. Kim HR, Rha SY, Cheon SH, et al. Clinical features and treatment outment of advanced stage primary hepatic angiosarcoma. Ann Oncol, 2009, 20:780-787.2. Koyama T, Fletcher JG, Johnson CD, et al. Primary hepatic angiosarcoma: findings at CT and MR imaging. Radiology, 2002, 222:667-673.3. Locker GY, Doroshow JH, Zwelling LA, et al: The clinical features of hepatic angiosarcoma: a report of four cases and a review of the English literature. Medicine 1979; 58:48-644. Rosenthal AK, Klausmeier M, Cronin M E, McLaughlin J K. Hepatic angiosarcoma occurring after cyclophosphamide therapy:case report and review of the literature. Am J Clin Oncol, 2000, 23(6): 581–583. 5. Monroe PS, Riddell RH, Siegler M, Baker AL: Hepatic angiosarcoma. Possible relationship to long term oral contraceptive ingestion. JAMA 246:64–65, 1981 6. Falk H, Popper H, Thomas L, Ishak K: Hepatic Angiosarcoma Associated with Androgenic-Anaboli Steroids. Lancet 0:1120–1123, 19797. Ikeda K, Maehara M, Ohmura N, et al. 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Department of liver surgery, 2. Department of Radiology, 3. Department of Ultrasonic diagnosis, 4. Department of Pathology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100730, Corresponding author: Yang Zhiying, Email: yangzhy@yahoo.com.cn【Abstract】 Objective: To explore the clinical features, diagnosis, treatment and prognosis of primary hepatic angiosarcoma (PHA). Methods: Clinical data from 7 PHA patients admitted to Peking Union Medical College Hospital from December 2004 to December 2009 were retrospectively analyzed and relevant literatures were reviewed. Results: 7 cases (male: 5; female: 2) were diagnosed as PHA among 1027 (0.68%) patients with primary hepatic malignant tumor. The mean age of the 7 cases was 43.3 (range 33-74) years old. Four cases were solitary lesion and three cases were multiple lesions. No specific clinical features were observed. The PHA lesions were easily misdiagnosed as benign or hepatic metastatic tumors. Contrast enhanced ultrasound (CEUS) showed characteristic manifestation lesions, and Positron emission tomography (PET-CT) examination can confirm the hepatic lesions as malignant tumor. The survival time for two untreated cases was 3 and 5 months, for two cases with liver transplantation (LTx) was 3 and 8 months, for two cases treated with surgical resection and targeted medicine was 14 and 19 months. One case was lost at 6 months after hepatic resection. Conclusions: PHA is a clinically rare and highly malignant tumor with rapid progression and poor prognosis. CEUS and PET-CT are helpful for differential and confirmation diagnosis. LTx is inefficient and should be considered as contraindication for PHA. Hepatic resection has proven to be beneficial for PHA patient with solitary lesion. Surgical resection combined with targeted medicines may improve the survival of PHA patients.