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张占卿主任医师 上海市公共卫生临床中心 肝胆内科 大多数慢性乙型肝炎出现显著和严重肝炎活动、显著和严重肝纤维化的年龄在30岁左右，出现肝硬化的年龄在40岁左右，出现肝脏失代偿的年龄在50岁左右。肝纤维化、肝硬化、肝脏失代偿是三个相关的不同概念。肝纤维化是肝脏纤维组织的过度沉积，是人体纤维组织产生和降解失平衡的结果；肝硬化是在肝脏纤维组织过度沉积的基础上，出现了肝脏实质细胞（肝细胞）、血管、胆管正常排列结构的紊乱；肝脏失代偿是肝细胞数量减少或血流/胆汁流受阻达到一定程度，导致肝脏不能支持正常工作、学习和生活的状态。肝纤维化、肝硬化可以没有显著的临床症状（不适感觉）或存在非持续性的临床症状，如乏力、睡眠障碍、恶心、腹胀、食欲减退、皮肤/巩膜黄染，等；肝脏失代偿则表现为显著地或持续性的临床症状，如持续性黄疸、腹水形成、消化道出血、神经精神障碍，等。 需要强调的是，不是每一个患者都遵循这一规律，年龄只是慢性乙型肝炎病情评估的一个不是非常可靠的指标。如果乙型肝炎表面抗原持续阳性（超过6个月），可诊断为慢性乙型肝炎病毒感染，但不一定会有肝炎。肝炎的活动程度和肝脏纤维化程度很难通过患者的感觉或症状及其程度来判断。血液检查和影像学检查（超声波、CT、磁共振）有很重要的参考意义。遗憾的是，目前还没有任何一项血液指标或一种影像学检查能够精准地判断慢性乙型肝炎的疾病状态。一个具体患者是否存在显著和严重肝炎活动、显著和严重肝纤维化、肝硬化需要根据医生进行综合判断。2011年12月27日
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童巧霞主任医师 武汉协和医院 感染科 分标本冬季肝硬化患者谨防上消化道出血秋末冬初，气候变化无常，昼夜温差大，肝硬化患者发生上消化道出血的机会也随之增加，我们在此提醒肝硬化患者朋友们在冬季应注意保养，谨防上消化道出血。上消化道出血是肝硬化的常见并发症之一，也是最凶险的并发症，往往来势凶猛，没有预兆，大量出血可瞬间致命。提起上消化道出血，就不得不提到食道胃底静脉曲张。肝脏血液供给的主要血管是门静脉，门静脉又连接着食道静脉。当肝硬化病发展到一定程度时，食道静脉将承受一定的压力，出现曲张、食管壁变薄的情况，在外力作用下，就很容易破裂出血。 一是饮食上，冬季瓜子、花生等坚果类食物和油炸食品较受欢迎，这样的食物粗糙、多渣、较硬，经过食管和胃时很容易划破本来就已经曲张的静脉，引发上消化道出血。同时寒冷的季节里，多数人喜食辛辣等，增加对胃黏膜的刺激。冬季节日较多，亲朋好友相聚，难免以酒助兴，这对很多患者都是巨大的诱惑，大家一定要想到自己的身体状况，切忌贪一时之欢。因为酒精会刺激到肠胃黏膜，对肝脏功能造成损害。另外，芹菜和韭菜由于粗纤维含量较多，不易消化，肝硬化患者也最好少吃。而像豆腐、牛奶、豆浆、肉糕、新鲜水果、鲜嫩蔬菜等日常食物中容易消化的食物，都是肝硬化患者不错的选择。二是由于气候和饮食特点，不少人在冬季都会出现便秘。如果肝硬化患者排便不通畅，上厕所时用力过猛，就会让腹腔压力剧增，食管胃底静脉曲张加重甚至破裂，从而引发上消化道出血。三是冬天人穿的普遍较多，层层衣服包裹下，再加上腰带的紧勒，人体腹腔压力会变大，门静脉和食道静脉的压力也会更大，容易诱发上消化道出血。另外，冬季是呼吸道感染的高发期，肝硬化患者由于免疫力低，更易感染。患病后，病菌会通过呼吸道进入并伤害消化道黏膜，因此肝硬化病人在冬季应尽量少去人多的地方，严防呼吸道感染。因此我们建议肝硬化患者在冬季尽量不要吃太多过于油腻的东西，以免增加肝脏和胃肠道负担。吃东西时，宜细嚼慢咽，切忌暴饮暴食或速度太快，以免伤胃诱发消化道出血。平时注意保持大便通畅，可适当食用蜂蜜润肠通便。腰带尽量系松点，注意预防呼吸道感染。肝硬化病人一旦出现消化道出血，治疗时机及措施对挽救病人的生命至关重要。只要及时就医并采取有效的抢救措施，抢救成功率可达90%以上。如何做到及时有效的抢救呢？一方面要早发现，肝硬化病人出现上消化道出血，多数表现为呕血或黑便。还可伴随或仅出现疲乏无力，头昏、心悸、口渴、恶心、烦躁不安，甚至反应迟钝、四肢冰凉、晕厥等休克表现，提示可能已经发生了消化道出血，只是胃肠道内的血液尚未排出体外。另一方面要早治疗，肝硬化病人如果出现了上述情况一定要及时就医，就诊之前应立即安慰病人，消除其紧张情绪，注意保暖，让其保持侧卧，呕血时，病人的头要偏向一侧，以免血液吸入气管引起窒息。禁止饮水进食，少搬动病人，更不能让病人走动，同时严密观察病人的意识、呼吸、脉搏，并迅速通知急救中心。病人的呕吐物或粪便要暂时保留，粗略估计其总量，并留取部分标本进行检测。2011年11月08日4799
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李长春主任医师 武汉市第七医院 肝病科 Keith D. Lindor, M. Eric Gershwin, Raoul Poupon, Marshall Kaplan, Nora V. Bergasa, 和E. Jenny Heathcote本指南已被AASLD批准并代表了该协会的立场。前言这些建议提供的是由数据支持的处理原发性胆汁性肝硬化（PBC）的方法。它们是基于以下内容：（1）有关该论题最近已出版的全部文献的正式综述和分析（Medline搜索）；（2）美国内科医师协会的评估健康指南和设计实践指南手册1；（3）指南政策，包括AASLD有关实践指南开发和使用的政策及美国胃肠病学协会有关指南的政策声明2；和（4）作者在所设定题目方面的经验。出于为内科医师所用的目标，这些建议提供了首选的有关诊断、治疗和预防方面的方法。与诊疗标准相比，这些建议是有灵活性的，而前者是在任何情况下都必需遵守的固定的政策。特定的建议都是基于已出版的相关信息。为更全面标示支持这些建议的证据的质量，AASLD实践指南委员会要求对每一项建议都指定和报告一个证据的分级(表明利益对风险)和水平（评估强度或可信度）（表1自美国心脏病学学院和美国心脏实践指南协会3）黄山市人民医院感染科陈刚表1.建议中所用的分级系统分类 描述Class I 有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗有利、有用和有效Class II 诊断评估、步骤或治疗的有用性/有效性方面证据不一致和/或意见有分歧Class IIa 证据/意见偏向有用/有效Class IIb 证据/意见不足以确定有用/有效Class III 有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗无用/无效，有时可能有害证据水平 描述Level A 资料源于多个随机化临床试验或meta分析Level B 资料源于一个随机化临床试验或多个非随机化研究Level C 仅有专家的共识意见、病例研究或诊疗标准PBC的病因学PBC通常被认为是一种典型的免疫性疾病，因为其有标志性的血清学标记抗线粒体抗体AMA及特异的胆管病理学。4，5PBC的病因学被认为是遗传素质和环境因素联合的结果。6虽然其遗传素质比较清楚，但主要组织相容复合体（MHC）的相关性变化不一。7已完成的几项大型流行病学研究显示与泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、过去吸烟史和有毒废物弃置地及PBC动物模型中的外源性化学物质有关。8-10PBC一个重要且独特的特征是对肝内小胆管相关的高度的特异性。用线粒体自身抗原单克隆抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有浓染。11，12PBC的特征性血清学标记AMA是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于90-95%的患者，而正常对照少于1%。13疾病特异性的抗线粒体应答的靶位是含有一个家族酶2-oxo-acid dehydrogenase复合体的所有膜，包括丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）、支链2-oxo-acid dehydrogenase复合体和2-酮戊二酸脱氢酶复合体。这些酶催化酮酸底物氧化脱羧，定位于线粒体内膜。14，15一项研究中，仅不到5%的PBC患者AMA阴性。16免疫荧光检测法及目前更为常用ELISA被用于AMA的检测。PBC患者肝脏和局部淋巴结中自体反应性PDC-E2特异性CD4 T细胞较血液中增加100倍到150倍，肝脏中浸润的自体反应性PDC-E2特异性CD8 T细胞较血液中增加10倍到15倍。这些数据强烈提示抗线粒体反应或者直接与病理学变化相关，或者与病因学侵害密切相关。17，18自然史PBC是一种慢性胆汁郁积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者之间进展的速度变化巨大。过去的十余年间，PBC诊断和处理方面发生了很多变化。更多的患者于早期即被确定，这些患者有许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。19，20熊去氧胆酸UDCA出现以前的临床疾病模式和自然史肝功正常的无症状患者血浆中即可检测到AMA。根据一项小型研究的结果，据信许多患者可能最终会出现肝功异常和症状。在这个研究中，从第一次检测到AMA阳性到出现持续的肝功异常其平均随访时间为6年（1-19年）。不过，在随访期间，没有患者出现肝硬化。21据估计一般人群中AMA阳性率为0.5%，这意味着不到10%的AMA阳性患者将发展成为PBC。22来自英国、北美和瑞典的几项研究已就随后会出现PBC相关症状的无症状患者（其定义多变）的比例进行了调查。23-28这些研究均提供了进行性进展患者的比例，在平均4.5-17.8年的随访期间，36%到89%的患者出现症状。最近的两个研究中，27，28发现从诊断到出现症状的平均时间为2年和4.2年。在UDCA治疗方法出现以前，早期患者不论有无症状，与健康人群相比生存时间缩短。27，28当代的三项研究中，无症状患者10年生存率为50%-70%；而有症状患者从症状出现开始平均生存间期为5-8年。27，28以前美国的一项有279例患者的研究中，24有症状患者平均生存时间为7.5年，明显短于无症状患者16年的平均生存时间。来自英格兰东北部的研究没有发现这种生存上的明显差异，也许这可以用无症状患者有较多死于肝脏不相关疾病来解释，而无症状患者平均要多活10年。29已发现组织学分期可以预测生存情况。30，31在没有有效的治疗药物时对三大组患者的组织学进展速度进行了评估。发展到广泛纤维化的平均时间为2年。4年后，维持在疾病早期的可能性为29%（可信限/置信区间：15%-52%），开始时只有界面性肝炎而没有纤维化的患者50%被诊断为肝硬化。只有少数（20%）处于肝硬化早期的患者显示组织学上稳定。总体来说，组织学分期每1.5年进展一个期别。英格兰东北部的770例基于社区的大型研究中27，随访5年期间出现肝衰竭（腹水、出血、肝性脑病或高胆红素血症［＞6mg/dL］）估计为15%，而欧洲硫唑嘌呤试验中登记的236例患者为25%。30在对256例患者（28%为肝硬化）平均观察5.6年进行的前瞻性研究中，对食管静脉曲张出现的速度及其对生存的影响进行了评估。34共有31%的患者出现了食管静脉曲张。出现静脉曲张后，3年生存率为59%，而出现第一次出血后则为46%。UDCA应用以后的自然史(1990年左右)UDCA是目前唯一批准用于PBC患者治疗的药物。几项随机化试验、联合分析和长期观察研究显示该药在不进行肝脏移植的情况下，不仅可以改善生化指标而且可以延迟组织学进展、改善生存率。32，35-46因此大多数患者目前使用UDCA治疗。一项早期的研究中，组织学进展到肝硬化的速度在UDCA组明显低于对照组（13对49%）。35一项有192例患者参加的试验中，平均随访3.4年后，UDCA治疗明显延迟了组织学分期的进展。39在法国进行的UDCA试验中，从I-II期进展到III-Ⅳ的风险在UDCA组为7% ± 2%而安慰剂组为34%±9%。32发展成肝硬化的预测因子包括血胆红素＞1mg/dL、肝活检有中至重度的淋巴细胞碎片坏死。47在180例接受UDCA和安慰剂的患者进行的前瞻性研究对患者观察了4年，发表了UDCA治疗方案对食管静脉曲张出现的影响。48 139例患者没有静脉曲张，41例患者开始时有静脉曲张。4年后，出现静脉曲张的风险对UDCA治疗患者为16%，而接受安慰剂的患者为58%。不过，UDCA不会减少出血的the low rate。生存情况为避免临床试验在评估治疗长期有效性方面存在的能力不足，采用Markov模型研究了UDCA对PBC自然史的影响。46研究包含有262例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d平均8年（1-22年），患者生存情况明显好于根据该模型的预测。没有进行肝脏移植的患者总体生存率分别为10年84%，20年66%。生存率好于根据更新的Mayo模型预测的自然生存率（相对风险：0.5，P＜0.01）。预测早期患者10年后有6%进展到需要肝脏移植或死亡，20年有22%。这些患者的生存率与对照人群相似。与此相比，在疾病晚期治疗的患者其死亡或需肝脏移植的可能性明显增加(相对风险: 2.2, P＜0.05)。虽然胆红素水平是最佳的生存预测因子，也是PBC预后全部数学模型中最重要的内容，但PBC的几项临床、生化及组织学特征也有预测意义。49，50这些模型中的一部分在预测UDCA治疗患者生存情况时同样有用(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)。PBC的诊断慢性胆汁淤积在排除其它原因的肝脏疾病后需要怀疑PBC。肝功示胆汁淤积要考虑PBC，大部分以AMA检测确立。必要时肝脏活检可用于进一步证实诊断。血ALP升高排除其它原因的肝病，包括酒精性、药物性肝脏切面显像排除胆管梗阻AMA、ANA、ASMA考虑肝脏活检，尤其是当AST＞5×正常值或AMA？图1、怀疑PBC患者的诊断规范肝脏生化检测大部分PBC患者肝功异常，包括ALP升高、转氨酶活动度(ALT或AST)轻微升高及免疫球蛋白升高(主要是免疫球蛋白M)。有些PBC患者可有ALT或AST高及高球蛋白血症(IgG升高)。生化试验改变在一定程度上与疾病分期及组织学损害严重度有关。30，51，52没有肝硬化的患者，ALP升高程度主要与肝内胆管缺失和炎症严重度有关；转氨酶活动度及IgG升高主要反映汇管区及小叶坏死和炎症的程度；高胆红素血症反映肝内胆管缺失和胆管碎片样坏死程度。血胆红素、γ 球蛋白及透明质酸的升高及血白蛋白和血小板记数的下降是肝硬化及门脉高压出现的早期指标。51，52至于其它胆汁淤积性疾病，血胆固醇水平常常升高。53个别患者血胆汁酸水平会升高但并非常见。自身抗体约95%的PBC患者可发现AMA。5约一半PBC患者会发现ANA和抗平滑肌抗体。5采用免疫荧光技术约5%-10%患者AMA抗体阴性或仅低度(≤1/80)阳性。 抗体的出现或消失较抗体水平的高低更为重要。有些患者ANA尤其是抗GP210和/或抗SP100阳性，可能与预后有关54；有些AMA阴性的患者，应用ELISA或蛋白印迹技术可发现主要M2成分(PDC-E2、2-酮戊二酸脱氢酶复合体)抗体阳性。组织学PBC以慢性、非化脓性胆管炎为特征，主要累及小叶间及间隔胆管。如果局部损害显示胆管周围明显的炎症改变和坏死，则常用““花绽样胆管病变”一词描述。炎性浸润主要包括淋巴细胞和单核细胞，与坏死的胆管细胞基膜紧密相关。浸润由浆细胞、巨噬细胞、多形核细胞（尤其是嗜酸性细胞），有时出现类上皮肉芽肿，后者更多见于疾病早期。5有很少（如果有的话）动脉损害。相对来说，门小静脉常被炎症反应所压迫、闭塞。随着纤维化有时甚至是肝硬化的进展，终末肝小静脉常在其中央部位被保留。胆管缺乏通常被定义为包含胆管的肝门束portal tract小于50%。肝脏活检标本的大小很重要。观察到胆管炎和胆管损害的概率随肝门束的数量而增加，因为损害为典型的斑片状分布。至少应该有10-15个门脉束并且要进行多个切面观察以便(有充足的理由)证实或排除胆管炎及胆管缺乏。(观察的内容)包括periportal/ periseptal铜沉积、periportal/periseptal羽毛状变性伴或不伴Mallory-Denk小体及淤胆型花结。在出现失代偿期肝病以前不会出现真正的胆汁淤积。经典的组织学损害分为四期。I期以汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变，炎症局限于汇管区。疾病进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征，称为界面性肝炎（II期）。汇管区周围损害局部不规则，损害以细胞坏死或凋亡、肝细胞被炎症细胞分隔及巨噬细胞为特征。主要有两种界面性肝炎。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关，这与自身免疫性肝炎（AIH）中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑样坏死，有显著的胆管反应有时有胆管增生，伴有水肿，中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，后者与胆汁郁积有关。法国的研究显示界面性肝炎的严重度高度预示着广泛纤维化的形成。47，55III期以肝支架扭曲变形为特征，伴有较多的纤维性隔膜形成。再生结节广泛存在的肝硬化为Ⅳ期。结节再生性增生为众所周知的PBC的并发症，应与肝硬化进行鉴别。由于阳性AMA检测的有高度疾病特异性，肝脏活检及ALP≥正常1.5倍及AST＜正常5倍对于诊断PBC的作用变得有问题。56肝脏活检在AMA阴性患者可以推荐并用于排除其它伴发症如AIH和非酒精性脂肪性肝炎。46，47，55影像学的作用肝脏和胆管的非侵袭性影像学检查在有胆汁郁积生化证据的所有患者都是必需进行的。如果诊断不确定，那么可能需要优先进行MRI胆管造影检查或内镜检查以排除原发性硬化性胆管炎或其它胆管疾病。瞬间弹性检查（Fibroscan; Echosens, Paris, France)是一种新的评估肝纤维化程度的非侵袭性工具，已在PBC患者进行了研究，57但尚未被美国FDA批准。诊断方法PBC的诊断一般基于下列标准：（1）胆汁郁积的生化学证据ALP升高；（2）AMA阳性；及（3）如果进行活检的话有非化脓性胆管炎及小或中等胆管破坏的组织病理学证据。鉴别诊断包括药物引起的胆汁郁积反应、胆道阻塞、结节病、AIH及原发性硬化性胆管炎。建议：诊断1、 如果符合下列三个标准中的两项则PBC的诊断可以建立：● 胆汁郁积的生化学证据:主要基于ALP升高。● AMA阳性。● 非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据(Class I, Level B)。PBC的临床表现症状疲乏。疲乏是PBC最常见的症状，见于78%以上的患者。56-62疲乏没有特异性，除了PBC以外可见于许多情况。疲乏与PBC的严重度、组织学分期或病程无关。严重的疲乏可影响PBC患者的生活质量61，62，可能与总体生存率降低有关。63其病因学尚不清楚。最近的研究发现，自主性神经病学可能与PBC患者的疲乏有关。64疲乏不会随着抑郁的治疗而改善，常常持续存在，65并且常与白天明显的困倦有关，可能是甲状腺功能减退未治疗的一个表现，后者见于约20％的PBC患者。65，66瘙痒。瘙痒是较疲乏更为特异的PBC症状，以前见于20-70％的PBC患者。目前其较少见，因为PBC患者通常在没有症状时即得以诊断。59，67，68瘙痒可为局部或全身，通常于晚间卧床后较重，因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。PBC出现瘙痒后，其严重程度可随时间而减轻。67不过，如果不治疗不大可能会完全消失除非患者出现肝硬化和肝功能衰竭。PBC瘙痒的原因不明。69，70胆汁淤积引起的瘙痒包括继发于PBC者，推测至少部分由于阿片神经传递增加引发，而其它的研究支持胆汁的某些成分起作用。71其它症状。 干燥综合征 (眼干和/或口干)常见。皮肤钙化、雷诺现象及咽下困难不常见。查体查体通常正常。偶尔会有黄斑瘤和黄色瘤。蜘蛛痣和脾大见于有门脉高压时。黄疸是进展期肝病患者较晚期的表现。门脉高压与其它肝病相似，门脉高压最常见于PBC晚期，此时患者已诊断为肝硬化。不过，与其它肝病相比，门脉高压也可以见于早期即肝硬化之前PBC。这些患者可以有食管静脉曲张、胃静脉曲张或门脉高压性胃病出血，即便其肝脏合成功能正常或接近正常。结节再生性增生与门小静脉的消失有关，在某些患者可导致门脉高压。72，73没有进行肝脏移植的患者静脉曲张出血后可以存活多年。72，74腹水和肝性脑病可见于组织学呈进展期PBC或肝硬化。骨病骨质疏松是PBC最常见的骨骼疾病75，见于超过1/3的患者。76，77与年龄和性别相匹配的健康人群相比，PBC骨质疏松的相对危险度为4.4。76通常没有症状，试验室检查均正常，通过骨密度检测可以发现。Debilitating骨骼疾病在数十年前可以见到，常伴发多发性骨折，现在则不常见。78-80PBC骨质疏松的原因不明确。PBC患者看起来有“low-turnover”的骨质疏松，其内部骨质形成受抑制，重吸收低或正常。78，81-82除了有黄疸及临床呈进展性疾病之外，PBC患者维生素D代谢正常。83-85高脂血症PBC患者血脂可以明显升高。86，87PBC高脂血症的机制与其它疾病不同。高密度脂蛋白胆固醇通常升高，少见的脂蛋白颗粒如脂蛋白X可以积聚。88两项PBC患者研究中平均胆固醇水平为370和265mg/dL，个体变化为120-1775 mg/dL。88，89与低密度脂蛋白胆固醇相比，高密度脂蛋白胆固醇不成比例的升高，PBC患者并不因动脉粥样硬化而增加死亡风险。87，89，90维生素缺乏虽然PBC患者胆酸分泌可能会减少导致脂类吸收不良，但临床上重要的脂溶性维生素A、D、E和K的缺乏不常见。83，91-93多数患者包括骨质疏松患者的维生素D代谢正常，25-羟维生素D和1-25二羟维生素D血浆水平往往正常。94例外见于等待肝脏移植的严重黄疸患者，也可存在骨质软化症。维生素A、D、E和K水平可能降低，分别导致夜盲、骨质减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低。95，96特殊情况AMA阴性PBCAMA阴性PBC指AMA阴性但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC一致的患者。这些患者差不多全部有抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。97-102AMA阳性与阴性人群之间在组织病理学、免疫学及HLA状态status方面存在轻微的差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相似。103AMA阴性PBC的诊断需要肝脏活检证实有PBC典型的胆管损害特点。如果存在肉芽肿则诊断更确切。最近日本的一项大型回顾性研究显示AMA阴性PBC患者瘙痒较少见而肝脏以外的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和硬皮病）多见。104AMA阴性PBC患者IgM水平较阳性患者的低。99最近的一项meta分析调查了AMA阴性PBC患者治疗的105篇已发表的报道，一共仅有52例患者。作者的结论是,将AMA阳性PBC与阴性PBC进行比较时没有观察到对UDCA生化反应的区别。AIH与PBC重叠还没有PBC与AIH之间重叠综合征的正式定义。PBC的重叠特征通常指诊断为AMA阳性的PBC患者同时有AIH，而不指AIH患者同时有AMA。到目前为止，已报道的研究尚不足以肯定地提示PBC重叠AIH的诊断与无并发症的PBC如何区别.有限的观察资料提示PBC/AIH重叠对UDCA治疗方案的反应与单独PBC的患者所观察到的没有区别。PBC/AIH重叠综合征也可以指最近在a case series所描述的相继有PBC、AIH的患者；106少见情况下，也有描述为先有AIH后有PBC的。PBC/AIH重叠的诊断已有两种评分系统用以评估PBC患者同时重叠AIH的证据。这两种评分系统都是人为的；是根据专家的意见来决定而没有长期随访资料可用。第一种是国际自身免疫性肝炎组(IAIH-G)的评分，the original draft of which was validated in two independent patient populations diagnosed with AIH.该评分系统随后进行了修订，107并用于最近的几项研究中以鉴定可能的PBC/AIH重叠。不过该IAIH-G评分是为AIH所设计的，如果没有与诊断PBC不相关的因素如病毒性肝炎和酗酒存在时，就做为AIH的正分。另外，AMA和/或胆管疾病的生化/组织学特征被IAIH-G赋予负分。第二种评分系统已通过寻找下列三个特征中两个的出现用于支持PBC/AIH重叠的存在：（1）ALT＞5ULN；（2）IgG≥2ULN和/或抗平滑肌抗体阳性；和（3）肝活检有中或重度periportal 或periseptal炎症。108应用这两种方法中的一个，已有几例被诊断为PBC的患者进行评估“AIH的特征”。109-111不过，还不清楚生化学、血清学及免疫学资料是否应与肝脏组织学在同一时间进行收集。另外，外部因素如药物反应或伴发病可影响某个可能是全部这些检测。“重叠”综合征的临床过程几项小型研究已报道了同时有PBC/AIH重叠的患者的结果。将随访了平均5-6年的26例PBC/AIH重叠患者与135例经典的PBC患者进行了比较。112该研究表明从门脉高压并发症、死亡或PBC患者对肝脏移植的需求的角度和可能的或确定的IAIH-G分数来说，结局较差。不过，估计任一组都有50%患者用UDCA治疗过，两个组中的某些患者用过多种其它治疗方案。UDCA加或不加免疫抑制剂治疗的方案也有用过，不过对于这些患者优选的治疗方案还没有明确的共识。110-113没有随机化对照资料提示如何最好的治疗被认为同时存在PBC/AIH重叠的患者。连续的PBC/AIH有AMA阳性PBC患者的病例报道114，115，在生化学上对UDCA治疗有反应但随后出现AIH的临床特征。这些患者可能不再有AMA血清阳性，肝活检更符合典型的AIH，对免疫抑制剂治疗有反应。PBC患者可有花绽样胆管损害，几乎所有患者均有胆管损害的证据，通常伴有胆汁郁积的特征。对289例PBC长期随访进行的总结提示4.3%同时有PBC和AIH的特征，2.4%重叠于PBC上出现急性AIH。116这些作者提到5例之后出现PBC的AIH。更近一些时候，从超过1400例PBC患者发现的8例患者被描述于PBC稳定后数年出现AIH。116AMA阳性AIH在另外有典型AIH特征的患者检测到血清AMA的流行情况资料很少。这些资料可从对AIH患者进行组织学回顾取得，这些患者小胆管的病理学重叠于AIH背景之上。117 研究中,在检查肝脏组织学时，5例AMA阳性的患者（166例患者中）没有一例有胆管变化。AIH明显的患者有个案报道，虽然检测AMA阳性，118，119但在进行长期随访时，这些患者并没有发展为PBC。120很明显，对于PBC和AIH的自然史，还需要更好的长期分析。基于IAIH-G分数及其组成的治疗方案的效果还需要对照，因为只有如此，这些重叠特征的临床意义才能实现。PBC治疗UDCA13-15mg/kg/天是美国FDA批准用于PBC治疗的唯一药物。药物要逐渐加量，一般分两次给药。几项研究已经显示了这种情况下应用UDCA的益处。37-42 个体研究证明了肝脏生化改善的一致证据。有些研究延长随访也显示生存改善。38，41，42其它信息来自合并资料以增加样本数量以便可以对治疗效果进行评估。42一些meta分析对这些结果提出了疑问。121通常这些meta分析包括有疗程短的研究及目前知道所用UDCA剂量并不合适的研究。122图2、UDCA的治疗UDCA被广泛使用并已证实有减少这种疾病对肝脏移植需求的能力。123该药可用于各期PBC患者，只要其肝脏生化存在异常。很多情况下并非为诊断PBC而行的肝脏活检以及活检的分期并不能决定是否要用UDCA，不过可能对制定治疗方案有影响。111组织学分期早的患者一般对UDCA反应更好，不过即便是进展期患者也可以取得生存的改善或经过治疗避免对肝脏移植的需求。42UDCA的剂量很重要。一项比较三种不同UDCA剂量的研究显示13-15mg/kg/天看起来在生化反应及成本上要优于5-7mg/kg/天的低剂量及23-25mg/kg/天的高剂量。还没有在PBC患者进行不同药物方案的直接对比。在正常志愿者进行的短期药物动力学研究提示不同的制剂生物学利用度有着本质的区别。125 消胆胺或其它胆汁酸结合多价鳌合物可能会干扰UDCA的吸收。一些抗酸药物也可与胆汁酸结合，因此这些药物要分开给药。有肝脏或肾脏疾病时不必调整药物剂量。可以肝脏生化值来进行监测，肝脏活检尚未用于监测。肝功的改善将在约数周内观察到，90%改善通常出现于6-9个月内。约20%的患者2年后肝脏生化会恢复正常126，5年会再有15%或共35%恢复正常。疗效可根据血ALP活力的反应或Mayo风险分数，后者由年龄、白蛋白、胆红素、PT及液体潴留的出现或消失决定。49，127使用UDCA也会降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平、降低出现静脉曲张的风险并减慢组织学进展。不过，UDCA治疗方案不会改善疲乏、瘙痒、相关的骨病或所发现的与PBC相关的自身免疫特征。48，55，128，129对于反应不佳的患者，需要考虑患者的依从性、重叠的肝脏疾病或与胆汁多价鳌合物如消胆胺或降脂树脂2号同时给药的问题。UDCA副作用轻微。有报道治疗第一年体重增加5磅，但不是进行性的。130大便稀和/或头发变细偶有报道。其它药物也进行过试验，不过没有发现一个有益。这些药物包括苯丁酸氮芥、青霉胺、环孢霉素 A、皮质激素、 硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯、沙利度胺、甲氨喋呤、马洛替酯和秋水仙素。131-141这些药物多已与UDCA合用过以观察是否可以进一步改善肝脏疾病。UDCA剂量加倍并加用秋水仙素、甲氨喋呤或水飞蓟素,没有发现赶上或超过单独用UDCA取得的益处。144-146布地奈德可能有益，不过也有争议。147 贝特类也正在进行评估。148用于治疗的食物和草药患者常常问及需要使用或避免的特定的食物。目前尚没有基于任何特殊的食物应该避免或者有益处的临床证据的特殊推荐意见。对于肥胖的患者及可能重叠脂肪性肝炎的患者，要尽可能使体重正常。还没有有关同时饮酒或药物风险的资料。辅助性或替代性治疗很少进行过试验也很少正在进行试验。水飞蓟素曾与UDCA联用进行试验但很少有其它的益处。146有关其它草药制剂的临床安全性或有效性方面尚没有其它临床证据。建议：2.肝脏酶学异常的PBC患者无论其组织学分期如何均推荐口服UDCA 13-15 mg/kg/day(Class I, Level A)。3.对于需要胆酸多价螯合剂的患者，UDCA应该于胆酸多价螯合剂摄入前或后2-4小时给予。(Class I, Level C)症状的处理疲乏的处理疲乏可由多种因素引起；需要考虑其它因素而不仅仅是PBC。这些因素包括贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍。还没有用UDCA治疗对PBC患者疲乏程度有影响的报道。5-HT神经传导的改变可能调节慢性肝脏疾病的疲乏，149不过，5－HT3的拮抗剂昂丹司琼并不会减轻疲乏。150选择性5羟色胺再吸收抑制剂盐酸氟西汀（百忧解）也不会改善疲乏。151已有报道PBC患者疲乏和睡眠改变尤其是白天睡意过度之间的关系。152莫达非尼是一种用于治疗与换班有关的白天嗜眠的药物。153一项标签公开openlabel的研究支持莫达非尼可能会减轻PBC疲乏的初步观察结果。154以PBC-40问卷表进行评估时，与基线相比，莫达非尼100-200 mg/天可显著改善fatigue domain score。另外，莫达非尼可显著减少白天嗜眠。155到目前为上，还没有推荐的治疗方案用于PBC引起的疲乏。瘙痒的处理UDCA通常不会缓解瘙痒；因此，需要处方以特殊的抗瘙痒干涉。继发于胆汁郁积的瘙痒的治疗可以根据干涉的目标进行分类。自体内去除引起瘙痒的物质的治疗方案一般相信引起瘙痒的物质在肝内生成，排泌到胆汁并做为胆汁郁积的结果在组织中聚积。消胆胺是一种用于治疗高胆固醇血症的非吸收树脂；其它树脂包括考来替泊和考来维仑。有一种共识认为消胆胺可改善许多PBC患者的瘙痒。156,157推荐剂量为每次4g最大剂量16g/天，于UDCA前或后2-4小时给予。首选晨起用药。一般来说，消胆胺有良好的耐受性，虽然报道有些患者出现胃胀气、便秘和腹泻。还没有进行对照研究以评估考来替泊和考来维仑治疗胆汁郁积的瘙痒。158对口服药物治疗没有反应的严重瘙痒患者已可行血浆中致瘙痒物质的分离操作，包括体外肝脏支持系统。159-161利福平利福平是一种酶诱导剂，在几项临床研究中已用于治疗PBC患者的瘙痒。162-165一项研究中对胆红素低于3 mg/dL每日用1次150mg，如果胆红素为3mg/dL或更高则用150mg每日两次。两项已发表的meta分析报道给予利福平可以缓解胆汁郁积性瘙痒。158，166一项meta分析包括有4个临床试验共有57例患者参加，这些研究的质量不一。158,167另一项meta分析包括共61例参加者，来自三个双盲随机化前瞻性研究和两项随机化对照交叉cross-over试验。166利福平较对照组可以缓解更高一部分患者的瘙痒，其优势比为15.2（可信区间5.2- 45.6, P＝0.001)。利福平的副作用要认真予以对待，因为发生肝炎、肝衰竭、溶血、肾脏受损及药物代谢作用的改变与应用该药有关67，164，168；因此，如果应用利福平的话，严密且定期随访血液检查包括肝功和血细胞计数是必需的。利福平可能会消除5－HT重摄取抑制剂的抗抑郁效应，这些药物不应一起使用。169阿片拮抗剂opioidergic tone药理学作用的增加与瘙痒有关170并可为阿片拮抗剂改善，这提示瘙痒是由阿片样受体介导的。171有证据表明胆汁郁积时opioidergic tone增加172；因此神经传导的改变可调节/介导瘙痒，阿片拮抗剂药物如纳洛酮应该减轻瘙痒。173-178一项meta分析包括了5个试验，三个试验了口服阿片拮抗剂(如纳曲酮和纳美芬)的效果，两个试验了静脉用纳洛酮的效果，所报道的参加者共84人。158阿片拮抗剂较对照干预措施看起来可显著减轻瘙痒。阿片拮抗剂使用中的限制因素是应用此类药物时可出现阿片样停药反应173,174,176 阿片停药反应以腹痛、高血压、心动过速、鸡皮疙瘩、恶梦及人格解体为特征。174,176,179不可能预测哪些患者会出现阿片停药反应。临床经验提示严重瘙痒患者可能有更高的opioidergic tone，出现严重反应的风险可能更高。纳曲酮开始使用50mg可能较需要量要高，因此开始可每天给予1/4片(12.5mg)的较低剂量，以后每3-7天增加1/4片，直到瘙痒减轻。另外患者也可住院如以前报道的静脉注射纳洛酮，20继以口服纳曲酮并停用注射用药。如果出现阿片停药综合征体征，可以继续给予药物或者剂量保持不变，因为反应可能会自发性逐渐消失。180 纳曲酮的肝毒性并不常见不过已有报道；因此推荐进行肝脏生化学的随访。181，182有失代偿期肝病的患者，纳曲酮代谢物会累积183；因此，需要减少用药量。随着肝脏疾病的进展，瘙痒会逐渐停止，所以这些病例中需要使用纳曲酮者并不常见。67长期使用阿片拮抗剂与慢性疼痛综合征有关。184其它药物5-HT拮抗剂。5-HT系统参与疼痛伤害性刺激的神经传导，这用于评估昂丹司琼-一种用于治疗胆汁郁积瘙痒的5-HT3拮抗剂的基本理论。185在仅采用了主观方法学的研究中， 据报道昂丹司琼8mg每日三次可减轻胆汁郁积引起的瘙痒；不过，来自采用了行为性方法学且包括有PBC的患者的研究数据则表明昂丹司琼对瘙痒仅有很小的治疗作用。186-188抗抑郁药。有报道抗抑郁药包括选择性5-HT再摄取抑制剂有抗瘙痒作用。189 舍曲林(75-100 mg)有助于减轻瘙痒；其作用与抑郁的改善无关。190苯巴比妥。以前曾用过苯巴比妥，不过有镇静作用且可引起齿龈增生。抗组胺药。抗组胺药对胆汁郁积患者可能有非特异性抗瘙痒作用，这可能与其镇静特性有关。191，192抗组胺药介导的镇静有助于患者睡眠，而瘙痒患者存在睡眠困难；不过，这类药物相关的粘膜干燥可能会限制其在PBC患者及干燥症状中的使用。192严重瘙痒患者有出现抑郁/压抑、自杀观念和行动的风险。这些患者可能需要入院注射(非胃肠道)给药治疗包括阿片拮抗剂。难治性瘙痒可以是肝脏移植的一个适应症。193，194建议：4.有瘙痒的PBC患者初始应该采用胆酸多价螯合剂治疗(Class I, Level B)。5. 胆酸多价螯合剂疗效不佳的瘙痒可用下列药物：a.利福平150-300 mg，每日两次(Class I,Level A)。b.口服阿片拮抗剂如纳曲酮每天50mg (Class I, Level A)。c. 其它措施均无效时可试用舍曲林（译者注：一种抗抑郁药）每天75-100 mg (Class I, Level B) 。干燥综合征处理加强眼部护理的一般措施包括室内环境的湿化。人工泪液，干眼的初始化治疗包括羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素，当需要时可使用全天over the course of the day应用。195 环孢霉素 A眼膏是唯一批准用于干眼治疗的处方药物，在对照临床试验中与安慰剂相比可明显增加泪液的产生量。对于药物难治的病例，可行阻塞鼻泪管以防止泪液引流并联合应用人工泪液。196在一例有严重症状的Sj?gren综合征患者报道了有明显的PBC表现并有严重龋齿。197改善有干燥症状的患者口腔健康的一般措施包括定期看牙医、用水漱口、使用含氟牙膏、每天使用牙线及餐间避免食糖。咀嚼无糖口香糖及硬糖果可刺激唾液产生，使用油质唇膏可减轻口腔干燥。口腔干燥患者推荐使用唾液替代物。胆碱能药物如毛果(芸香)碱和西维美林经验性地应用于Sj?gren综合征。198PBC患者的口腔干燥可有咽下困难，推荐增加唾液分泌及改善咀嚼过程的措施。199口腔念珠菌病可以是口腔干燥的一个并发症，需要特殊的抗霉菌药物。因为干燥综合征及有时出现食管动力紊乱，吞咽对食管有刺激作用的药片如补钾片、四环素或阿伦膦酸盐时必须加以训练。饮用充足的水分及保持起立姿势也值得强调。阴道干燥可由干燥症状群引起。阴道湿润剂是有益的，不过不推荐常规应用阴道润滑剂，因为他们不是湿润剂。雌激素霜有着特殊的适应症应该在妇科医师指导下使用。皮肤干燥引起的瘙痒可使干燥症状群复杂化，对于已有胆汁郁积引起的瘙痒的患者有更进一步的负面影响。皮肤干燥可以用heavy增湿霜和油膏治疗。建议：6.眼睛干燥的处理包括以下内容：a.开始应该用人工泪液(Class I,Level C)。b.人工泪液无效的患者可用毛果(芸香)碱或西维美林（译者注：一种M1受体激动剂） (Class IIa,Level B)。c.对其它药物无效的患者可以用环孢霉素 A眼膏，最好在眼科医师监督下用(Class I, Level A)。7. 口干燥和咽下困难者用以下治疗方案：a.试用唾液替代物(Class I, Level C)。b. 即便使用了唾液替代物患者仍有症状者可用毛果(芸香)碱或西维美林 (Class I, Level B)。8.阴道干燥者可用湿润剂 (Class I, Level C)。Sj?gren综合征± CREST/Raynaud’s一项cohort研究显示主要有两种自身免疫病会在PBC较年龄及性别匹配的人群明显更常见：Sj?gren’s综合征(±CREST [C-钙质沉着病, R-雷诺征, E-食管功能障碍, S-指端硬化和T-毛细血管扩张])和雷诺病。200几项报道提示PBC患者患自身免疫性甲状腺病的机会更多；不过，后者在一般人群中也常见（频率4%）。问题是乳糜泻在PBC是否可能因为与种族有关的遗传因素影响疾病的表现而更常见。预防措施Care及其它问题2008年诊断的绝大部分PBC患者没有与肝脏疾病有关的症状。可以相信这些患者没有症状即意味着没有明显疾病。对于一个患者来说，没有症状就使得对PBC预防策略的重要性的认知上将尤其困难。策略不仅涉及到肝脏疾病的处理和后果也涉及到有关的疾病如干燥综合征、甲状腺病和骨骼疾病。就肝脏疾病的进展来讲，同样的建议也适用于PBC患者及其它形式的肝脏疾病－避免过度饮酒、肥胖及吸烟。这些并存疾病均促进疾病的进展并可能使患者需要进行肝脏移植时处于不能被接受的风险中。已知有肝硬化的全部患者均需被告知应用NSAIDs、苯二氮卓类及氨基糖苷类抗生素的风险。另外，还需告诉患者要告知所有其它医师尤其是外科医师和/或麻醉师：他们有肝硬化，因为低血压及随后用盐扩容可能有害无益。一般建议激素替代和妊娠雌激素会促进胆汁郁积，因此口服避孕药和补充雌激素可能诱发或加重瘙痒。与此相似，妊娠期间瘙痒可能会加重甚至在妊娠早期即出现，PBC患者在分娩后也可能无法完全缓解。至于其它所有妊娠的肝硬化妇女，在血容量明显增加的第二个妊娠期的三个月（译者注：指妊娠第四个月到第六个月）检查曲张静脉是明智的。妊娠期应用β阻断剂是安全的。最好短期内第二次进行操作因为Valsalva动作（堵鼻鼓气法,Valsalva操作法）会促进曲张静脉出血。家庭成员筛查PBC患者家庭成员发病的风险增加，尤其是第一级女性亲属如姐妹和女儿。200筛查通常通过检查血清ALP水平进行，如果有升高则检查AMA。不过，筛查这些患者PBC的价值尚未确定。长期随访UDCA应该不确定时间的持续应用。应该每3-6个月定期监测肝功。这有助于发现少数继续发展AIH的患者。113-116甲状腺情况应该每年监测。对于Mayo风险分数＞4.1的肝硬化患者，应该每2-3年行胃镜检查以评估曲张静脉。根据患者基线密度及胆汁郁积的严重度，每2-4年应该评估骨矿物质密度。与此相似，有黄疸的患者应该每年监测脂溶性维生素水平。肝硬化患者及有PBC的老年男性应该每6-12个月行切面显像（常用超声）及甲胎蛋白水平来筛查肝细胞肝癌（表2）。表2. PBC随访● 每3-6个月检查肝功● 甲状腺情况(TSH)每年检查● 骨矿物质密度每2-4年● 如果胆红素＞2.0，每年检测维生素 A, D, K● 如果有肝硬化或Mayo风险分数＞4.1，每1-3年行胃镜检查● 已知有或怀疑有肝硬化的患者检查超声或甲胎蛋白?*间隔时间根据上次EGD结果决定。?血小板＜140,000/mm3或Mayo风险分数＞4.1。肝硬化相关的并发症肝细胞肝癌几乎任何形式肝硬化患者肝细胞肝癌的风险均增加。201-203建议肝硬化患者定期用切面显像加或不加甲胎蛋白6-12个月的间隔以筛查肝细胞肝癌。204对于没有进行肝活检的患者，如果血小板计数低、Mayo风险分数＞4.1。(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)或有曲张静脉的患者要考虑进行筛查。127，205门脉高压与静脉曲张至于何时筛查PBC患者的静脉曲张合适证据不一致。一项研究报道以血小板计数＜200,000/mm3、206另一项则以40,000/mm3205做为曲张静脉可能出现的截断值。这些区别可能与结节再生性增生引起的非肝硬化性门脉高压比率的不同有关，这在第一个研究中可能更多见。另一项研究提示除非Mayo风险分数至少达到4.1，实际上曲张静脉永远不会发现。127PBC的曲张静脉出血的预防与其它门脉高压患者一样。一线治疗是口服非选择性β阻断剂，虽然内镜下套扎的初级预防也可以考虑。门脉高压的处理做为胆汁性肝硬化的结果，PBC患者可以出现门脉高压，也可以出现于疾病的肝硬化之前期，或者与结节的再生性增生有关。207，208PBC患者肝硬化时胃食管静脉曲张及静脉曲张出血的处理方法遵循AASLD发表的指南，209包括怀疑肝硬化诊断时的筛查性胃镜检查，通常也有血小板计数的降低或Mayo风险分数的增加。食管静脉曲张大的患者有应用非选择性β阻断剂的适应症。209为预防出血风险高（红色征或樱桃红斑）的静脉曲张患者首次出血，推荐多次进行内镜下静脉曲张结扎以根除食管静脉曲张。指南建议：采用何种方法要根据当地专家的经验、资源及患者的选择来考虑。209处于肝硬化之前期的PBC患者静脉曲张出血对药物和内镜治疗无效，这种静脉曲张出血提出了特殊的挑战，因为肝脏合成功能良好的患者不合乎原位肝移植的要求。在这种情况下，远侧脾肾分流术（不会使肝脏丧失血供）或TIPS可作为替代性治疗方法。远侧脾肾分流术与因治疗静脉曲张出血而行手术的PBC患者的肝脏功能衰竭的加速无关。74与慢性胆汁郁积相关的并发症骨质减少/骨质疏松症与年龄及性别匹配的对照组人群相比，纤维化PBC患者骨质减少和骨质疏松症的风险明显高。77基线及每2-3年采用骨矿物密度检测规律筛查是合适的。至于所有绝经前、后女性，如果没有肾结石病史，每日供应钙(1500 mg/d)及维生素D(1000 IU/d)是可取的。进展期疾病患者应每年检测维生素D水平。在一项随机化对照试验中，与安慰剂和爱迪特（1-羟基-亚乙基-1,1-二膦酸）相比，认定为有骨质疏松症的患者， 阿仑膦酸钠水合物显示可明显改善骨密度。与安慰剂相比，爱迪特是无效的，其它二膦酸盐类还没有在PBC患者进行试验。210-212激素替代治疗会在一定程度上改善骨矿物密度，不过考虑到其安全问题，这些药物很少使用。213建议：9.如果需要的话PBC患者应该每日饮食中供应钙1000- 1500 mg及维生素D1000 IU 做为补充 (Class I, Level C)。10.如果患者有骨质减少且没有酸反流或已知的静脉曲张，应该考虑每周口服阿伦膦酸盐70mg(Class I, Level A)。高脂血症所有慢性胆汁郁积肝病均可并发高脂血症。大部分来讲这对PBC没什么后果，回顾性研究提示PBC并高胆固醇血症患者心血管疾病的风险没有增加。87,90,214,215UDCA会降低低密度脂蛋白胆固醇水平，且是the initial step。不过，如果也有脂质异常或心血管疾病家族史时，还是要根据脂质异常的方式适当的加以考虑用降胆固醇药物治疗。通常并不需要降胆固醇药物，不过他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂)对于需要治疗的患者是安全的即便是肝脏血清学检测异常时，216 贝特类在某些患者已安全的使用过217但其它的则没有。218肝脏移植20世纪80年代中期，PBC是美国肝移植的主要适应症。而现在，最近的研究显示，过去的十年间尽管在美国完成的肝移植数量增加了，但需要移植的PBC患者的数量已降低了约20%。与此相对照，过去的这一段时间PSC患者肝脏移植的比率还没有发生变化，123因为尚有待于寻找有效的治疗方法。PBC患者进行肝移植的结果几乎较其它所有疾病都满意。移植后的前6个月骨质减少可能会加重，不过12个月后骨矿物密度回到基线，此后会得以改善。85阿伦膦酸盐是一种较依替膦酸二钠更为有效的治疗方法，219不过尚没有研究来证实任何治疗方法的长期有效性。目前，PBC在美国肝移植适应症中排列第六。进行肝脏移植的PBC患者20-25%经过10年会出现疾病的复发。幸运的是，复发PBC通常不影响长期的患者或移植物的存活。220 长期应用环孢素为主的免疫抑制治疗方案可能会减少PBC的复发。221加快PBC复发的风险因素包括他克莫司治疗及供体高龄。UDCA可改善肝脏生化学，可能会延迟组织学进展，不过其对于复发疾病的自然史的影响尚需在随机对照试验中进一步研究。222肝脏移植会改善疲乏及瘙痒，但干燥综合征无变化，骨骼疾病开始会恶化之后改善，AMA可能持续存在或重新出现不过并不表示PBC复发。本更新版指南替代了发表于HEPATOLOGY 2000年4月号的上一版实践指南，本指南是与AASLD实践指南委员会合作的结果。委员会对手稿进行了广泛的同行评议。AASLD实践指南委员会成员包括Margaret C. Shuhart、 M.D.、 M.S.、 (委员会主席)、 Gary L. Davis、 M.D. (联络员)、 Jose′ Franco、 M.D.、 Stephen A. Harrison、 M.D.、 Charles D. Howell、 M.D.、 Simon C. Ling、 MBChB、 MRCP、 Lawrence U. Liu、 M.D.、 Paul Martin、 M.D.、 Robert S. O’Shea、 M.D.、 Nancy Reau、 M.D.、 Bruce A. Runyon、 M.D.、 Jayant A. Talwalkar、 M.D.、 MPH、 John B. Wong、 M.D.及 Colina Yim、 RN.M.N.参考文献(略)2011年11月02日3782
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刘全达主任医师 广安门医院 外科 前言：乙肝病毒在肝脏的持续复制，有可能使乙肝患者历经肝炎、肝硬化、肝癌三个阶段，因此，治疗乙肝，延缓肝硬化、减少肝癌的发生，需要有全局观念。在乙肝治疗全景图中，肝硬化是慢乙肝发展的终末阶段，在这个阶段，如何延缓疾病进展，减少肝癌发生是所有乙肝朋友都非常关心的话题。我们请到了中华感染病学会副主任委员第三军医大学西南医院感染科王宇明教授，来和大家谈谈乙肝肝硬化的治疗。第一部分:乙肝病毒是导致乙肝肝硬化的根本原因，要及早开始抗病毒治疗王宇明教授：在中国，导致肝硬化的基本原因是乙肝病毒感染。我们是个肝炎大国，我们大概在过去有十分之一的人口有乙肝，这些乙肝经历过炎症以后，他们往往有不同程度的纤维化、硬化，这种情况还是比较常见的。有很多病人在肝炎阶段，在肝硬化阶段，甚至有些到肝衰竭阶段，包括HCC，就是发生肝癌的这个情况，这些病人往往病毒还是存在的，所以后来就做了一个很重要的一个研究，这是台湾做的一个叫review study。它这个研究就是通过大量的群体，通过13年以后，就发现疾病进展是和病毒是有关系的，同时肝硬化是和病毒有关系的，癌变也是和病毒有关系的，最后看起来和病毒相关就非常明显了。有了乙肝病毒实际上就容易发生肝炎、肝硬化、肝癌这三部曲，反之的话就不容易发生。以前认为，肝硬化一旦形成以后是不可能逆转的，但是通过以后的一些抗病毒治疗，特别是像最早的一个药物叫拉米夫定，拉米夫定它当时最先在国际上做了一个4006的研究，这个研究就在肝硬化患者当中，就是通过抗病毒治疗，会不会这个病人能改变他的一些肝硬化的状态，结果得出的结果是非常明确的。用药组（拉米夫定）的疾病进展减轻了，他的组织学是改善了，炎症反应减少了，肝硬化有逆转，癌变也减少了，那么当时就认为，通过抗病毒治疗反证了这个病毒因素的重要性。第一部分小结：1：乙肝病毒的复制能力惊人，每天可产生10的12次方到10的13次方个“后代”。如果不对乙肝病毒进行抑制，乙肝病毒复制将使慢乙肝逐步发展到肝硬化甚至是肝癌。因此病毒复制是导致肝硬化的根本原因。2：抗病毒药物的作用就是抑制乙肝病毒的复制,因此无论是慢乙肝还是肝硬化,治疗的根本就是抑制病毒复制,才能最大程度的延缓疾病进展，减少肝硬化、肝癌的发生，特别是肝硬化患者，要尽早开始抗病毒治疗。第二部分：乙肝肝硬化已经处于乙肝发展的后期，危害极大慢乙肝是一个逐渐发展的过程，当然我们也已经讲过了，有些病人可能，一次重大打击，一次性这个很大的打击的话，他就足以导致一个肝硬化，但是其实有很多病人他是一个比较缓慢的一个结果。所以从这个意义上讲的话，我们就说，实际上慢乙肝和肝硬化，以及肝衰竭，还有癌变的这个关系是什么呢？其实炎症是基础，总是从炎症开始，这个炎症开始的话，修复的时候它是不完全的，所以它往往是纤维结缔组织来取代了这个肝脏，所以就逐渐逐渐纤维化，我们叫硬化。这个硬化有小结节的、有大结节，一般来说，小结节往往是每次的炎症病变可能稍微轻一点，而大结节可能是一个大块坏死，或者亚大块坏死，比较剧烈的，在这个基础上，人的修复有一个很容易发生的一个问题，就是修复的过程当中发生错误，这个错误就容易导致癌变。总而言之，它通过一系列的病理、生理的过程引起了这个癌变，所以这个肝炎、肝硬化、肝癌的三部曲是叫做一脉相承。每年慢乙肝发展到肝硬化的比例是多少？如果我们的方法更加先进了以后，我们通过一些除了临床之外的一些其他的，特别是像纤维扫描，肝活检逐渐增多了，我们发现实际上肝纤维划和肝硬化的病人可能比想象的还要多。可能我估计的话，大概以每年的这个速度很可能是在10%以上，当然这个要看年龄。比方说，如果我们说是10岁-20岁有很多病人没有发病，那么这个数字对他有点偏高了，而对于50岁、60岁的人来说，数字就要超过我们10%的这个数字。肝硬化分成代偿期和失代偿期两个阶段这个代偿期可能有些病人有肝脏蜘蛛痣、面色晦暗、体力明显的下降，这个病人可能有的有点消瘦等等，或者是我们在通过一些客观的检查，有可能发现他有肝硬化的一些改变。那么失代偿期就出现了失代偿的任何一个指征，这个包括可能有上呼吸道出血，有包括腹水的形成，双下肢的水肿，小便的减少，肝性脑病的出现，这些我们叫失代偿。往往自发性腹膜炎，这个也是在失代偿的基础上发生的比较多，那么主要的就分这么两个阶段。一般的说，失代偿就是临床上看起来肝硬化比较明显，而且病情相对比较重。至于代偿期，大概每年转换为失代偿的话，这个主要取决于这个病人有没有发作。如果我们在抗病毒治疗之前，比方说11年前，大家知道拉米夫定的上市是在11年、12年以前，就1999年的时候上市之前的话，大概一个病人发生从代偿到失代偿的这个过程，发生比率还是比较高的，至少有可能达到百分之大概20左右的这样一个状态，就一年年发病。所以，研究发现通过5年抗病毒治疗代偿性肝硬化，绝大多数经过拉米夫定服药以后，这些病人都可以太平无事。相反发现不用药的，大概80%以上的病人都可以发病死亡，用药的病人和他正好是相反，还不到两成的病人可以发病死亡，这样子看起来，抗病毒治疗通过遏制这个病毒，不让它进一步发展，不让这个病人从代偿期走向失代偿的话，在这一点上面是非常重要。如果一旦出现失代偿以后，这个病人在5年当中应该是80%以上，很高，最终是走向一个不归路。不过话又说回来，通过抗病毒治疗以后，现在全世界已经达到一个共识，可以改写历史。这个改写历史的话，这个病人的存活率可以翻翻的这样，疾病进展是明显的减少一倍以上的这样一个水平，HCC（肝癌）的发生也减少，它以后再发生重症的可能明显减少小结：1：一般来说，如果慢性乙型病毒性肝炎不能及时有效控制，就会逐渐向肝硬化发展。流行病学调查表明慢乙肝患者5-10年就可发展成肝硬化。慢性乙型病毒性肝炎患者每5年大约有12-25%可进展至代偿期肝硬化2：代偿期肝硬化患者每5年大约有20-23%进展至失代偿期肝硬化，这部分患者中每5年大约有6-15%的患者进展至肝癌。失代偿期肝硬化也就是终末期肝病，年死亡率可高达20-57%。"肝硬化的危害有哪些？就是对乙肝来说，大概我们所有的病人比较起来怕什么呢？大概一怕是肝硬化；我们当然这个地方讲的是失代偿性肝硬化，第二的怕的是肝癌。失代偿可以说是一个万恶之源，肝硬化可以说是一个万恶之源，如果是万恶之源的源中之源的话，那么最终追溯到病毒。但是，它这个病毒的表现它导致了肝炎，然后发生了肝硬化，肝硬化开头是代偿的，问题还不太大，这个一般有好多病人还不知道，那么到后面，比如说我们讲一下陈逸飞，陈逸飞大家都知道他一天忙，他也不知道他有什么病，嘣的一下一个消化道大出血的时候，本身就可以要他的命，所以这个万恶之源给人带来的问题是很多的。我以往写了很多方面这个并发症的情况，肝硬化可以长期反复了一些肝性脑病，可以并发很多的严重感染，因为肝脏的屏障功能减退了以后，这个严重感染是很容易发生的，而且是它反复的，复发型的、自发性的腹膜炎也很常见，可以发生消化道出血，就像陈逸飞一样，也可以发生一些其他的一些和肝脏相关的一些各种各样的并发症，都可以。那么癌变也是，本身肝衰竭也可以导致死亡，所以它这个并发症是各种各样的。小结：1：早期肝硬化危害不明显，多数症状轻微，一般不影响患者的正常生活和工作。但是，晚期肝硬化危害严重，会出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍，甚至危及生命，肝硬化危害主要表现在全身、消化道、并发症等几个方面。2：其中由失代偿期肝硬化引起的肝性脑病发病率为84%，食管胃底静脉曲张出血的发病率为50%，5年内发生腹水的比率为30%，5年内发生肝肾综合征比率为40%，而在肝硬化患者中每年肝癌的发生率为3%—6%。第三部分：乙肝肝硬化治疗的三个关键关键1：肝硬化是慢乙肝的终末阶段，并发症发生率较高，且危害较大，相当部分患者可能转换成肝癌。抗病毒治疗是延缓疾病进展的关键王宇明教授：肝硬化的这个抗病毒治疗的条件和我们普通的慢乙肝是不太一样的，普通慢乙肝HBeAg阳性和阴性分别设立的是10的5的次方和4次方，但肝硬化我们可以适当放松、放宽一点，比方说，在HBeAg阳性只要10的4次方，放宽了10倍，而HBeAg阴性放宽到10的3次方。另外还有一个就是失代偿性肝硬化，目前是认为只要测的出病毒来，就应该抗病毒治疗。和一般的慢乙肝相比的话，这些病人是能治疗就应该要早一点治疗，应该放宽条件的进行治疗，而且要进行长期治疗旁白：乙肝肝硬化患者服用拉米夫定3年研究结果证实：- 疾病进展减少55% ，肝癌的发生减少51%- 使全球医生首次认识到长期抗病毒可明确延缓疾病进展- 此后全球各国乙肝治疗指南在治疗目标上高度一致：即延缓疾病进展、减少肝硬化、肝癌的发生。随后的10年随访结果进一步证实：- 75%的患者达到组织学改善- 18.8%的患者实现早期肝硬化完全逆转- 11% 的患者实现表面抗原消失- 早期肝硬化患者采取积极、长期治疗可以延缓疾病进展，甚至实现早期肝硬化逆转王宇明教授：那么这些就是提示了我们如果针对一个比较早期的一个肝硬化在代偿期的一个状态下，我们经过一个长期治疗，这些病人肝硬化的帽子都有可能脱掉。他疾病发展的这个危险性是可以大大降低，他可以长治久安，甚至包括肝硬化、肝癌的这个情况都是可以预防它的进一步发展，预防它的发展关键2：长期治疗是关键：一定要做好长期治疗的打算，不能轻易停药，同时应选择自己能长期负担的抗病毒药物王宇明教授：乙肝肝硬化的抗病毒治疗要坚持长期，而抗病毒治疗，如果我们对这些群体要强调一个长期的，要早期的，而且甚至是要经常，长期使用。肝硬化患者随意停药可能会危及生命，要进行长期治疗，这种治疗的话相对来说还最好不要随便停药，因为停药以后有个很大的危害在哪里？就是这些病人，第一他的肝脏储备功能是比较差的，是吧。第二这个病毒如果反弹起来，弹的是比较快的，嘣的一下弹起来，它有可能引起一个重症化的过程，这个重症化的过程就让他发生一个急性的失代偿，这个失代偿有时候对病人甚至是生命相关的。长期抗病毒要选性价比高的药物所以我们面对比方说我们现在四种核苷类药物，相对来说开支我们要算一下的话，拉米夫定的这个性价比还是比较好旁白：目前上市的4大类口服抗病毒药物中拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦都可以抑制病毒复制，但价格上有很大的差别，这四个药物的月花费是：拉米夫定（贺普丁）：470元左右，阿德福韦酯（贺维力）：550元左右，替比夫定（素比伏）：750元左右，恩替卡韦（博路定）：1200元左右。我国乙肝患者有70%以上的月收入在3000元以下，因此选择自己能承担的药物坚持长期治疗是乙肝患者首先要考虑的。乙肝治疗不能速战速决，在治疗中期由于经济负担过重而自行换用其他药物，或停药，这样最容易导致治疗失败从而使疾病进展。所以，要坚持长期抗病毒，药物花费很重要。关键3：药物安全性是关键：肝硬化病情较重，对药物安全性要求很高，抗病毒应选用安全性好，副作用少的药物王宇明教授：失代偿性肝硬化，特别是在有的病人发生明显的重症化的情况下，它的内环境紊乱了，可能有些病人本来就乳酸盐的增高，这个时候用恩替卡韦，在国际上报道就是说，有的病人可能他的乳酸盐会进一步增高，有的病人他肌酸里的激酶叫CK，在增高的这个情况下，有的病人像替比夫定，在用药的时候要小心，特别是有的病人他要用头孢，要用有的时候他汀类的药物它可以引起CK增高，这些方面还要再注意一下。 不过相对来说，阿德福韦它的安全性的问题不大，主要就是肾功能，往往这个病人他发生率也比较低，大概1%-3%的这样一个水平，这些病人相对来说肌酐增加的频率和它的幅度比较小，应该说还是比较小。拉米夫定应该算是比较安全的，到现在为止像拉米夫定整个的安全性还是比较高，所以在有时候甚至妊娠的时候都可以使用。旁白：拉米夫定：是上市时间最长、应用人群最广泛、使用人数最多的，4006研究10年结果证实了拉米夫定在肝硬化患者治疗中的长期安全性。10年前第一批使用拉米夫定的患者已经从长期治疗中直接获益，因为能坚持长期治疗，部分早期肝硬化患者甚至实现了完全逆转。其他的口服抗病毒药物的安全性有待更多研究证实。小结：针对乙肝肝硬化治疗的三个关键，专家总结出肝硬化治疗要注重“三少”原则，即选择：1）肝硬化、肝癌少 2）副作用少3）花费少 的抗病毒药物坚持长期治疗，不随意停药。第四部分：乙肝肝硬化治疗策略的演变，目前以优化联合为首选第一阶段：单药治疗 + 耐药后换药第一个阶段，有些说是单药治疗耐药以后联合。就是比方说拉米夫定最初它就出现，那么以后出现耐药以后我们就加上阿德福韦，再进行联合治疗。但事实上在这个期间，因为是在2005年阿德福韦上市了，在这个之前的话有一个拉米夫定耐药以后，我们还没有更多的策略来进行治疗的时候，因为阿德福韦没有的时候，那个时候是继续用药，认为它毕竟把野生株压下去了以后，那么相对来说，这个病人就不会发生，很少发生失代偿。后来发现这个策略还是不太好，特别是阿德福韦一旦上市以后，这个策略就不存在了。第二阶段：单药治疗+ 耐药后联合第二个阶段是单药治疗以后，耐药以后，开头是我们是换药，开头第一个阶段是换药，就是有些，像我本人过去也说，我们是不是理论上，我们先把它，我们叫做重叠使用三个月的时候，然后再把它换过来，但是我很快的就发现这个策略是有问题的，因为它作用的时间不够，作用力不强，所以它后面发生耐药的一个情况比较多，很快的我们就发生一个变化，就形成了所谓的第二阶段，就是在单药治疗耐药以后是联合，我们就要加药，不是换药而是加药第三阶段（现阶段）：优化治疗 或者初始联合治疗"那么到现在为止，那么更新的意见出来，就是一个是单药的一个优化治疗，我们可能开头只用一个药物，这个药物如果用下来一切很好的，还不错。但是我们这种优化就是说，如果这种病毒含量不太高，这个如果相反转氨酶比较高的话，估计它以后的耐药比较少的话，我们用单药。当然有些如果代偿的四种核苷类似物都可以，相对来说都根据每个病人的情况来选择，以后发生耐药以后呢，那么这种就是再加药，就是要优化治疗。我们选取的病人是相对来说比较容易获得很好的效果的。那么还有一种情况就是叫一开始联合、初始联合，初始联合就是我们一开始的时候就把两个药，一个核苷类似物和核苷酸类似物加在一起来进行治疗，但是这个当中的经验目前比较多的是拉米夫定加上阿德福韦，而其他的核苷类似物，像替比夫定、恩替卡韦再联合阿德福韦来这种经验还不是太多，因为考虑到这个药物的性价比的问题，我们采用的是拉米夫定和阿德福韦这种联合要多一点。"如果我们要评疗效的话，那肯定是初始联合是最好，其次的是加药，就是耐药以后加药，最差的是换药。因为换药，现在全世界的指南都把它摒弃掉了，现在不再用这个方法，因为认为这种换药它很容易出现交叉耐药，所以现在看起来，我们能够接受的就是主要两个策略，如果要用效果肯定是一开始联合会更好，加药这种如果我们优化的加药，应该说效果也还不错，所以现在比较一致的，在肝硬化的身上也是一样的，就是如果是初始联合的这种效果肯定是最优的，但是加药要次之，如果是优化加药这种就更好一点，基本上就是这样一种状态。第五部分：小结通过本期专家讲坛，您了解了作为乙肝治疗全景中处于后期的肝硬化的危害和治疗要点，并请您牢记以下几点：1. 乙肝病毒的复制性以及难以清除性是导致慢乙肝、肝硬化的根本原因。2. 抗病毒治疗是延缓疾病进展，减少移植，减少肝硬化发展成肝癌的关键3. 由于肝硬化疾病的特点、疗程特点，在选用口服抗病毒药物治疗时应坚持三少原则，从临床疗效、安全性、经济上选用可维持长期治疗，并能明确减少疾病进展、减少肝癌发生的药物。4. 目前肝硬化治疗策略以优化联合为主，在发生耐药或应答不佳时需要加药而不是换药。最后，王宇明教授强调：最后我要想讲的话，最重要的一个慢乙肝患者应该是不管你是哪一个阶段，你都应该牢记一条，因为这个病毒是万恶之源，所以在这个情况下你总要去找专家，你总是要进行监测，你总是要听专家的指导来进行你的一系列的，我们就包括这三部曲，肝炎、肝硬化、肝癌的这三部曲的整个治疗是要听专家的。而这个当中，不管你走到哪一步的时候，如果你找到一个很好的专家，他都会给你在原有的基础上给到很好的一个指导、一个治疗，让你以最小的开支达到最大的获益，而不是相反。谢谢大家！中国肝炎防治基金会 2011-4-262011年09月23日5323
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金瑞主任医师 北京佑安医院 肝病消化中心 自发性细菌性腹膜炎是指腹腔内或邻近组织没有感染灶的腹水细菌感染。肝硬化是发生自发性细菌性腹膜炎的最常见的基础病。发生率为10%～30%。合并消化道出血，既往有自发性细菌性腹膜炎发作者及腹水蛋白水平低者，其发生率更高。病死率高达90%，随着对该病的早期诊断以及抗生素的合理应用，目前，其病死率降为20%～40%。幸存者1年内复发率为40%～70%。致病菌常为来源于肠道的需氧的革兰阴性菌（49.5%）及非肠源性的链球菌。最常见的是大肠杆菌（43%）、肺炎克雷伯菌（3.6%）和肺炎球菌（10%），厌氧菌较为罕见。近年来，亦有隐球菌引起自发性腹膜炎的报道。自发性细菌性腹膜炎的临床表现多样。多数患者起病隐匿，病情轻，最常见的症状是腹痛和发热。但是，相当一部分患者表现为非特异的症状和体征，如肝性脑病、呕吐、腹泻、胃肠道出血、休克及体温下降。此外，有些患者最初仅表现为神志轻度改变、进行性的肾功能不全、以及应用利尿剂利尿效果不佳。血液检查常提示外周血白细胞升高以及肝功能损害严重。大约1/3的患者出现酸中毒和肾功能不全。临床表现为严重的腹腔内感染（如肠梗阻、休克）者已少见。少数患者发病迅猛，迅速死亡。所以，肝硬化患者出现腹痛和发热时，应尽快看医生。近来研究显示，严重的脾功能亢进也是自发性腹膜炎的独立的危险因素。对于严重的脾功能亢进者，应预防性给予抗生素预防SBP的发生。 总之，自发性细菌性腹膜炎是肝硬化腹水的一种常见的严重并发症，其起病隐匿、临床表现多变，而且复发率、病死率均较高。因此，患者本人、家属以及临床医生应高度警惕，适当放宽诊断性腹腔穿刺的指征和改善腹水培养方法是早期诊断自发性腹膜炎的有效措施。一旦诊断明确，即应予以抗生素治疗，同时予以白蛋白治疗可以提高疗效。幸存者预后很差，合适的患者应考虑肝移植。发生过SBP的所有患者均应长期口服诺氟沙星预防SBP复发。合并消化道出血、腹水蛋白低于10g/L、严重脾功能亢进的肝硬化患者应予以抗生素治疗，预防自发性腹膜炎的发生。2011年09月05日8015
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韩星罡主任医师 诸城市中医院 肝病科 慢乙肝与脂肪肝是目前肝病科两大主要病种，相关知识又多又杂，总结如下以飨大家。慢乙肝有三大特点：进展：它能转成肝硬化、肝癌；发生肝衰竭、消化道出血、肝昏迷、腹水、感染、肝肾综合征等病。可治：过去为主的保肝药物，现在为主的抗病毒治疗，都可以起到保护肝脏的作用。难治：现有的抗病毒药物难以将乙肝病毒彻底清除，有耐药、复发等弊端。脂肪肝有两种类型：吃多了，人体脂肪增多“溢”到肝脏，成为脂肪肝，与糖尿病、心脑血管病等合称“代谢综合征”，通过调节饮食，合理运动，多数可以恢复。这种情况叫“肝胖人胖，问题不大”。喝多了，酒精损害肝脏，脂肪在肝内蓄积而皮下缺乏，与酒精性肝炎等组成“酒精性肝病”，必须戒酒，并给予保肝药物。这种情况叫“肝胖人瘦，问题不小”。2011年08月20日2417
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匡山 中国人民解放军总医院第八医学中心 放疗科 肝硬化会发展为肝癌吗？一般肝癌都是建立在肝炎和肝硬化的基础之上，肝硬化患者特别担心的是肝硬化会发展为肝癌吗？事实上肝硬化是很容易发展为肝癌。 肝硬化会发展为肝癌吗？任何肝硬化的病因都可伴发HCC。HCC常发生于肝硬化的基础上，世界范围内，大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上。我国1949～1979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%。第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2%，且全部为肝细胞癌，胆管细胞癌均无肝硬化。并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率。 化学致癌物质的动物实验研究显示，再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子。酒精性肝硬化多属小结节性，在戒酒后小结节渐转变为大结节，癌变率亦随着提高，支持了以上论点。其他原因所致的肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、血色病及Budd-Chiari综合征、自身免疫性慢性活动性肝炎，均可并发HCC。肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种解释是，肝硬化本身就是一种癌前疾病，在没有其他因素情况下，从增生、间变导致癌的形成;第二种解释是，肝硬化时肝细胞快速的转换率，使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生DNA复制，从而产生永久改变的异常细胞。 肝癌多发生于乙型肝炎、丙型肝炎的结节性肝硬化，而胆汁性、血吸虫性、酒精性、淤血性肝硬化较少合并肝癌。国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者，尸检肝癌为3%，而死于HBsAg阳性的慢性活动性肝炎、肝硬化的患者，尸检肝癌为40%以上。国内334例结节型肝硬化尸检材料中，肝癌发现率为55.9%。早期的报道，肝癌合并肝硬化以大结节型为主，占73.6%，而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示，肝硬化合并率为68%，并以小结节型肝硬化为主，占54.4%，混合型肝硬化占29.3%，大结节型肝硬化仅占16.3%。提示随着对肝炎诊治水平的提高，轻型肝炎较重型肝炎更为多见，前者以形成小结节肝硬化为主。 肝硬化会发展为肝癌吗？HBV或HCV感染所致肝细胞损害和再生结节形成，是肝硬化肝癌发生的基础。当HBV感染宿主肝细胞后，以基因整合形式存在的为主，并不造成肝细胞的坏死和增生，则可能在相对短的时间内，不发生肝硬化而直接导致肝癌。 由此可见，肝硬化可能发展为肝癌但是也不绝对的，所以肝硬化的患者应该积极治疗，最好是定期做pet-ct，监测肝癌是否发生。（03）2011年07月04日10276
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吴炜强副主任医师 中国人民解放军空军第986医院 肝病科 西安323医院肝病科吴炜强： 刚做过手术，进食还是要注意，不要进食太多，避免过酸、刺激性食物。如果仅仅是“胃痛”，注意是否存在“消化性溃疡”，肝硬化病人的胃溃疡发生率是正常人的4倍。当然也和消化功能有关的原因也可胃胀。手术本身的影响可能性较小。 胃胀及腹胀的其他原因：1.电解质紊乱、特别是低血钾可能；2.腹水，有没有低蛋白血症？3.有没有自发性腹膜炎存在？4.肝功能不良导致的消化功能不好，胃肠动力差等等。 如果有低血钾，口服氯化钾溶液，多食含钾的食物如香蕉等。治疗的腹水利尿剂使用时避免单独用排钾利尿剂，有低蛋白血症者需要静脉输注补充，消化道出血病人经常用抑制胃酸的药物。存在腹水感染则要抗感染。您需要做生化学检查及血糖等检查，请到当地或做手术的医院明确以上可能的原因，在医生面对面指导下再做治疗。2011年06月04日6356
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于春虎主任医师 菏泽市立医院（总院） 急诊科 一、主持人：什么是肝硬化肝腹水？ 答：简单的说，由于各种肝脏疾病导致肝硬化引起的腹水都叫肝硬化腹水。 肝硬化是引起腹水的主要的病因，肝硬化患者一旦出现腹水，标志着硬化已进入失代偿期(中晚期)。出现腹水的早期，患者仅有轻微的腹胀，很容易误认为是消化不好，容易被患者忽视。因此对慢性肝炎尤其是肝硬化患者如果近期感觉腹胀明显，腰围增大、体重增长、下肢浮肿，应该及时到医院检查。腹水形成的主要原因有：门静脉压力升高、白蛋白降低、肾脏有效循环血量减少、内分泌功能紊乱等。二、主持人：哪些原因可以引起肝硬化腹水呢？答：简单的说凡是可以引起肝脏损害的因素或者加重肝脏负担的因素都可以引起肝硬化腹水。肝炎病毒复制（乙肝、丙肝），细菌和病毒等微生物感染，过度劳累，饮酒，药物，饮食不洁（包括进食毒性不明食物），消化道出血（特别是大出血，小量长期慢性出血也会引起腹水），外伤手术、心脑血管等严重疾病，接触其它引起肝脏损害的物质（家庭装修）三、主持人：肝硬化腹水有哪些症状呢？答：肝硬化腹水早期症状不典型，患者仅有轻微乏力、腹胀、食欲下降，常常误认为是消化不良。大量腹水腹胀明显，不能进食，腹围明显增加，下肢浮肿，体重增加，并发腹腔感染者可有发热、腹部压痛。慢性肝病患者一旦出现以上症状应及时到医院就诊。四、主持人：肝硬化腹水的治疗答：肝硬化腹水是肝硬化失代偿期的重要表现，说明肝脏功能已经非常脆弱，已不能担负生命需要。治疗必须非常认真仔细，稍有不慎就会危及患者生命。因此，提醒患者和家属注意：发现肝硬化腹水应及时到医院就诊，千万不要寻找单方、验方，更不要听信广告或看药物说明书进行治疗，以防延误治疗。治疗上应采用综合性措施，包括去除诱因，卧床休息，限盐，加强营养，进食高蛋白以及高纤维素富于维生素、软而易于消化饮食等一般基础治疗；以限钠、利尿、降门脉压为主的一线治疗，以及对利尿效果反应不良者 辅以白蛋白输注或/与酌放腹水的二线治疗，对于难治性腹水可行腹水回输、腹腔静脉分流、TIPS及肝移植等手段的三线治疗。五、主持人：肝硬化腹水的疗效及预后答：肝硬化腹水说明肝功能已经到失代偿期，但并不是到了晚期，也不是到了生命终末期。绝大多数患者经过治疗腹水可以很快消失，并维持肝功能长期稳定，不再出现腹水，可以像正常人一样健康长寿。所以肝硬化腹水患者完全没必要悲观失望，丧失治疗信心，应该积极到医院去治疗。六、主持人：肝硬化病人怎样才能预防腹水产生呢？答：主要是避免引起肝脏损害的因素或者加重肝脏负担的因素，1、肝硬化患者绝对禁止饮酒包括米酒、啤酒、葡萄酒等所有含酒精的饮料；2、不要随便吃药，避免药物引起的肝损伤；4、避免过度劳累，特别注意不要熬夜，不要长时间看电视、玩电脑、玩牌、打麻将；5、注意饮食整洁，不要暴饮暴食，慎食野菜、野味；6、防止细菌病毒等微生物感染；7、如果合并高血压、糖尿病、高血脂、肺心病、动脉硬化等心脑血管疾病应积极认真治疗；8、如果是乙肝、丙肝等肝炎病毒引起的肝硬化，要坚持抗病毒治疗。另外，肝硬化患者即使病情稳定也应该定期到医院检查，以便早期发现腹水。七、肝硬化饮食营养指南 答： 营养治疗原则：控制病情发展；供给丰富的营养素，增强机体抵抗力，促进肝细胞修复再生以及肝功能恢复。 热能：每日所供给的热能要充足，以节约蛋白质的消耗，成人每日2000～2800Kcal为宜。 蛋白质：每日给予1.0~1.5/kg，良好的蛋白质营养能纠正低蛋白血症，有利于腹水和水肿消退，并可促进损害的肝细胞再生。但有肝功能衰竭、肝昏迷倾向时，要限制蛋白质供给。 脂肪：脂肪不宜过多，因为肝病时胆汁合成和分泌减少，脂肪的消化和吸收功能减退。脂肪过多，超过肝脏代谢能力，则沉积于肝内，影响肝糖原合成，使肝功能进一步受损。碳水化合物：肝糖元储备充分时，可以防止毒素对肝细胞的损害。故应供给高碳水化合物，每日以300～450克为宜，但不要过多进食蔗糖和甜食，应以复合碳水化合物为主。 维生素：维生素供给应充足，特别是维生素A、维生素C、维生素E、维生素K及B族维生素。钠：有水肿和轻度腹水患者应用低盐饮食，每日食盐量1～4g。严重水肿时宜无盐饮食，钠限制在每日0.5g左右，禁用含钠多的食物，如海产品、火腿、皮蛋、肉松、酱菜、味精等。微量元素：肝硬化时易发生低血钾，蔬菜、水果中含钾及维生素较多，应足量补充。 食物烹调法：采用蒸、煮、炖、烩等，使制成食物柔软，易消化。忌用油炸、煎炒，防止食道静脉曲张破裂出血。 少量多餐，禁用强烈调味品及肉汤、鸡汤、鱼汤及酒精饮料等，以减轻肝脏负担。2011年04月14日3742
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