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王艳主任医师 北京大学第一医院 感染疾病科 弓形虫病（toxoplasmosis）是由刚地弓形虫（Toxophasma gondii）所引起的人畜共患病。它广泛寄生于人和动物的有核细胞内。在人体多为隐性感染；发病者临床表现复杂，其症状和体征又缺乏特异性，易造成误诊，主要侵犯眼、脑、心、肝、淋巴结等。弓形虫是孕期宫内感染导致胚胎畸形的重要病原体之一。也是造成免疫缺陷患者机会性感染的重要病原。【病原学】弓形虫为细胞内寄生性原虫。其生活史中出现5种形态，即①滋养体（速殖子tachyzoite）；呈弓形、月牙形或香蕉形,一端尖,一端钝,大小为4～7μm×2～4μm。核位于虫体中央稍偏后，多出现在发病急性期，有时在宿主体内可见许多速殖子簇集在一起, 形成“假包囊”(pseudocyst) ,速殖子以内二分裂法增殖。无性生殖常可造成全身感染。②包囊，呈圆形或椭圆形直径10～200μm，可长期存活于组织内，一般出现在慢性病例，见于脑、肌肉等组织。细胞内繁殖积聚成球状体，自身形成富有弹性的囊壁, 囊内虫体为缓殖子。③裂殖体；见于终末宿主肠上皮细胞内,直径12～15μm,内有4～20个裂殖子,前端尖,后端钝圆。④配子体见于终末宿主,分大配子体、小配子体两种。⑤卵囊（oocyst）见于终末宿主粪便内。前3期为无性生殖，后2期为有性生殖。弓形虫可借助虫体的伸缩运动,在1 秒内活动的距离为其本身长度的1～2倍, 15～20秒内即可侵入细胞。弓形虫在不同的发育阶段对外界的抵抗力不同,以游离的弓形虫最弱,包囊的抵抗力强,卵囊的抵抗力最强。弓形虫的生活史可分无性生殖(在中间宿主包括禽类、哺乳类动物和人的体内发育)和有性生殖(在终宿主猫与猫科动物体内，既有无性生殖，又有有性生殖)二个阶段1、在中间宿主体内的发育阶段 中间宿主因吞食卵囊、缓殖子或速殖子而感染，进入消化道后，弓形虫很快经淋巴和血液到达各个组织器官，主动侵入有核细胞，或被吞噬细胞吞噬后，在其胞内发育繁殖成为速殖子。宿主细胞破裂后，速殖子又进入新的细胞继续发育增殖。部分速殖子侵入宿主脑、眼、骨骼肌等组织细胞时，变成生长缓慢的缓殖子，分泌一些物质形成囊壁，撑破宿主细胞后成为独立的包囊。包囊在中间宿主体内可存在数月、数年，甚至终生。当宿主免疫功能降低时，可再次出现弓形虫血症。2、在终宿主体内的发育阶段 卵囊、包囊和假包囊被猫科动物吞食后，释出子孢子、速殖子和缓殖子, 速殖子和缓殖子在猫科动物体内进行无性生殖。卵囊在终宿主小肠肠粘膜上皮细胞内发育增殖，形成裂殖体。细胞破裂后裂殖子逸出，侵入附近的细胞，继续增殖。数代增殖后，部分发育为雌雄配子体，进行配子增殖，雌雄配子体结合为合子,最后发育成卵囊。卵囊成熟后从宿主肠上皮细胞脱出，落入肠腔，随粪便排出。卵囊在适宜温度（24℃）和湿度环境中，约经2～4天发育成熟，含有2个孢子囊，每个孢子囊有4个子孢子，具有传染性，抵抗力强，可存活1年以上。【流行病学】 弓形虫病呈全球流行。我国属低感染区，感染率为0.09%～34%，但呈现逐年上升趋势。据调查，目前在我国几乎各省、市、自治区均证实有本病的存在。正常人群感染率多在10%以下；特殊人群如肿瘤患者、精神病患者、先天性缺陷婴幼儿、免疫抑制或免疫缺陷患者感染率较高。弓形虫病是一种人畜共患原虫病。在家畜中,对猪、羊危害最大,尤其是猪,可引起暴发流行。 1、传染源 根据病原学调查,证实有弓形虫的哺乳动物有141种,但对人来说,畜禽是弓形虫病的重要传染源,尤其是感染弓形虫的猫及猫科动物,在传播本病上具有重要意义。 2、传播途径 弓形虫病的传播途径有先天性和获得性两种,前者系指在宿主免疫功能低下时发病，在母体子宫内可经胎盘传播至胎儿；后者系指出生后主要经口感染，可食入未煮熟的含弓形虫的肉制品、蛋品、奶类等而获得的感染。经损伤的皮肤和粘膜也是一种传播途径。此外，接触被卵囊污染的土壤、水源亦为重要的途径。人经输血、器官移植是医源性传播的重要途径。节肢动物携带卵囊也具有一定的传播意义。3.人群易感性 人类对弓形虫普遍易感。尤其是胎儿、婴幼儿、肿瘤和艾滋病患者等。长期应用免疫抑制剂及免疫缺陷者可使隐性感染复燃而出现症状。职业、生活方式、经济水平、饮食习惯、卫生条件、文化素质与弓形虫感染有密切关系。本病具有一定职业分布特点,动物饲养员、屠宰人员、肉类加工工人及弓形虫病实验室研究人员等均为易感人群；另外本病还具有一定的民族分布特点,少数民族受害于弓形虫病比汉族严重,可能与少数民族某些生活、饮食习惯和卫生状况有关。 【发病机制与病理变化】 宿主感染弓形虫后既可以表现为显性感染，也可以是隐性感染，与宿主的免疫状态密切相关。免疫功能正常的人群感染后多呈无症状带虫状态，但在免疫功能受损或缺陷者及先天性感染者常出现严重的症状。孕妇感染可引起流产、早产甚至死胎。艾滋病患者常可导致严重的并发症甚至死亡。以往研究认为T淋巴细胞在抗感染中起关键作用。而近年研究发现，B 淋巴细胞也起不容忽视的作用。因此，增强易感者的免疫力十分重要。弓形虫不同于其他大多数细胞内寄生病原体，几乎可以感染所有各种类型细胞。弓形虫从入侵部位进入血液后散布全身并迅速进入单核-巨噬细胞以及宿主的各脏器或组织细胞内繁殖，直至细胞胀破，逸出的速殖子又可侵入邻近的细胞，如此反复不已，造成局部组织的灶性坏死和周围组织的炎性反应，此为急性期的基本病变。如患者免疫功能正常，可迅速产生特异性免疫而清除弓形虫、形成隐性感染；原虫亦可在体内形成包囊、长期潜伏,一旦机体免疫功能降低，包囊内缓殖子即破囊逸出，引起复发。如患者免疫功能缺损，则虫体大量繁殖，引起全身播散性损害。弓形虫并可作为抗原，引起过敏反应、形成肉芽肿样病变。此外，弓形虫所致的局灶性损害，尚可引起严重的继发性病变、如小血栓形成、局部组织梗死，周围有出血和炎症细胞包绕，久而形成空腔或发生钙化。弓形虫可侵袭各种脏器或组织，病变的好发部位为中枢神经系统、眼、淋巴结、心、肺、肝和肌肉等。组织病理学检查常显示：淋巴结出现典型的滤泡增生，局灶性损伤并伴有单核细胞浸润以及胞浆嗜酸性浓染的组织吞噬细胞不规则浓聚。少见粒细胞浸润以及脓肿形成。【临床表现】 一般分为先天性和后天获得性两类，均以隐性感染为多见。临床症状多由新近急性感染或潜在病灶活化所致。（一）、先天性弓形虫病 孕妇感染弓形虫而未经治疗,可经胎盘传染给胎儿而患先天性弓形虫病。先天性感染的发生率和严重性与孕妇感染时间的早晚有关：妊娠早期感染致胎儿先天性感染率低，但病情严重。妊娠晚期感染先天性弓形虫感染率高，但病情较轻。先天性弓形虫病临床表现复杂多样。在妊娠期可表现早产、流产或死产。出生后可出现多种先天性畸形，有脑积水、小脑畸形、脊椎裂、小眼、无眼、兔唇腭裂等；因弓形虫脑病而致精神运动障碍,而有智力障碍、癫痫、肌强直、痉挛和麻痹；眼部病变较多见,为脉络膜视网膜炎、眼肌麻痹、虹膜睫状体炎、白内障、视神经炎及视神经萎缩等；此外,患儿出生后，有发热、皮疹、肺炎、肝脾肿大、黄疸等。弓形虫感染孕妇还可增加妊娠并发症,有宫缩无力、产后出血过多、子宫复旧不全、子宫内膜炎等。受染孕妇如能接受治疗，则可使先天性感染的发生率降低60%左右。（二）、获得性弓形虫病 后天获得性弓形虫病表现更为复杂，病情轻重不一，从亚临床性至暴发性感染不等，与免疫功能是否健全有关。数患者生巴结肿大，除浅表淋巴结肿大外，也可.现更为复杂，否健全有关、肝脾肿大、黄疸等。及萎缩等痉挛和麻痹；眼部病变多见为积水、小脑畸形、脊椎裂、小眼、无眼、兔唇腭裂等1、免疫功能正常的获得性弓形虫病 80%～90%为隐性感染或颈部淋巴结肿大。10%～20%患者有临床症状，表现为寒战、发热、头疼、肌痛、咽炎、皮疹、肝脾肿大、全身淋巴结肿大，除浅表淋巴结肿大外，也可累及纵隔、腹膜后或肠系膜淋巴结肿大，腹腔淋巴结肿大时可有腹痛。也可发生脉络膜视网膜炎。大多数患者病程呈良性、自限性，通常数周至数月，很少超过一年。淋巴结病变大多自行缓解，少数患者转为慢性。极少数病例可出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征、心肌炎、心包炎、多发性肌炎、肝炎及脑炎等。 2、免疫功能缺陷的获得性弓形虫病 免疫缺损者如艾滋病、器官移植、霍奇金病、淋巴瘤等感染弓形虫或潜在性感染复发患者，可有显著全身症状，如高热、斑丘疹、肌痛、关节痛、头痛、呕吐、谵妄等，並可发生播散性和严重的多器官感染。 (1)、中枢神经系统弓形虫感染1) 、局灶性脑病：表现为脑内占位性病变，如头痛、偏瘫、癫痫、视力障碍、神志不清等。2) 、弥漫性脑病：较少见，但起病急，发展迅速。有神志障碍与脑膜刺激征等脑膜脑炎。3) 、 脊髓炎：见于艾滋病患者的弓形虫感染。可有一侧或多个肢体的运动和感觉障碍。(2) 、 肺弓形虫病：多见于晚期艾滋病患者。有长期发热、咳嗽、呼吸困难等。(3) 、 眼弓形虫病：主要表现为脉络膜视网膜炎。有视力减退、视物变形等。(4) 、 其他弓形虫病：垂体功能减退，尿崩症；腹痛、腹泻、腹水及急性肝衰竭等。【实验室检查】 外周血白细胞总数通常在正常范围内或轻度增加。分类可见淋巴细胞增多，但增高比例一般不超过10%，可见异常淋巴细胞；嗜酸粒细胞比例亦可增加。弓形虫脑病时，典型的脑脊液可见白细胞总数增高，以单核细胞为主；蛋白增高，糖正常，氯化物减少。脑脊液离心吉姆萨染色有时可见速殖子。(一)、病原学检查 病原学检测由于其操作复杂、检出率低、且为有创检测, 目前临床应用较少。直接镜检患者血液、骨髓、脑脊液、淋巴结、肌肉、肝脾、胎盘等组织的细胞内外可找到速殖子、假包囊或发现缓殖子可以诊断，但阳性率不高。动物接种或组织培养可用于弓形虫的鉴定。目前用聚合酶式反应(PCR) 、实时定量PCR方法可诊断本病，特异性强和敏感性较高。 （二）、免疫学检查 免疫学检测的操作简便、快速, 敏感性和特异性均较高, 因此目前临床应用最为广泛。1、血清特异性抗体检测 弓形虫感染后, IgM 抗体在第5～7 天即可出现。IgM阳性或IgG在2周内有4倍以上增长，可早期诊断现症感染。常用的检测方法有：Sabin-Feldman染色试验（Sabin-Feldman, SFDT）、间接荧光抗体试验（IFA）、间接血凝试验（IHA）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫试验（RIA）等。其中ELISA灵敏度高、特异性强，临床应用广泛。2、血清循环抗原检测 常用ELISA法检测血清中的弓形虫循环抗原,敏感性和特异性较高，可作为早期诊断和确诊的可靠方法。3、皮内试验 以受染小白鼠腹腔液或鸡胚液作皮内试验。一般在感染后4~18个月才出现阳性，仅可用作流行病学调查。【诊断】1、先天性弓形虫病 本病临床表现复杂，诊断较难。如临床出现脉络膜视网膜炎、脑积水、小头畸形、颅内钙化等应考虑本病可能。确诊有赖于病原学检查。血清学检查是最常用的诊断方法。急性期IgM在一周内即可阳性。如初次检查IgM阳性、IgG阴性，2周后复查IgM和IgG均阳性则支持此诊断。因为不需直接接触猫科动物即能感染弓形虫，因此需要强调的是猫接触史并不是必须的。但由于灵敏度和特异性的问题，弓形虫病的诊断不能依赖于任何一种检测方法。高危人群（如孕妇、免疫功能低下者）需要做多种血清学检测方法进一步诊断。 2、获得性弓形虫病 免疫功能正常的宿主如出现急性淋巴结病变，血清学ELISA检查IgM阳性，2周后IgM和IgG均出现阳性，可诊断弓形虫淋巴结炎。IgM和IgG均阴性可除外此诊断。如血清学ELISA结果可疑，可进一步作其他血清学检测方法（如染色试验等）或PCR检测弓形虫DNA确诊。如临床出现眼部病变，需要检测眼内相关样本的弓形虫抗体以确诊。 大多AIDS患者合并脑弓形虫病可表现为脑实质内多发、高密度病灶，并伴有水肿。如有临床头疼、颈强直等症状者应该做CT或MRI。MRI相对CT灵敏度更高。SPECT和PET能从影像学上区分脑淋巴瘤和感染（包括弓形虫感染）。必要时可作开颅或立体定位脑活检。 由于AIDS 患者的弓形虫病是潜伏性感染复发, 患者体内已经有IgG抗体, 不出现IgM 抗体, 且只有不到1 /3的患者抗体滴度升高, 抗体阴性不能除外弓形虫病。故一旦AIDS患者具有以下3点表现：CD4+细胞计数<0.1×109/L，血清学检查IgG阳性，同时脑影像学检查可见典型表现即可作为疑似诊断，并接受经验治疗。 如3个诊断要点不能同时具备，需要做脑活检或其他诊断性检测。【鉴别诊断】 先天性弓形虫病应与TORCH综合征（风疹、其他先天异常、巨细胞病毒感染、单纯疱疹和弓形虫病）中的其他疾病相鉴别。此外尚需与先天性梅毒等鉴别。弓形虫淋巴结炎应与淋巴结结核、细菌性淋巴结炎和淋巴瘤等鉴别。急性弓形虫病伴有全身症状应与EB病毒或巨细胞病毒感染、败血症、猫抓热、兔热病、布鲁司菌病等鉴别。中枢种经系统弓形虫病应与病毒性、细菌性、结核性与真菌性脑膜炎、脑炎和脑膜脑炎等鉴别 【治疗】一、抗弓形虫治疗的对象(一)、免疫功能正常的弓形虫病患者而有严重症状及有重要脏器受累者，如脑弓形虫病、眼弓形虫病; (二)、免疫功能缺陷患者有显性和隐性弓形虫感染；(三)、先天性弓形虫病患儿；(四)、血清学试验由阴性转为阳性而有近期弓形虫感染的孕妇。二、抗弓形虫治疗的药物和方法 目前抗弓形虫药物对滋养体疗效可靠，但对包囊尚无有效药物，因此近期疗效好但易复发。结合我国2001年全国第四届弓形虫病学术研讨会推荐治疗方案如下：1、免疫功能正常的急性弓形虫病 一线治疗方案为乙胺嘧啶50 mg/d，分2次给药，首剂加倍，同时联合磺胺嘧啶80mg/(kg.d)，分4次口服，首剂加倍。或复方磺胺甲基异噁唑2片/次，每日2次，首剂加倍。疗程15天。磺胺嘧啶过敏或不能耐受者可改为乙胺嘧啶联合克林霉素。克林霉素10~30mg/(kg.d)，分3次口服，疗程10-15天。由于乙胺嘧啶可引起叶酸缺乏，需加用亚叶酸钙。二线方案为乙胺嘧啶联合阿奇霉素5mg/(kg.d) ，每日1次，首剂加倍，疗程10天 ；或乙胺嘧啶联合阿托伐醌，阿托伐醌每次口服750 mg，每日4次，疗程4周。以上治疗方案需根据病情，间隔5~7天后再重复1~2个疗程。2、妊娠期治疗 孕妇忌用乙胺嘧啶(以防致畸)和磺胺。妊娠早期弓形虫病，推荐用螺旋霉素治疗。剂量为3~4g/d，分3次口服。20天为一疗程。或阿奇霉素，剂量5mg/(kg.d )，每日1次，首剂加倍，，妊娠早期宜用两个疗程。妊娠晚期可用一个疗程。 3、新生儿感染治疗 国外新生儿显性弓形虫病推荐治疗方案为：乙胺嘧啶2 mg/(kg.d)，治疗2天，后改为 1 mg/(kg.d)，维持2至6个月，然后每周给药三次，继续治疗6个月；磺胺嘧啶100 mg/(kg /d)，分两次给药，以及亚叶酸钙5~10 mg/d，每周给药三次。新生儿无症状的先天性弓形虫病接受乙胺嘧啶和磺胺嘧啶治疗可改善患儿的神经系统症状和发育。国内推荐螺旋霉素联合磺胺嘧啶或乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶或阿奇霉素。 4、免疫缺陷的弓形虫病治疗 免疫功能低下者以上治疗方案疗程至少延长1倍；最少不低于2个疗程。一线治疗方案为：乙胺嘧啶50 mg/d联合磺胺嘧啶6~8 g/d，同时加用亚叶酸钙。总疗程至少6个月。(1)、脑弓形虫病 乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶。乙胺嘧啶100 mg/d，分两次给药，治疗2天，后改为50 mg/d，和磺胺嘧啶100 mg/(kg.d)，分两次给药，治疗2天，随后改为75 mg/(kg.d)，分两次给药。最大剂量 4 g/d。治疗应答良好的患者，标准剂量治疗,一般疗程6周。慢性者，第二次疗程可降低剂量：磺胺嘧啶2~4g/d，分2~4次给药，同时联合乙胺嘧啶25~50mg/d，加用亚叶酸钙10~25mg/d。颅内病变者，病程最初48小时可使用肾上腺糖皮质激素。通常选用地塞米松，4 mg/6h。同时密切监测其他机会感染的发生，并加用抗生素预防细菌继发感染。影像学检查和神经系统检查可作为观察疗效的指标。 其他治疗方案: 克林霉素 600 mg/8h 联合乙胺嘧啶 25 ~50 mg/d 和亚叶酸钙 10 ~ 25 mg/d 。 阿托伐醌 750 mg，口服2~4次/d单用或联合口服乙胺嘧啶25 mg/d以及亚叶酸钙10 mg/d。国外，根据美国CDC /NIH /HIVMA(HIV medicine association of the infectious diseases society of America)指南推荐：如果AIDS患者CD4+细胞计数超过200/ml以上并维持至少3个月，即可停止初发弓形虫治疗。AIDS患者CD4+细胞计数超过200/ml以上并维持至少6个月，慢性脑弓形虫病的治疗可停止。一旦CD4+细胞计数降至200/ml以下，重新开始标准治疗。（2）、眼弓形虫病 乙胺嘧啶75 mg/d，分两次给药，和磺胺嘧啶2g/d，分两次给药,疗程4周以上。也可用克林霉素，每次口服300mg，每日4次，疗程3周以上。【预后】 取决于宿主的免疫功能状态以及受累组织及器官。严重先天性感染预后多恶劣。未经治疗的先天性弓形虫病预后很差，长期生存率与中枢神经系统受累程度相关。脉络膜视网膜炎继而可导致患儿角膜损伤，最终可致失明。经治疗后，患儿弓形虫眼病预后良好，但仍有部分患儿在出生多年以后出现迟发型角膜病变并可反复发作。治疗对颅内钙化也有一定效果。成人免疫功能缺损,如有艾滋病、恶性肿瘤、器官移植等，弓形虫病易呈全身播散性、预后差。单纯淋巴结肿大型预后良好。成人眼部弓形虫病亦常反复发作。【预防】 弓形虫病流行广泛，人和动物均易感。针对其传播环节以及免疫预防方面应积极采取措施。 1、注意饮食卫生，肉类要充分煮熟，生熟分开。 2、猫要家养，避免猫从消化道通过污染的食物受染和传播。 3、要注意日常卫生，养宠物者，接触动物排泄物后要认真洗手。4、孕妇怀孕期间要避免接触猫及其粪便。密切监测弓形虫IgM和IgG。必要时抽取羊水行免疫学检查。如有急性感染证据，应考虑是否终止妊娠。5、对AIDS 患者等重点高危人群定期进行弓形虫感染监测； 养成良好的卫生和饮食习惯, 不吃生食和未煮熟的肉、蛋、奶, 不喝生水。6、对农牧业生产者、 皮毛加工者、 屠宰者、 肉制品加工者、 实验动物饲养和使用者等, 应加强预防知识的培训。弓形虫疫苗正在研究中，尚未用于免疫预防。 北京大学第一医院 王艳 斯崇文参考文献：1、张欠欠,惠清法. 弓形虫病流行病学研究现状. 中国医疗前沿. 2008,3:11-142、王萌, 王艳华, 蔡志杰,等. 弓形虫病的分子诊断技术研究进展. 中国人兽共患病学报. 2010, 26:1160-11623、谷俊朝，甘绍伯. 弓形虫病的现状和展望. 北京医学。2008 ，30：729-7314、范久波, 舒衡平.弓形虫病核酸疫苗研究进展.中国病原生物学杂志.2008,3 : 868-8715、Bachmeyer, C, Mouchnino, G, Thulliez, P, et al. Congenital toxoplasmosis from an HIV-infected woman as a result of reactivation. J Infect. 2006， 52: 55-576、Furco A, Carmagnat M, Chevret S, et al. Restoration of Toxoplasma gondii-specific immune responses in patients with AIDS starting HAART. AIDS. 2008, 22:2087-20967、Kaplan.JE,Benson C,Holmes KH,et al.Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents:recommendations from CDC,the National Institutes of Health,and the HIV Medcine Association of the Infectious Diseases Society of America.MMWR Recomm Rep.2009:58:1-2072011年10月28日
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