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徐瑞荣主任医师 山东中医药大学附属医院 血液病科 骨髓纤维化( myelofibrosis,MF) 是指骨髓造血组织被纤维组织代替,以致影响造血功能所产生的病理状态,在临床上分为原发性( primary myelofibrosis,PMF) 和继发性（secondary myelofibrosis,SMF）两类。原发性骨髓纤维化属BCR-ABL阴性的骨髓增值性肿瘤。继发性骨髓纤维化是在明确原发病的基础上，出现的骨髓纤维组织增生及造血功能异常的症状，继发性骨髓纤维化可继发于诸如骨髓增生异常综合征、白血病、多发性骨髓瘤乃至一些自身免疫性疾病。山东中医药大学附属医院血液病科徐瑞荣在诊断方面，原发性骨髓纤维化的诊断程序应包括病史采集、实验室检查、骨髓活检及病理细胞学分析。血常规、骨髓穿刺涂片及外周血涂片、染色体核型分析、JAK2、MPL、CALR基因突变和BCR-ABL1融合基因检测、生化检查、肝脏脾脏超声或CT为实验室检查的内容。此外，ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突变可作为二线检测。本病的诊断采用WHO（2016）诊断标准，包括纤维化前/早期PMF和明显纤维化期PMF。纤维化前/早期PMF诊断（符合3条主要标准和至少1条次要标准）：主要标准：1、有巨核细胞增生和异形巨核细胞，无明显网状纤维增多，骨髓增生程度年龄调整后呈增高，粒系细胞增殖而红系细胞减少2、不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准3、有JAK2、MPL、CALR基因突变，或无此类突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准：1、非合并疾病导致的贫血 2、白细胞11*109/L3、可触及脾脏肿大4、血清乳酸脱氢酶水平增高明显纤维化期PMF诊断标准（诊断需符合3条主要标准和至少1条次要标准）：主要标准：1、有巨核细胞增生和异形巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维2、不能满足真性红细胞增多症、慢性髓性白血病、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准3、有JAK2、MPL、CALR基因突变，或无此类突变但有其他克隆性标志，或无继发性骨髓纤维化证据次要标准：1、非合并疾病导致的贫血 2、白细胞11*109/L3、可触及脾脏肿大4、血清乳酸脱氢酶水平增高5、幼粒幼红血象现代医学治疗本病基于纠正贫血、改善脾肿大的原则，常用羟基脲、促红素等药物，造血干细胞移植有治愈本病的可能，但伴随一系列局限性。中医药在治疗本病有特点，着眼于提高患者生活质量、减毒增效并缓解西医常规治疗带来的不良反应。从中医的角度，血瘀时本病的关键，贯穿本病的始终，故而活血化瘀是治疗本病的主要原则，但临床不应忽视患者的具体症状，应结合具体情况辨证论治。2020年11月19日2681
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魏道林副主任医师 上海闸新中西医结合医院 血液内科 上海市第一人民医院血液科魏道林骨髓纤维化（以下简称骨纤）属于骨髓增殖性肿瘤/MPN的一种，这一组疾病曾经也被称作骨髓增殖性疾病，这个命名的改变是为了强调此类疾病的肿瘤特性。跟同属于骨髓增殖性肿瘤的慢性粒细胞白血病（不知道的建议去找电影《我不是药神》看下）一样，骨纤也属于造血干细胞克隆性疾病，可能进展成急性髓系白血病骨纤的5年中位生存率在60%左右，在血液肿瘤中优于急性白血病和多发性骨髓瘤，略低于非霍奇金淋巴瘤，跟肠癌等实体肿瘤相当。按照疾病危险度划分，低危骨纤中位生存期可达11年，而高危者仅仅2-3年骨纤又分为原发性和继发性。顾名思义，继发性就是因为其他疾病引起骨髓组织发生变化、并不存在相关基因突变的驱动作用，随着原发疾病的治愈可以得到缓解。而由于相关基因突变引起的骨髓纤维化，还可再细分为真性红细胞增多症后骨纤、原发性血小板增多症后骨纤、以及原发性骨纤。目前发现的相关基因突变主要有JAK2、MPL、CALR等三种【骨纤的症状】可划分为以下三个症状群：脾肿大：腹部不适、早饱、脾梗塞引起疼痛、腹水、门脉高压、排便习惯改变、便血、水肿全身症状：疲劳、无活动力、瘙痒、骨痛，有预后提示意义的体质性症状如低热、体重下降/恶液质、盗汗贫血/血细胞异常：瘀斑、感染风险增加、转化成白血病、红细胞输注并发症骨纤诊断时脾脏体积越大、预后越差，向急性白血病转化几率高。核磁共振检查能够准确测定脾脏容积。医生们设计了一张患者自评表（MPN-ASF-TSS简称MPN-10）来评估骨纤的10个症状： 疲劳、早饱感（吃饭少量即感觉饱胀）、腹部不适、活动力不佳、注意力不集中、皮肤瘙痒、体重下降、夜间盗汗（睡醒后出汗湿透衣服）、骨痛（弥漫的、不是关节炎或关节痛）、发热（＞37.8℃） 治疗前后反复评分可判定症状负担、疾病进展、治疗反应【骨纤的诊断】：骨髓穿刺、活检、染色体、基因检测等【骨纤的治疗】短期目标是缓解症状、改善生活质量长期目标是延长生存、改善乃至逆转骨纤、甚至治愈同电影《我不是药神》中一样，骨纤目前也出现了一个神药--芦可替尼，2019年进入国家医保目录，给患者带来希望贫血治疗：糖皮质激素、雄激素、促红素、免疫反应调节剂脾肿大：芦可替尼、羟基脲、手术切脾体质性症状：芦可替尼造血干细胞移植是唯一可能治愈骨纤的手段2020年07月20日4668
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杨明珍主任医师 安徽医科大学第一附属医院 血液内科 什么是骨髓纤维化？原发性骨髓纤维化(PMF)是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病。PMF与真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)同属于BCR-ABL阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN)。骨髓纤维化是恶性血液肿瘤疾病。PMF年发病率为0.5/10万-1.5/10万1，老年人为主要患病人群，中位诊断年龄为65岁。PMF患者生存时间数月至数十年不等，其中纤维化期PMF中位生存期为3-5年。当MF患者骨髓或外周血原始粒细胞达0.10-0.19，提示疾病进人加速期;当骨髓或外周血原始粒细胞≥0.20则疾病发生白血病转化。当前研究认为PMF发生急性白血病转化的机制主要有基因突变的发生、染色体的不稳定性和治疗相关的转化。急性白血病转化是致命的，中位生存期约为2.8个月。中国骨髓纤维化患者的病情特点：78%原发性骨髓纤维化，22%继发性骨髓纤维化，所有患者都处于中危或高危阶段，50%患者脾脏大小为肋缘下15cm，有脾肿大症状，50%患者血红蛋白水平＜99g/L。（研究表明血红蛋白<100 g/L不利于患者预后）临床医生如何确诊骨髓纤维化？1、临床表现：可触及的脾肿大、体质性症状（发热、体重下降、盗汗）、疲劳、腹部不适、瘙痒2、骨髓活检：纤维化或骨髓细胞增生、克隆性标志或无反应性纤维化、不符合其他骨髓疾病的标准3、血液分析：突变分析(JAK2 / CALR / MPL)、贫血、成白红细胞增多、血浆LDH增高、细胞遗传学异常、其他突变(ASXL1, SRSF2, RUNX1, TET2, EZH2, IDH1/2, DNMT3A, SF3B1)骨髓纤维化的治疗目标：短期：缓解贫血、脾肿大等症状，改善生活质量。长期：延长生存，改善/逆转骨髓纤维化，甚至治愈。骨髓纤维化疾病会出现哪些合并症？骨髓纤维化常见的威胁到生命的合并症包括发展为白血病、血栓出血性事件、器官衰竭和感染。肝脾肿大可能会带来的合并症包括门脉高压和静脉曲张出血。感觉疲劳该怎么办？骨髓纤维化的全身症状中，疲劳的发生率最高（高达90%）患者可通过以下方式缓解疲劳：不吸烟、不喝酒。在体力旺盛的时间段安排活动、均衡活动、要事优先。减少不必要的活动、步行，注意休息。加强营养。如果全身症状已经影响日常活动时，应重视并寻求医生就诊，尽早得到积极的治疗。骨髓纤维化患者的三大主要症状分别是什么？贫血/血细胞减少、脾肿大、全身体质症状（包括瘙痒、低热、体重下降等）1、贫血/血细胞减少对患者造成哪些影响？贫血会导致疲乏、心动过速、呼吸困难、头晕、胸痛、水肿、皮肤苍白等；血小板减少或功能异常可致凝血困难和出血；白细胞减少会导致感染和发热。2、正常人的脾脏：脾脏位于人体左上腹内，颜色暗红、质地柔软，成年人的脾脏大致有巴掌那么大。脾脏是机体最大的免疫器官。在正常状态下一般摸不到脾脏，如果仰卧或右侧卧位能触摸到脾脏边缘，说明脾肿大。脾脏肿大是骨髓纤维化的重要特征，脾脏肿大及相关症状有多种严重医学危害脾脏肿大可导致早饱感、腹胀、腹部疼痛或不适、隔膜刺激导致的咳嗽、活动困难、甚至门脉高压；大部分脾脏肿大会导致局部缺血和疼痛的脾梗死；脾脏肿大还可导致脾脏隔离症血球细胞较少的发展或恶化。脾脏体积越大，生存越差；脾脏体积大的患者白血病转化几率高。如未经有效治疗，脾肿大会逐渐加重。在我国，治疗有症状的脾脏肿大患者首选药物是羟基脲，有效率仅为40%。羟基脲无效时可改用其他骨髓抑制剂：静脉克拉屈滨、口服马法兰、口服白消安、干扰素-α，但以上药物对脾肿大的治疗效果有限。新型口服靶向药物：芦可替尼，芦可替尼直接作用于骨髓纤维化发病机制的关键部位，是目前我国唯一的一款口服靶向药物；指南推荐症状性脾脏肿大患者即可接受芦可替尼治疗。芦可替尼治疗MF快速、显著缩脾，缩脾越好的MF患者的生存期越好。3、骨髓纤维化体质症状有哪些？体质性症状包括：发热、盗汗、体重下降。在所有预后评分系统中，以上体质症状均被认为是影响患者预后的因素。骨髓纤维化的其他全身症状有哪些？疲劳（发生率最高）、早饱、感腹部不适、注意不集中、瘙痒骨痛。诊断前的2年内约80%骨髓纤维化患者已出现全身症状。如不加干预，MF症状负担会进行性加重。芦可替尼治疗MF快速、显著改善总体症状。芦可替尼治疗期间要监测哪些项目？开始治疗前：监测全血细胞计数，包括白细胞、血小板和红细胞分类计数；治疗前4周内：每周监测一次全血细胞计数；治疗4周后：每隔2-4周监测一次全血细胞计数直至芦可替尼剂量达到稳定；剂量稳定之后：根据临床需要进行监测。本文系杨明珍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年09月02日12853
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张敏主任医师 武汉协和医院 血液科 蔡思思 李想 张敏华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科2017年8月，一个对于大多数人来说平平无奇的日子，然而对于骨髓纤维化（MF）等骨髓增殖性疾病（MPN）患者来说，却是一个值得鼓舞欢欣的日子。这一天，他们翘首以待多时的磷酸芦可替尼终于在中国上市了！芦可替尼是目前国内唯一可以获得的、针对骨髓增殖性疾病（尤其是合并骨髓纤维化）的JAK2-STAT途径的靶向治疗药物，目前已被欧洲肿瘤内科协会（ESMO）、英、德、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的骨髓纤维化治疗药物。现在，让我们通过解答几个大众较为关心的问题，揭开芦可替尼神秘的面纱，一起简单了解一下这一治疗骨髓纤维化疾病的利器吧。1.对于大多数人来说，骨髓纤维化是一个较为陌生的名词，单从字面上来看，并不容易引起人们对于肿瘤性疾病的联想。然而，骨髓纤维化的本质却为一种恶性的血液肿瘤增殖性疾病，它是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增殖性疾病。除了原发性骨髓纤维化外，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症于后期也会出现骨髓纤维化。骨髓纤维化患者会出现一系列造血系统异常的症状，例如贫血，白细胞与血小板数量异常以及髓外造血引起的巨大脾脏。合并巨脾的患者可出现腹胀，早饱，以及门静脉高压。根据骨髓纤维化的有关研究与指南，骨髓纤维化患者的整体中位生存期为5-7年，高危骨髓纤维化患者的中位生存期只有约2-3年，甚至有部分病人会向急性白血病方向转归。即使一些低危的患者生存期较长，但随着病情的发展其生活质量也会有所影响。2. 芦可替尼的作用机制是什么？它在治疗骨髓纤维化有什么独到之处吗？芦可替尼是一种口服的JAK2-STAT通路抑制剂，JAK-STAT通路在骨髓造血的过程中起重要的调节作用。JAK的本质为一种酪氨酸激酶，在细胞内与造血生长因子受体相结合。当造血生长因子与其受体结合后，激活与造血生长因子受体偶联的JAK蛋白激酶，激活的JAK蛋白激酶可传导信号从而活化STAT通路，进而调节相关基因的表达。在生理情况下，JAK蛋白激酶介导多种造血生长因子如促红细胞生成素，促血小板生成素的生长调节作用。JAK2、CALR或者W515L基因的突变会导致JAK2蛋白异常活化，使得JAK-STAT途径持续激活，从而使得髓系造血细胞对于造血生长因子过度敏感而导致髓系造血失调。芦可替尼作为JAK2-STAT通路的抑制剂，可以特异性的抑制因为上述3种基因（JAK2,CALR或者W515L）突变导致的JAK2-STAT信号通路失常，从而起到靶向治疗、改善症状、提高生活质量的目的。芦可替尼于2010 年被首次报道对 MF 患 者 有 效以来，有越来越多的临床试验数据证明其在延长生存期，改善患者生存质量上的作用：缩小脾脏、减轻输血依赖和改善骨髓纤维化的相关症状。不仅如此，芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。迄今为止，芦可替尼已经成为欧洲肿瘤内科学会，英德美综合网络指南所推荐的治疗骨髓纤维化的药物，更在2015年获得了《2015年原发性骨髓纤维化诊治指南中国专家共识》的推荐。值得一提的是：英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）［16］ 将芦可替尼作为以下患者的首选：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。3. 芦可替尼的副作用有哪些？影响治疗吗？芦可替尼的副作用一般为：贫血、血小板减少或者感染，但是极少需要停药，一般并不影响治疗。在一项亚洲多个国家和地区参与的评价芦可替尼对亚洲MF患者有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中（A2202研究），研究者对于63例被纳入的中国患者进行了一年的随访，按照美国卫生及公共服 务部、国立卫生研究院、国家癌症研究所联合发布的不良反应常用术语标准(CTCAE)4．03版进行不良反应评估。尽管部分患者出现了贫血和血小板减少的不良反应，但都能通过暂时停药、调整芦可替尼剂量或输血进行纠正，没有一例患者因贫血而终止治疗。仅1例患者因血小板计数降低、1例患者因血小板减少症终止治疗治疗。治疗过程中，患者平均体重增加、脾脏缩小、全身症状改善，多数患者获得了骨髓纤维化程度的改善或者维持（结果已发表）。4. 芦可替尼的价格多少？是否已经进入医保报销范围吗？目前国内上市的磷酸芦可替尼（捷格卫）规格为5mg*60片 / 盒，价格为8000元一盒。虽然目前尚未纳入医保，但是捷格卫全球患者援助项目已经于2017年8月在中国正式启动，符合条件的患者可通过本人的项目医生向中华慈善总会(CCF)申请部分药品援助。尽管异基因造血干细胞移植术是目前唯一可以治愈骨髓纤维化的手段，然而，并非所有患者都有条件（比如合适的供者、年龄、经费等因素受限）或者可以耐受移植。因此，芦可替尼作为一种靶向针对发病机制的药物，可以明显改善患者的症状、提高其生活质量、并延长其生存期，是所有骨髓增殖性疾病，尤其是合并骨髓纤维化患者的福音。2018年05月05日58159
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白洁主任医师 天津医科大学第二医院 血液内科 所谓骨髓纤维化（MF）伴发的难治性脾大是指MF患者对包括羟基脲、烷化剂、芦可替尼在内的药物治疗无效或者不耐受。目前，髓外造血是原发性骨髓纤维化(PMF)，真性红细胞增多症继发骨髓纤维化(post-PV MF)和原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者难治性脾大的发病机制之一；同时，也是难治性脾大也是骨髓纤维化（MF）治疗的主要难点之一。JAK2抑制剂，芦可替尼可以使将近85%以上的脾大患者得到不同程度的缓解，其中40%脾脏体积能够较基线缩小35%以上。但是仍然有近一半以上的患者对芦可替尼的缩脾效果反应不佳，且有部分患者脾脏缩小后，不能维持。目前对药物难治性脾大的MF患者的治疗主要有3个措施1脾区照射早期研究对于MF难治性脾大患者的脾区照射剂量偏大，最大剂量达到5Gy，8次照射，这种治疗虽然有93%以上的患者得到了脾区缩小，86%的患者症状减轻，但是维持时间较短，且有50%以上的患者发生了3到4级以上的血小板减少、中性粒粒细胞缺乏。且脾照射治疗后MF患者的生存期并没有显著延长。近来学者们主要倾向于小的照射剂量、多次、有效后巩固维持治疗。梅奥中心报道的MF患者应用100cGy(分4次),每周一次，每次25cGy，以后每3-5周25 cGy维持治疗，3级以上的血细胞减少发生率较低，骨髓抑制时间较短。我们血液肿瘤中心，对于顽固性脾大患者低剂量序贯脾区照射治疗也已经取得了较好的疗效。尽管这项结果令人振奋，但是，对于MF脾区照射还是主要倾向适用于,顽固性脾大伴有MF相关骨痛和肺动脉高压的患者。2脾切除脾切除的适应症包括药物难治性脾大，输血间期缩短，难治性血小板减少和门脉高压。Tefferi报道了353例MF患者脾切除的生存情况，发现，脾切除术后的生存和MF的IPSS危险因素分级、输血依赖、白细胞高于25×109/L、外周幼稚细胞大于5%，年龄的大于65岁有关。脾切除的副作用包括：出血，感染和血栓栓塞（脾静脉栓塞）。脾切除术后，有25%-58%患者可以脱离输血依赖，而且，脾切除并不增加肝脏肿大和急性白血病转化的发生。因此，脾切除仍然是对药物放应较差的，低危组的MF患者可以选择的治疗方法之一。当然，对于高危险的细胞遗传学异常患者，造血干细胞移植治疗更加合理。3脾动脉栓塞治疗尽管目前脾动脉栓塞的保证技术包括显影技术，栓塞凝胶等提高，脾动脉栓塞仍然有很大的风险。包括：严重的疼痛、感染，脾坏死等并发症，目前不作为常规推荐。但是对于难治性脾大不适合脾切除和脾区照射的患者，可以尝试小动脉，多次栓塞，对于这部分患者，和疼痛专家的合作，解除患者痛苦至关重要。总之，MF患者的顽固性脾大，多发生在疾病的进展期，这部分患者高危组的比例高，本身就是预后不好的群体，任何治疗应考虑风险和获益，提高生存质量和追求生存期的延长同样重要。本文系白洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年02月23日9253
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周芙玲主任医师 武汉大学中南医院 血液内科 一、什么是骨髓纤维化（MF)MF是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种，是以骨髓逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病（正常骨髓被纤维化或瘢痕组织取代）。这种瘢痕形成阻止了骨髓产生足够健康的血细胞，例如红细胞（携氧细胞）， 从而可能导致身体中红细胞数量低（称为贫血），并可能导致疲劳。肝脏和脾脏试图通过产生它们自己的细胞来补偿， 然而，这可能导致它们肿胀（分别称为肝肿大或脾肿大），引起与MF相关的许多症状，包括腹部不适，胃部早期饱腹感（称早饱）和虚弱。骨髓纤维化疾病恶性程度不亚于其他疾病，患者整体中位生存期只有5.7年，高危患者只有2.3年。二、什么导致了MF？MF可能由DNA的变化引起，称为基因突变在一半的MF患者中负责血细胞生产的基因存在突变 - 该基因称为JAK2V617F。 这种基因突变导致JAK信号在体内过度活化。 不是所有的MF患者均存在这种突变，但是JAK信号的过度活化可以通过其他突变或机制引起，什么原因导致这些突变目前尚不清楚。三，如果不治疗，MF的病程如何?向急性髓性白血病（AML）转化是MF的自然病程在诊断慢性期以后的10年内，原发性骨髓纤维化（PMF）转化为白血病的概率为20%，与之相比，真性红细胞增多症（PV)和原发性血小板增多症（ET）的转化为白血病概率为4%和1%。四、如何判断MF的危险程度？最常用的是国际预后积分系统，简称IPSS，它根据骨髓原始细胞比例、染色体核型和血细胞减少将患者分为低危、中危-1、中危-2和高危。五、MF的临床表现有那些？MF临床表现主要包括三个症状群：脾肿大、全身症状和贫血/血细胞异常六 、脾肿大的影响研究显示：脾脏体积越大，患者生存越差，向白血病转化的几率更高，如果不治疗，脾肿大会进行性加重。七、 MF相关检查外周血检查用来检测您体内的红细胞、白细胞和血小板的数量，以及这些细胞的大小和形状、血液中铁的含量和促红细胞生成素（EPO）水平（机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。骨髓检查医生通常会使用一种特殊的穿刺针从髂骨中取出骨髓细胞，用于检查骨髓中的细胞是否有异常情况，染色体是否有异常情况。主要包括：基因突变检测影像学检查肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件时使用核磁共振（MRI）测定脾脏容积。八、MF选择什么药物治疗？芦可替尼、羟基脲、干扰素芦可替尼属于JAK抑制剂，通过阻断特点蛋白质在体内的作用以帮助重建更正常的血细胞产生而发挥作用。它能减少MF患者的脾脏大小，减轻饱腹感和腹痛；也可以帮助患者改善症状，如发烧，盗汗，骨痛和体重减轻。周芙玲武汉大学中南医院血液科主任医师，教授，博士生导师。门诊时间：周一上午武汉大学2016年度“351人才计划”入选者，珞珈特聘教授。2011-2014年先后在美国得州大学MD Anderson 癌症中心及斯坦福国际研究院进行博士后研究，研究方向为血液肿瘤相关基因及免疫治疗。主持国家自然科学基金4项，中央高校科研基金2项，省重点基金1项，国际合作1项，新技术新疗法2项。长期担任leukemia, Journal of Pharmaceutical Sciences, Cancer Medicine 及Molecules杂志审稿专家，西安交通大学学报（医学版）审稿专家。中国老年医学会血液分会委员，陕西省医学会血液学会委员，肿瘤临床协作学会委员，慢性病管理委员会常委。门诊时间：周一上午本文系周芙玲医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年11月24日6164
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周芙玲主任医师 武汉大学中南医院 血液内科 一、什么是骨髓纤维化（MF)MF是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种，是以骨髓逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病（正常骨髓被纤维化或瘢痕组织取代）。这种瘢痕形成阻止了骨髓产生足够健康的血细胞，例如红细胞（携氧细胞）， 从而可能导致身体中红细胞数量低（称为贫血），并可能导致疲劳。肝脏和脾脏试图通过产生它们自己的细胞来补偿， 然而，这可能导致它们肿胀（分别称为肝肿大或脾肿大），引起与MF相关的许多症状，包括腹部不适，胃部早期饱腹感（称早饱）和虚弱。骨髓纤维化疾病恶性程度不亚于其他疾病，患者整体中位生存期只有5.7年，高危患者只有2.3年。二、什么导致了MF？MF可能由DNA的变化引起，称为基因突变在一半的MF患者中负责血细胞生产的基因存在突变 - 该基因称为JAK2V617F。 这种基因突变导致JAK信号在体内过度活化。 不是所有的MF患者均存在这种突变，但是JAK信号的过度活化可以通过其他突变或机制引起，什么原因导致这些突变目前尚不清楚。三，如果不治疗，MF的病程如何?向急性髓性白血病（AML）转化是MF的自然病程在诊断慢性期以后的10年内，原发性骨髓纤维化（PMF）转化为白血病的概率为20%，与之相比，真性红细胞增多症（PV)和原发性血小板增多症（ET）的转化为白血病概率为4%和1%。四、如何判断MF的危险程度？最常用的是国际预后积分系统，简称IPSS，它根据骨髓原始细胞比例、染色体核型和血细胞减少将患者分为低危、中危-1、中危-2和高危。五、MF的临床表现有那些？MF临床表现主要包括三个症状群：脾肿大、全身症状和贫血/血细胞异常六 、脾肿大的影响研究显示：脾脏体积越大，患者生存越差，向白血病转化的几率更高，如果不治疗，脾肿大会进行性加重。七、 MF相关检查外周血检查用来检测您体内的红细胞、白细胞和血小板的数量，以及这些细胞的大小和形状、血液中铁的含量和促红细胞生成素（EPO）水平（机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。骨髓检查医生通常会使用一种特殊的穿刺针从髂骨中取出骨髓细胞，用于检查骨髓中的细胞是否有异常情况，染色体是否有异常情况。主要包括：基因突变检测影像学检查肝脏、脾脏超声或CT检查，有条件时使用核磁共振（MRI）测定脾脏容积。八、MF选择什么药物治疗？芦可替尼、羟基脲、干扰素芦可替尼属于JAK抑制剂，通过阻断特点蛋白质在体内的作用以帮助重建更正常的血细胞产生而发挥作用。它能减少MF患者的脾脏大小，减轻饱腹感和腹痛；也可以帮助患者改善症状，如发烧，盗汗，骨痛和体重减轻。周芙玲武汉大学中南医院血液科主任医师，教授，博士生导师。门诊时间：周一上午武汉大学2016年度“351人才计划”入选者，珞珈特聘教授。2011-2014年先后在美国得州大学MD Anderson 癌症中心及斯坦福国际研究院进行博士后研究，研究方向为血液肿瘤相关基因及免疫治疗。主持国家自然科学基金4项，中央高校科研基金2项，省重点基金1项，国际合作1项，新技术新疗法2项。长期担任leukemia, Journal of Pharmaceutical Sciences, Cancer Medicine 及Molecules杂志审稿专家，西安交通大学学报（医学版）审稿专家。中国老年医学会血液分会委员，陕西省医学会血液学会委员，肿瘤临床协作学会委员，慢性病管理委员会常委。本文系周芙玲医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年11月01日7177
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吴迪炯副主任医师 浙江省中医院 血液内科 1. 什么是骨髓纤维化（简称骨纤）？骨髓纤维化常发生于50－70年龄段人群，是一种原因不明的骨髓增殖性疾病，可继发于慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、多发性骨髓瘤等恶性血液病，或骨结核、骨髓炎、苯中毒等疾病。主要表现为骨髓中成纤维细胞增殖，胶原纤维沉积，同时由于骨髓造血功能受到抑制，髓外造血器官如肝、脾的造血功能又重新得到激活，导致肝、脾的肿大，而以脾脏肿大较明显。目前骨纤仍属于难治性疾病，传统的治疗手段只能一定程度上改善症状，对延长生命无明显作用。 2. 患有骨纤会有什么症状？脾脏肿大可见于绝大多数患者，不肿大的较为罕见，不少患者可能就是因为脾肿大出现了上腹部胀闷不舒才到医院检查而发现的。有研究报道脾脏肿大的速度约每年25px，但存在着个体差异。由于该病的发病较缓慢，有30％患者可能在体检诊断时并无自觉症状，或仅有乏力、多汗、消瘦等表现。个别情况严重的，可能会因脾梗死出现左上腹或左肩部的剧痛，有的可有骨痛、发热和出血。若老年人对较轻的症状不在意而未及时就诊，病情拖得过久可能会出现晚期贫血症状，面色苍白，甚至出现溶血表现眼白轻度黄疸，双下肢可出现浮肿与脾肿大影响静脉血回流有关。 3. 诊断骨纤最可靠的检查是什么？一般而言，患者若到专科门诊就诊，血常规检查是第一步的。不少患者在早期血象可以是正常，甚至血色素轻微升高；约1/2－1/3的患者表现为正细胞低色素性贫血，网织红细胞同样可以轻度升高。通过观察血涂片，有时可见到泪滴状、椭圆形或靶形红细胞，但这并不是骨纤的特异性表现。若血常规无法明确诊断，一般应该及时给予骨髓及活检检查，该方法相对于单纯验血具有指导意义。当见到骨髓网状纤维、胶原纤维增多（早期可无），巨核细胞、粒细胞的增殖活跃及红细胞生成减少，一般就能确诊。此外，研究发现50％的患者存在着JAK2基因突变，5％－10％骨纤存在着MPL 515位密码子变异，通过检查染色体基因也能在一定程度上帮助诊断。 4. 脾脏切除对治疗骨纤的作用如何？由于多数骨纤患者存在着脾脏的明显肿大，由此带来的不适及并发症（如：呼吸困难、下肢浮肿、血压升高）是促使患者希望切脾治疗的原因之一。然而，临床上一般不建议切脾治疗。对于巨脾有严重合并症者如出现脾梗死的患者，脾脏切除亦是可采纳的，但有报道有继发肝脏肿大和血小板增多的风险。对于不能耐受手术，但又必须减轻脾肿大症状的，尤其是老年患者，可采用脾脏放射性治疗，而全血细胞减少是其主要并发症。 5. 骨纤有治愈的方法吗？目前的观点认为造血干细胞移植是唯一可能治愈骨纤的手段，包括异基因骨髓及外周干移植，一般以异基因为主，年龄40岁以下的急性骨髓纤维化病人，应早期行骨髓移植。部分移植成功后骨髓纤维组织消失，且不受纤维组织增生程度的影响，但与移植相关毒性应充分考虑。患者年龄及健康评估同样是重要的影响因素。传统治疗方法能改善病情，但不能缩短病程，包括羟基脲、雄激素、泼尼松、红细胞生成刺激因子及达那唑等，有报道低剂量沙立度胺联合泼尼松能使30％-50％患者的贫血及血小板减少症得到纠正。伊马替尼也在被使用，但其疗效是有限的。目前，有关的靶向治疗药物（JAK2激酶抑制剂）正在临床试验阶段，希望能有预期的疗效，能给患者带去福音。6. 什么叫骨髓“干抽”，骨纤一定会有“干抽”吗？临床上，很多血液系统的疾病都需要进一步借助骨髓穿刺来确诊。如果在抽骨髓的过程中碰到抽不出骨髓的情况，就被称为骨髓干抽。很多患者及家属会因此而不满，甚至埋怨，认为这是医生技术不好引起的。其实，因技术不熟练而抽不出骨髓是不多见的，更多的是因为骨髓本身存在着明显病理改变。因此，骨髓干抽也是疾病的一种表现，尤其可见于骨髓纤维化。但有干抽就不一定是骨纤，还可见于骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血等；而骨纤早期也可无干抽现象，这点应该正确认识。一旦发生干抽时，一般应该首先考虑更换穿刺部位，骨纤患者应该同时须做骨髓活检。 7. 骨纤的发生与遗传有关吗？ 由于发现了一个家族中多个成员发生骨纤，不少人会怀疑骨纤是可以遗传的。目前的观点认为，虽然骨纤存在着基因染色体的变异，但这主要是后天受环境等因素影响引起的，一般是不会遗传给后代。但也并不排除有发病史家族的成员容易患骨纤，存在着基因易感性。总而言之，中年患者若有生育要求不用太过顾虑，但自己在怀孕过程中则应该做到经常复检。2016年04月05日9566
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