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徐建芳副主任医师 汕头市中心医院 肿瘤内科 良性肿瘤,是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖,呈膨胀性生长,似吹气球样逐渐膨大,缓慢生长。瘤体不断增大,可挤压周围组织,但并不侵入邻近的正常组织内,瘤体多呈球形、结节状。周围常形成包膜,与正常组织分界明显,用手触摸,推之可移动,手术时容易切除干净,摘除不转移,很少有复发。与周围组织有包膜相隔,界限分明,且生长常有一定的“自限性”,即有一定的自我约束机制。只要手术切除干净(完整切除),很少复发。 结节,是一种体积比较小的肿物,稍微大一些的叫包块,可发于身体任何部位,需要通过进一步检查或者定期复查才能确定良性或恶性。体检时常见的结节有甲状腺结节、乳腺结节、肺结节等。 息肉,是指人体组织表面长出的赘生物,现代医学通常把生长在人体粘膜表面上的赘生物统称为息肉,包括增生性、炎症性、错构瘤、腺瘤及其他肿瘤等,如肠息肉、肠息肉、胆囊息肉、宫颈息肉等。息肉是一个诊断名词,本质上是组织过度增生形成,没确定具体性质前都可以用这个名称。显微镜下的诊断又可分为肿瘤性息肉和非肿瘤性息肉,部分非肿瘤性息肉可向肿瘤性发展。因此,体检者在发现体检报告上有息肉后,需完成相应检查,以明确息肉的病理类型。 良性肿瘤对机体破坏性较小,除非生长在要害部位(如大脑)或瘤细胞能分泌大量激素,一般不会致人于死地。 大多数的良性肿瘤不会恶变、不会复发,不会转移,对人体的机体的影响非常的小。 一部分良性肿瘤可以发生恶性改变,转变为恶性肿瘤,比较容易恶变的肿瘤有胰腺良性肿瘤、甲状腺腺瘤、乳腺纤维瘤、乳腺纤维囊性增生病、子宫瘤、胃肠道的平滑肌瘤、软组织的纤维瘤、滑膜瘤、韧带纤维瘤、肺组织或其它部位的疤痕性病变、黑痣等,这些肿瘤一经发现,要及时处理,必要时,进行手术切除。 肿瘤的生长部位很重要,臀部、后背部等容易受到压迫的部位、体表经常受到触摸刺激的部位,这些部位的良性肿瘤,尤其是黑痣会有癌变的可能。 长期无规律的作息生活、偏食、熬夜、过劳,经常在条件差的环境及条件下学习工作、缺乏运动及经常出现情绪波动者,易出现病情转化,使良性瘤转变恶性瘤。 有家族病史的患者,曾有相关疾病史,经常接触辐射、放射线的特殊职业者,长期处于高压、熬夜状态的上班族,应高度警惕。 恶变时间没有确定的年限,一般情况下,正常细胞发生癌变成长为恶性肿瘤长达10年以上。体检发现结节,要提高警惕。定期复查,及时排除恶性。必要时,进行手术切除。一般情况下,如果良性肿瘤比较小,如果1~2年内没有太大变化,动态观察就可以。如果边界不清,质地硬,摸起来比较固定,腿上红色、疼痛的结节,或者结节出现破溃,短时间内快速增大,检查发现结节周边不整齐,大量钙化,血流异常,压迫神经、器官或影响美观时,应该考虑手术。 文章选自《健康长寿不是梦-谈养生保健和预防肿瘤》,徐建芳著,京东网、淘宝网有售。2021年04月19日 1092 0 0
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2021年04月06日 1420 0 0
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陈鹏举副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 肛管直肠恶性黑色素瘤是一类少见的恶性肿瘤,恶性度超过原发的直肠癌,预后较差。流行病学胃肠道的恶性黑色素瘤多为转移性,原发性少见,常早期引起区域淋巴结及血源转移,主要转移至肠系膜淋巴结、肝、肺等处,容易误诊漏诊。43.5%~60%的皮肤黏膜恶性黑色素瘤伴有胃肠道转移。肛管直肠恶性黑色素瘤占全身恶性黑色素瘤发病率的3%以下,占全部肛管直肠恶性肿瘤的1%以下,主要发生在齿状线附近。此病发病有显著的性别差异,其中女性占54%~76%,发病年龄常见于60岁左右,预后极差。肛管直肠恶性黑色素瘤发病原因尚不清楚,可能与以下因素有关:(1)良性黑痣史;(2)太阳照射;(3)HIV感染。肛管直肠恶性黑色素瘤恶性程度较高,在疾病早期便可发生多部位的转移,其转移方式可有:(1)血行转移:为常见的转移方式,主要转移至肝、肺、脑、骨等处;(2)淋巴转移:其转移途径与结肠恶性黑色素瘤相同;(3)直接浸润:侵及周围盆腔组织,一般不侵及子宫、膀胱等邻近器官。病因及基因突变分析国外资料显示28%的黑色素瘤患者发生KIT基因变异(突变或拷贝数增多),10%发生BRAF变异,5%发生Nras变异;肢端型和黏膜型发生KIT基因变异较多,其次为BRAF突变;非慢性日光损伤型,如躯干黑色素瘤,大部分发生BRAF基因V600E突变(60%)或Nras突变(20%)。我国502例原发黑色素瘤标本KIT基因检测结果显示总体突变率为10.8%,基因扩增率为7.4%;其中肢端、黏膜、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明分别为11.9%和7.3%,9.6%和10.2%, 20.7%和3.4%,8.1%和3.2%及7.8%和5.9%,这为中国患者使用KIT抑制剂提供了理论基础。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%,肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%,其中V600E是最常见的突变位点(87.3%),这为中国患者使用BRAFV600抑制剂(Vemurafenib)提供了理论基础。在消化道恶性黑色素瘤中,原发的KIT基因突变在肛管直肠恶性黑色素瘤中的比例约为35.5%,显著高于胃肠道转移瘤的3.8%。功能性KIT基因的突变显著,KTI蛋白的过表达与KIT基因突变并无直接关系,并不能作为筛查标准。病理表现消化道恶性黑色索瘤的组织结构呈腺泡状排列,镜下瘤细胞有类圆形、多边形和短梭形,呈巢状、索状或腺样排列,向黏膜肌内浸润性生长。胞浆丰富,内含细小黑色素颗粒。细胞核呈椭圆形或梭形,染色深,核分裂相多见。免疫组化显示:HBM45(+)、S-100蛋白(+)、vimentin(+)、actin(-)、CD34(-)。HMB45对恶性黑色素瘤特异性为100%,敏感性为93%。S-100蛋白对少色素或无色素恶性黑色素瘤反应强,对确诊无色素性恶性黑色素瘤有一定价值。黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤;少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣黑色素瘤等。诊断一、临床表现:肛管直肠恶性黑色素瘤的表现往往不特异,往往出现误诊或者诊断延迟。肛管直肠恶性黑色素瘤病人最常见的症状是出血(54%~78%),其他症状包括直肠肿块(12%~16%),疼痛(14%~27%),便秘(6%),腹泻(4%)和痔疮切除术后病理诊断(8%~16%)。肛管直肠恶性黑色素瘤恶性程度较高,在疾病早期便可发生多部位的转移。淋巴转移是普遍存在的,往往涉及肠系膜和腹股沟淋巴结。脑是最常见的转移部位,其次是肝和肺。二、辅助检查:1、内镜检查内镜下肿瘤多呈息肉状,偏心性生长。可有或无色素,亦可呈串珠状、多发小结节、菜花状等,多伴表面溃疡或卫星灶,质脆,易出血,85%病例可见色素沉着,经内镜检查多数能够发现病灶,活检病理检查和诊断是其重要的环节。2、X线钡餐:呈息肉状充盈缺损,类似消化道肿块型癌。3、胸腹部B超和CT:可了解病变范围、周围及转移情况,对临床分期和决定治疗方案有一定的作用。4、MRI对黑色素极敏感,以出血顺磁性物质的多少及黑色素的含量和分布决定其信号的变化。由于黑色素瘤内稳定自由基的不成对电子与自由水的相互作用能够缩短T1及相对缩短T2,黑色素瘤MRI特征性改变呈T1W1高信号、T2WI低信号。有学者根据MRI特点将黑色素瘤分为4型:(1)黑色素型:T1WI高信号、T2WI低信号,质子像呈等或高信号;(2)非黑色素型:T1WI呈低或等信号、T2WI呈高或等信号;(3)混合型;(4)血肿型:呈血肿的MRI表现,MRI增强表现为环状或不均匀强化,但少有结节状强化。5、PET扫描用于监测黑色素瘤的放射性示踪剂的摄取并观察肿瘤转移。三、诊断:诊断根据下述几点即可诊断恶性胃肠道黑色素瘤:(1)临床表现及影像学检查;(2)病理检查有典型的黑色素瘤组织学图像,显微镜下瘤细胞内有黑色素颗粒,经特殊染色证实为黑色素,(3)肿瘤来自消化道粘膜上皮,免疫组化HBM45(+)、S-100蛋白(+);(4)除外其他部位转移恶性黑色素瘤。分期目前缺乏针对直肠恶性黑色素瘤的分期标准,通常沿用AJCC&UICC的TNM分期。Ross等在1990年提出肛管直肠恶性黑色素瘤分为3期:I期:肿瘤位于原位无转移;Ⅱ期:肿瘤周围淋巴结有转移;Ⅲ期:伴远处转移。Claudius等提出了原发肛管直肠恶性黑素瘤的新分期:I期:肿瘤位于局部未浸润至肌肉层;II期:肿瘤局部浸润至肌肉层。III期:区域肿瘤浸润和/或阳性淋巴结转移;IV:肿瘤远处转移。外科手术直肠肛管恶性黑色素瘤首次正确治疗极为重要。尽管辅助化疗、免疫治疗及放射治疗等也取得了一定的疗效,但外科手术一直是其主要的治疗手段。最常见的手术方式包括腹会阴联合切除(Abdominoperineal Resection,APR)和局部扩大切除(Wide Local Excision,WLE)。由于肿瘤位于直肠肛管区域,具体选择哪种手术方式一直是争议的焦点。大多数研究结果表明两种手术方法之间对于患者生存率没有明显差异。腹会阴联合切除可以作为局部切除术后局部复发的补救措施。在选择手术方式的时候,应将并发症和生活质量作为考量点。因为直肠肛管恶性黑色素瘤外科治疗失败的主要原因是远处转移,而不是局部复发。有学者认为,手术方式的选择不应一概而论,该病早期属于局部病变,后期属于全身系统性疾病。因此,根据皮肤黑色素瘤的治疗经验,肿瘤的厚度应对手术方式有决定性影响,对于早期的厚度小于1mm肿瘤,可选择保留括约肌的局部切除并保证至少1cm的安全切缘;当肿瘤厚度为1~4mm时,选择保留括约肌的局部切除并保证2cm的安全切缘;而肿瘤厚度大于4mm时应选择腹会阴联合切除术。预后肛管直肠恶性黑色素瘤的预后极差。文献报道5年生存率为6%~22%不等,中位生存期在19~26.4个月。5年生存率的高低取决于远处转移。如果肿瘤限于局部,5年生存率可达37%~50%。而一旦出现了区域淋巴结或者远处脏器转移,则其5年生存率降至7%~17%和0%~6%。尽管肛管直肠恶性黑色素瘤在女性中较高,但女性(15.7%)的总生存率也显著高于男性(10.6%)。肛管直肠恶性黑色素瘤的预后取决于其临床分期。根据Ross提出的三期分法,I期的总生存显著好于II期和III期。类似于皮肤黏膜的恶性黑色素瘤,肿瘤深度、溃疡、肿瘤大小以及区域淋巴结状态是其显著的预后因素,厚度小于2mm的肿瘤预后相对较好。2021年04月05日 2206 0 0
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张维真主任医师 郑州市第三人民医院 肿瘤内科 黑痣?黑色素瘤?谁身上还没有几颗痣?作为有“痣”青年,你知道痣与黑色素瘤有什么区别吗?到底该怎么判断是不是黑色素瘤?是不是黑痣都会变成黑色素瘤?那我该如何祛除这些痣?别慌,来听郑州市三医院黑色素瘤及肿瘤综合治疗内科主任张维真的解答!怎样区分黑痣和黑色素瘤普通痣一般直径小于5mm,平坦或略凸出皮面,边界清楚、对称,颜色为棕色或肉棕色,但是发育异常的痣则较大,外观异常,是恶性黑色素瘤的一种危险信号,早期黑色素瘤常常是不规则的、炎性或水平生长的扁平样痣,如果痣发生变化时需立即去专科医院就诊,为了便于记忆和认识这些变化,专家们总结出了ABCDE五法则:A非对称性:痣的一半与另一半看起来不对称;B边缘不规则:边缘不整或有切迹、锯齿等,不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓;C颜色改变:正常痣通常为单色,而黑色素瘤具有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色;D直径:痣的直径>5-6mm或短期内明显长大时要注意,黑色素瘤通常比普通痣大,要留心直径>5mm的痣,任何直径>10mm的患都需要进行活检评估;E隆起:一些早期的黑色素瘤,整个瘤体会有轻微的隆起,任何一处色素沉着病变如果有迅速隆起或表面不平,应立即检查。黑痣都会变成黑色素瘤吗?大部分的普通痣不会发展成黑色素瘤,但是当原有的痣大小、形状、颜色和质地发生改变时,或者有以下情况时需要引起重视:1.先天性巨痣:这种痣可占据体表很大面积的皮肤,有5%-10%可能发展为黑色素瘤;2.发育异常痣:这些痣不同于与普通痣,直径至少5mm,平坦或周围平坦中间隆起,通常有多重颜色,如褐色甚至粉红色,边界模糊、不规则,可位于人体很少接触阳光的部位,如臀部或胸部;3.多发痣(超过50个):痣越多患黑色素瘤的可能性越大;4.四肢末端的痣:中国黑色素瘤50%的发病部位位于四肢末端,如足底、甲下、手掌、足跟等位置,因此这些部位的新发痣或正在变化的痣,需要引起高度注意;5.消化道、生殖、泌尿道的痣或色素沉着:中国黑色素瘤约有23%来源于黏膜,如口腔、鼻腔、牙龈、肛周、会阴部、阴茎等处的痣,故这些部位的痣应定期观察或随访;6.长期暴露于日光下的痣:紫外线照射是痣发展为黑色素瘤的重要诱因,如头颈部、小腿、前臂等处的防晒十分重要。张维真提醒,不论这些小东西是出现在脸上,还是身体不常暴露的部位,都应该引起重视。另外,千万不要盲目处理身上的痣,如果发现有问题的痣或者痣发生了变化,必须尽快到专科医院就诊。2021年02月17日 7206 0 8
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郎中亮主治医师 安徽省立医院 整形美容科 什么是黑色素瘤? 黑色素瘤是一种严重的皮肤癌。患者皮肤中的正常细胞会转变为异常细胞并出现生长失控。 任何皮肤部位均可发病,包括背部和其他难以看见的区域,以及口腔、鼻腔或生殖区的衬里皮肤。若不治疗,病变可播散到体内器官。黑素瘤可为遗传性。 有何症状? 黑色素瘤常看似为棕色或黑色的痣或胎记,常常由痣恶变而来,但具有一些有别于正常痣和胎记的特征。字母A、B、C、D和E联想法有助于记住其异常特征: ●非对称性(Asymmetry)–黑素瘤的一半可能看上去有别于另一半。 ●边缘(Border)–锯齿状或不整齐边缘。 ●颜色(Color)–可呈不同颜色。 ●直径(Diameter)–大于铅笔橡皮擦头。 ●变化(Evolution)–大小、颜色或形状可逐渐改变。 受累皮肤还可出血,或者发生肿胀、发红或结痂。 许多痣和胎记是正常现象,并不是黑色素瘤,但若认为可能有异常,则请医护人员查看。 可以预防吗? 黑色素瘤在中国人群高发于肢端(手、足、面)等经常摩擦部位,所以如果身上发现位于经常部位的黑痣时建议尽早预以切除或激光等治疗,以预防进一部恶变。 一些人的黑色素瘤风险高于其他人,如亲属曾患黑素瘤者或曾出现某些异常痣者,医生可能会推荐这些人每月检查1次皮肤,并一年查体1次。 皮肤癌、黑色素瘤2021年01月31日 3182 0 4
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庞艳华副主任医师 北京地坛医院 皮肤性病科 指甲上的月牙越多越健康? 听到这句话,你是不是下意识的看了看自己的手? 结果发现一个月牙也没有,还看到指甲盖上有些小白点或者有黑色的竖条纹? 而且还听说: 指甲盖上有小白点,代表缺钙? 指甲上有黑线,会有癌变的风险? 别慌,今天我们就和大家聊聊指甲的这些秘密,告诉你哪种指甲异常需要你特别注意! 指甲上的“月牙”越多越健康? 并不是。 大多数人指甲上白色的月牙形状的区域,学名叫“甲半月“,这是指甲生长过程中形成的自然现象。 指甲刚长出来时是白色的,之后会慢慢变成透明,露出肉粉色,由于新生的指甲中间生产速度快于两侧,因此指甲末端会形成一块白色的月牙形状的区域,这只是新生的尚未完全角质化的指甲。 一般情况下,每个人的“月牙”大小、多少是个体差异所致,有些人由于指甲生长速度较慢或甲基本身就靠后,导致“月牙”不容易被看到。大家真正该关注的是月牙的变化,如果月牙忽大忽小,那么就得留心了。 指甲上长了小白点,是缺钙吗? 指甲出现白点、白线叫做白甲症,表现为甲板上出现大小不等的一个或数个白点或白云状、白絮状斑点。 白甲症在临床上可分为点状白甲、线状白甲、部分白甲和全部白甲4种类型,其中点状白甲比较常见。 常见的错误认识: 误区一:认为指甲出现白点是贫血或缺钙的表现 其实点状白甲在正常人特别是儿童中很常见,主要见于指甲,有些可能由局部微小的外伤所致。并不是像大多数人认为的是缺钙或贫血的表现。 误区二:认为是缺乏微量元素引起的 很多患者指甲出现白点来到医院就要求做微量元素检查,很担心自己是缺乏微量元素才出现这个指甲白点的,其实指甲出现白点与微量元素无关,没有必要因为点状白甲去做这些方面的检查。 误区三:认为指甲白点与肚子里的蛔虫有关系 指甲上长小白点,和肚子里的蛔虫并没有必然的联系,也就是说指甲上长了小白点,并不能说肚子里就有蛔虫了。点状白甲与消化系统疾病、肝、肾病无必然联系。 为什么指甲会出现这些白点呢? 目前点状白甲出现的原因还不清楚,在正常人群中不少见,可能与微小损伤有关,在一些过敏反应以及某些重症疾病之后偶然会出现。 如果出现以下情况就需要特别注意 尽管点状白甲没有影响,但如果出现指甲大面积变白,如横白条纹甲、特里甲、全白甲等,则有可能提示有系统性疾病,如肝病、肾病、中毒等。 指甲上有黑线是咋回事? 最常见的甲黑线是纵向黑甲,也是大家最关心的,纵向黑甲主要表现为单一甲受累的单独色素条带,或多个甲受累的多条色素条带。尽管表现相似,但却见于不同情况,可以是良性的,对健康没有影响,但也有可能是恶性的,严重者危及生命。 为什么会形成纵向黑甲? 纵向黑甲形成的主要原因有两种:黑素细胞活化(功能旺盛产生更多色素)和黑素细胞增生(黑素细胞数量增多)。成人纵向黑甲中大约70%的原因为黑素细胞活化。 常见的纵向黑甲有: 1、黑素细胞活化: 指的是黑色素异常沉积,但是黑素细胞数目不增加。常导致多个甲受累。可能与外伤、妊娠、某些皮肤病或系统性疾病的局部表现、医源性因素(服用某些药物)、种族因素相关。黑素细胞活化引起的纵向黑甲无需过度治疗,去除诱因后可能自然缓解。 2、黑素细胞增生: 指的是黑素细胞数量增加。常见的有甲母质雀斑样痣、甲母质痣和恶性黑素瘤。 ①甲母质雀斑样痣: 在成人纵向黑甲中甲母质雀斑样痣最常见。为灰色或棕色的纵向的细条纹。活检病理可见轻度到中度的基质部黑素细胞增生,但细胞不融合。 ②甲母质痣: 在儿童纵向黑甲中甲母痣更常见,可为先天性或获得性,大部分为交界痣。通常为手指甲,拇指最常见。表现为棕色至黑色的纵向条纹。活检病理可见黑素细胞巢形成。 ③恶性黑素瘤: 临床上表现为黑素细胞原位或浸润性生长。表现为不规则、色素不均匀的色素条纹。活检病理可见不典型黑素细胞。 甲黑线怎么处理? 对于典型的甲母质雀斑样痣和甲母质痣一般建议观察。对于有轻微不规则病变的病例,一些建议每6个月进行一次临床和皮肤镜检查,而不需要立即活检。然而当存在色素条纹宽大、色素不规则,特别是有Hutchinson现象(甲根部或侧甲襞周围皮肤变黑),则需及时活检病理确诊,必要时行黑甲全切术。2020年12月04日 2054 0 0
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余丽娟医师 浙江大学医学院附属儿童医院 皮肤科 许多患者会担心色素痣会发展成黑色素瘤,两者有什么区别呢?让我们来简单的学习一下。 一、色素痣 1.色素痣是多由黑色素细胞聚集形成良性肿瘤,发展缓慢,无转移,长期日晒为诱发因素; 2.色素痣可出现在身体各个部位,好发于暴露部位; 3.色素痣一般形态对称,边界清晰的圆形或椭圆形轮廓,颜色单一,直径小于5mm,一般无自觉症状; 4. 病理学检查:黑色素细胞无异常增生,细胞核正常大小,细胞形态单一,胞浆内无黑色素颗粒;影像学检查:无转移病灶; 5. 色素痣应谨慎去除,以免不良刺激使其癌变;一般无需治疗,有癌变倾向者应尽早切除,并做组织病理检查;应留意发生在跖趾、腰、腋窝等易摩擦或受伤部位痣的形态变化。 二、黑色素瘤 1. 黑色素瘤是由黑色素细胞癌变形成的恶性肿瘤,发展迅速,易向淋巴结、肺、肝、骨、脑等部位转移,过度接受紫外线照射、皮肤癌家族史、有大量普通痣或发育异常的痣、免疫缺陷等为诱发因素; 2. 黑色素瘤在亚洲人最常见的原发部位为肢端; 3. 黑色素瘤一般形态不对称,边界不规则或有切迹、锯齿,污浊的黑色或多种混合色,直径大于5~6mm(突然迅速增大),容易出现破溃、瘙痒、刺痛、周围出现卫星状结节; 4. 病理学检查:黑色素细胞异常增生,细胞核大,细胞形态多样,胞浆内可有黑色素颗粒;影像学检查:可在其他器官或淋巴结发现转移病灶; 5. 黑色素瘤应早期及时治疗,晚期预后较差,死亡率高;治疗方法包括手术切除、放化疗、大剂量干扰素治疗等;应避免长时间阳光暴晒,注意涂抹防晒霜,穿着防晒服。 以上内容仅供参考,下期见!2020年11月21日 3449 0 0
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刘滢主治医师 南方医科大学南方医院 整形美容外科 黑痣我们很多人都有,大多数黑痣都是普通的、安全的,但有少部分黑痣其实是黑色素瘤,这是一种高度恶性肿瘤。那么哪些黑痣有可能是黑色素瘤呢?1.破溃、出血:多数普通的黑痣不会出现破溃,如果你的黑痣经常破溃出血,那么它可能已经发生了恶变。2.迅速生长:普通的黑痣是随着皮肤生长而生长的,如果“黑痣”在短时间内增大,并且周围出现零星的小黑痣,犹如“卫星灶”,那么可能发生了恶变。3.颜色不均:普通的黑痣一般呈均匀的黑色,而黑色素瘤的颜色通常不均匀。4.边界不规则:普通的黑痣一般边界规则、形状对称,而黑色素瘤的边界可能呈现锯齿状,形状不对称且边界不规则。出现以上4种情况,建议尽早就医,尽早检查治疗!2020年10月10日 2555 0 0
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2020年08月29日 1583 0 1
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2020年08月05日 1862 0 4
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