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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新免疫治疗发展迅速，联合治疗方式逐渐取代PD1单药治疗。其中，PD1与CTLA4免疫双组合为今年研究热点。比如O药（纳武利尤单抗）和伊匹单抗（Yervoy）是BMS公司的PD1单抗和CTLA4抑制剂，目前已经有多个适应症获批（黑色素瘤、肾癌、肝癌及结直肠癌）。阿斯利康的I药（Imfinzi）联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒。但是联合使用，价格昂贵，对于肿瘤患者来说也是巨大的经济负担。为什么PD-1联合CTLA-4效果会如何好呢？首先，CTLA-4可以促进更多的可以抗癌的免疫细胞，达到肿瘤周围并进入肿瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉肿瘤周围起到反作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞。总结，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻：在抗癌这场战争中，CTLA-4就是政委，动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线；而PD-1是司令，可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令，抗癌战争取得胜利的概率大增。目前已经出现将二者融为一体的PD1/CTLA4双抗药物，我们称之为二代PD1。此类新药目前正在招募免费治疗的患者！相关临床试验试验题目 评价PM8001 注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征及初步疗效的I 期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa 期临床试验入选标准：1) 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；2) 男性或女性，年龄18 至75 岁（含边界值）；3) 经组织学或细胞学证实的恶性肿瘤受试者；l 剂量递增研究或固定剂量研究：晚期恶性肿瘤受试者，无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效，或不耐受标准治疗方案（对于非小细胞肺癌，需无已知的EGFR 敏感突变，或ALK 基因融合阳性，或ROS1 重排）；剂量扩展研究：需要PD-L1 表达呈阳性，定义为PD-L1 阳性肿瘤细胞1%A. 非小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且无已知的EGFR 敏感突变，或ALK 基因融合阳性，或ROS1 重排。受试者必须经过至少一线含铂类化疗后进展（如受试者在辅助治疗期间或6 个月内复发，或在新辅助治疗期间或6 个月内进展，辅助或新辅助治疗若为含铂化疗，则被视为已接受一线化疗）。受试者将分为2 个队列接受PM8001 治疗：1）既往未接受过肿瘤免疫治疗的队列；2）既往接受过含有PD-1 或PD-L1 单/双抗治疗且3 个月后进展的队列（但既往接受过M7824 或SHR-1701 者不能入选）；B. 宫颈癌：经组织学或细胞学证实的、无法手术切除的复发性或转移性子宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌，既往接受过同步放化疗后疾病进展或含铂化疗后疾病进展；C. 胆管癌：经组织学或细胞学证实的、不可手术切除的局部晚期或转移性胆管癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌）。受试者必须在一线化疗后进展，或不可耐受或拒绝接受化疗；4) 既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1 级（根据NCI CTCAE5.0 版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外；5) 有充足的器官功能（在开始研究治疗前28 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下），定义如下：血液系统：a）中性粒细胞计数（ANC）1.5109/L；b）血小板计数（PLT）100109/L；c）血红蛋白（Hb）90g/L；肝功能：a）总胆红素（TBIL）1.5正常上限（ULN），肝转移或肝癌受试者应2ULN；b）谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平2.5ULN，肝转移或肝癌受试者应3ULN（仅适用于剂量递增和固定剂量研究）或5ULN（仅适用于剂量扩展研究）；肾功能：a）血清肌酐1.5ULN 或肌酐清除率50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄] 体重[kg] [0.85，仅对于女性]）（/ 72 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性1+；如尿蛋白定性2+，则需进行24 h 尿蛋白定量检查，如24 h 尿蛋白定量关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。但允许患有以下疾病的受试者进行筛选：1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者）；6) 开始研究治疗前5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌除外；7) 开始研究治疗前6 个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2 级以上（含2 级）的心功能不全；8) 开始治疗前4 周内，存在无法控制的胸腔、心包，腹腔积液；9) 开始研究治疗前，存在先天性长QT 综合征、使用心脏起搏器、左室射血分数（LVEF） 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支传导阻滞合并左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、心肌肌钙蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿病（空腹血糖13.3 mM）、控制不佳的高血压（收缩压160 mmHg 和/或舒张压100 mmHg）；10) 在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；11) 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；12) 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；13) 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；14) 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；15) 梅毒抗体阳性；16) 未经控制的活动性肝炎（乙型肝炎，定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg]阳性且HBV-DNA 高于研究中心检测下限；丙型肝炎，定义为丙肝抗体[HCV-Ab]阳性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本条仅适用于剂量扩展研究）；或非活动性肝炎（乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝受试者、或已治愈的丙肝受试者；本条仅适用于剂量递增研究和固定剂量研究）；17) 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE 的解释造成混淆的；18) 预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；19) 处于孕期或哺乳期的女性；20) 其它研究者认为不适合参加本研究的情况。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年06月20日
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彭衍立主治医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 泌尿外科 免疫检查点抑制剂在黑色素瘤上的成功应用掀起了PD-1抑制剂肿瘤免疫治疗的革命。不少的晚期黑色素瘤患者受益于PD-1的良好疗效，很多人经过一段时间的治疗后，肿瘤消失，达到完全缓解的标准。那么，后面怎么搞，是停药观察还是继续治疗？ KEYNOTE-001试验表明，免疫治疗后肿瘤完全缓解的病人，94%的人在接下来的30个月保持稳定状态。而肿瘤复发的病人中，50%对再次免疫治疗仍然有反应。那是不是就意味着肿瘤完全缓解后不用继续治疗呢？ 来自纽约MSK肿瘤中心的一项回顾性研究结果令人大开眼界。研究纳入了396例晚期黑色素瘤病人，接受K药或nivo单抗免疫治疗，其中102例（25%）达到肿瘤完全缓解。有78例（76%的病例）达到完全缓解后不再接受任何治疗，最终肿瘤复发，34例继续PD-1抑制剂治疗，有效率为14%；另外44例则给予ipi单抗+nivo单抗联合免疫治疗，有效率为25%。显然，肿瘤完全缓解后停药，再次免疫治疗效果没有第一次的令人满意。 一看这结果，专家们都暗自揣摩，看来肿瘤就算打没了，药还是不能停啊！但到底还要用多久，大佬们的看法不一。 澳大利亚黑色素瘤研究所的Menzies教授认为，肿瘤打没了还要继续治疗1年，最少三个月。 安德森肿瘤中心的Davies教授复习文献后指出，临床上大多数医生在患者肿瘤打没了后依然给予其他的额外治疗，并不是立马什么都不搞。众多专家征求意见后一致同意肿瘤打没后要继续治疗至少6个月。 KEYNOTE-001研究的共同作者Weber教授也表示，对于经过免疫治疗后肿瘤打没的患者，特别是肿瘤负荷低的，如果已经至少接受过6个月到1年的治疗，是适合在2年内把治疗停掉。而肿瘤治疗达到完全缓解，或许考虑继续治疗2个周期12周后停掉。 至此，可以看出，晚期黑色素瘤免疫治疗效果较好。肿瘤完全缓解后，是否需要继续治疗？意见不一。大多数专家还是认为一段时间的后续治疗是必要的。后续治疗的时间是3个月到1年不等。2020年03月06日2442
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 2019.09.18-2019.09.22在厦门举行的CSCO肿瘤年会，真的是百花齐放，白药争鸣。其中免疫治疗无疑是热点中的热点。2015年08月，美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移，是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药 ，2016年肿瘤完全消失。从此，免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。2018年首个PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗，也称：欧狄沃、O药）在中国的获批上市，我国正式打开了免疫治疗的大门，跨入了免疫治疗的新时代。紧随其后的还有默沙东的“可瑞达”（帕博利珠单抗，也称：K药）、国产君实的“拓益”（特瑞普利单抗）、信达的“达伯舒”（信迪利单抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞丽珠单抗），目前国内已经上市的PD-1抑制剂一共有五个，此外还有一大波PD-1/PD-L1正在审批的路上，对于广大癌症病友而言，绝对是重磅的好消息。国产药物1、特瑞普利单抗2018.12.17君实的“拓益”（特瑞普利单抗）获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。作为首个国产上市的PD-1单抗，开启了国产免疫治疗的新篇章。除了黑色素瘤，在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移淋巴瘤、晚期或顽固性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)为50.9%由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。研究设计 既往经系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。研究采用RECISTv1.1标准，每8周进行1次疗效评价。结果显示特瑞普利单抗总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，平均起效时间为9.03周。PD-L1表达阳性患者免疫治疗有效率高达42.4%。2、信迪利单抗2018.12.27信迪利单抗获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非鳞状非小细胞肺癌、实体瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界处腺癌、食管癌中，信迪利单抗单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。PD1(信迪利单抗)联合安罗替尼一线治疗NSCLC，客观缓解率（ORR）高达72.7%研究设计入组要求1）IIIB-IV期的非小细胞肺癌（NSCLC），2）未经治疗过的患者，3）驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性，4）ECOG 0～1分的18～75岁患者。给予信迪利单抗（200mg d1）和安罗替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周为一个疗程，直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性，次要终点包括（疾病控制率）DCR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。入组人员特点，共入组了22名患者，其中包括一些相对难治疗的患者，比如脑转移的患者，PD-L1无表达及低表达的患者、TMB低表达的患者。（这些患者是医生最头痛的患者，因为治疗有效率太低了！）邱医生不得不提的是下面这幅图，太有实际意义了。因为我们临床工作中，很多患者的PD-L1表达都是阴性，很多患者及医生认为PD-1对这部分患者效果不好，但是实际情况是，PD-L1表达阴性的患者和PD-L1大于50%的患者疗效是一样的，都能达到75%的客观缓解率。（PD-L1阴性的患者，免疫治疗还是可以尝试的！），同样TMB低表达的患者也是有效的。结论数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%（49.8%～89.3%），DCR为100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠单抗2019.05.29 恒瑞医药宣布PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗（艾瑞卡）获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌或胃食管交界处癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期实体瘤中，卡瑞利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。PD-1（卡瑞利珠单抗）联合化疗一线治疗NSCLC，疾病控制率（DCR）为87.3%上海市肺科医院的周彩存教授牵头的一项卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗中国晚期/转移性非鳞NSCLC患者有效性和安全性的中期分析结果。研究设计入组要求1）一项开放标签、随机、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突变阴性的晚期/转移性非鳞NSCLC患者，3）既往未接受过任何治疗，4）ECOG 评分0-1分，5）≥1个可以测量的靶病灶，6）没有脑转移的患者。分为两组，一组为卡瑞丽珠单抗+培美曲塞+卡铂，一组为培美曲塞+卡铂。均接受4~6个周期的治疗，然后一组予以卡瑞丽珠单抗+培美曲塞维持治疗，另一组予以培美曲塞维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者的中位PFS[11.3个月VS 8.3个月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6个月 vs 9.9个月）和OS（未达到 vs 20.9个月）均显著优于单纯化疗组患者。4、百济神州的替雷利珠单抗（未上市）在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、复发或转移鼻咽癌、晚期实体瘤中，替雷利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。研究设计 旨在观察替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效、安全性。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案：非鳞NSCLC队列：替雷利珠单抗+培美曲赛+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列A：雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列B：替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂/卡铂；小细胞肺癌队列：替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂。结果显示， 客观缓解率（ORR）：为66.7%，中位起效时间为6.0周。各队列患者的中位PFS分别为：非鳞NSCLC队列：9.0个月；鳞状NSCLC队列A：7.0个月；鳞状NSCLC队列B：未达到；小细胞肺癌队列：6.9个月。5、基石药业PD-L1抗体CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管结合腺癌、非小细胞肺癌、复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。研究设计 入组要求1）未接受过治疗的IV期NSCLC,2)鳞状和非鳞状细胞癌，3）具有可测量的病灶，4）检测PD-L1表达的样本，5）ECOG PS 0-1，6)无ROS1/ALK融合、RET突变、EGFR突变。7）脑转移灶必须为稳定病灶。分为两组，一组为 CS1001单抗+培美曲塞/紫杉醇+卡铂，一组为安慰剂+培美曲塞/紫杉醇+卡铂。均接受4个周期的治疗，然后一组予以CS1001单抗+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以CS1001单抗（鳞）维持治疗，另一组予以安慰剂+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以安慰剂（鳞）维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。这是国内唯一一个正在进行中的抗PD-L1抗体联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的III期临床研究，也是在同一个研究中同时入组鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的临床研究。结果本次大会未公布。进口药物1、PD-1单抗--Nivolumab（中文名 纳武利尤单抗注射液，俗称O药）目前国外获批9个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋欧狄沃巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。国内获批1个适应症 非小细胞肺癌。目前在我国的膀胱癌、晚期实体瘤、肝细胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管连接部癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤中进行临床试验。2、PD-1单抗--Pembrolizumab（中文名 帕博丽珠单抗注射液，俗称K药）国外获批10个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的实体瘤、胃癌/胃食管结合部腺癌、宫颈癌、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、Merkel细胞癌(MCC)。国内获批1个适应症 黑色素瘤。目前在我国的非小细胞肺癌、食管癌中进行临床试验。3、PD-1单抗--Libtayo由赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发。国外批准1个适应症 不适合进行手术或放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我国的非小细胞肺癌中进行临床试验。4、PD-L1单抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠单抗)目前国外获批4个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌。目前在我国的肝细胞癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤中进行临床试验。5、PD-L1单抗--Bavencio由辉瑞和默克联合推出。目前国外获批2个适应症包括 转移性Merkel细胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我国的食管鳞癌、非小细胞肺癌、实体瘤中进行临床试验。6、PD-L1单抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前国外获批2个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌。目前在我国的局部非小细胞肺癌、不可切除的肝细胞癌、广泛期小细胞肺癌等正在进行临床试验。更多问题，欢迎在文章下方留言，也可以直接来咨询我。关注公众号或者通过微信搜索“qiuyisheng222”/扫描下方二维码都可添加邱医生微信，进行肿瘤咨询，能帮到您是我最大的荣幸~作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。2019年09月25日4921
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