亨廷顿舞蹈症

1.舞蹈症是指亨廷顿舞蹈病，通常不能治愈，且随着病程的发展，症状可能逐渐加重。亨廷顿舞蹈病是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病，为常染色体显性遗传，由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因的三核苷酸CAG异常扩増所致。2.舞蹈症患者的临床特征为运动障碍、精神障碍和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。运动障碍的早期表现为累及面部、躯干和肢体的快速、不自主、无节律运动，范围和程度常逐渐加重，患者可将舞蹈样动作整合到随意运动中，但正常动作的控制出现困难。3.疾病晚期可代之以僵直、少动为主的帕金森症状。运动保持困难也较常见。认知障碍的主要特征是执行功能障碍，晚期则出现记忆丧失。而精神障碍的常见症状包括情绪低落、易激惹、淡漠和焦虑，少见症状包括强迫行为和精神病表现，抑郁、偏执、妄想和幻觉等均可能出现。

亨廷顿病（Huntington'sdisease，HD）也叫做亨廷顿舞蹈症、慢性进行性舞蹈病、遗传性舞蹈病，是一种罕见的常染色体显性遗传病，临床特征表现为舞蹈样不自主运动行为、进行性认知和精神障碍终至痴呆的遗传性神经系统变性病。亨廷顿病的世界患病率约为2.7/10万，年发病率约为0.38/10万。在不同地区、不同人群中差异很大。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/10万，亚洲的患病率约为0.4/10万。在中国文献中以前只有少数的个案报道，但随着对此病的认识，病例报道会逐渐增多。01亨廷顿病病因亨廷顿病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interestingtranscript15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。IT15基因也被称为HD基因或HHT基因，其表达产物为多肽亨廷顿（HTT）蛋白。突变的HTT蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。目前认为此病的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，具体的病理生理学机制尚未明确。02亨廷顿病病症亨廷顿病其临床特征表现为运动障碍、认知障碍和精神障碍三联征。发病的年龄从儿童期至79岁不等，30~50岁最常见，约不到10%的患者可20岁之前被诊断出这种疾病，这些患者被称为青年型HD或Westphal变异型HD。亨廷顿病通常隐匿起病，缓慢进展，临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病15～20年后死亡。1、亨廷顿病的运动障碍主要表现为早期舞蹈症，可累及面部、躯干和肢体，不自主且无节律的运动，动作轻微很难意识到。随着病情进展，动作范围和程度会逐渐加重，可影响膈肌、咽喉肌肉，导致构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期舞蹈症常消失，但代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍，最后导致卧床。2、亨廷顿病的认知障碍主要特征是早期表现为执行功能障碍，如组织计划、处理事情能力下降，随着病情进展，记忆力减退或丧失会出现在晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。3、亨廷顿病的精神障碍可先舞蹈症出现，通常表现为包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠、焦虑以及可出现偏执、妄想和幻觉，强迫行为和精神病表现少见，精神障碍症状多呈进行性加重。4、其他障碍此外，眼球运动异常也是此病的特征表现。早期眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留。晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和性功能障碍也比较常见。5、特殊型青年型HD表现为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。6、并发症运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。03亨廷顿病检查诊断亨廷顿病基于典型的临床三联征和家族史可初步诊断，确诊需要基因检测HTT基因。1.基因检测HHT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。2.影像学早期HD的头影像多正常，中晚期HD患者头MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET和SPECT也可显示尾状核代谢减低。中晚期需要做头部的影响学检查3.其他抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。鉴别：需要与遗传性和获得性病因相关疾病诊断。1、遗传性病因如齿状核红核苍白球路易体萎缩症、神经棘红细胞增多症、亨廷顿病样综合征2、脊髓小脑性共济失调17型、家族性朊蛋白病、Friedreich共济失调、泛酸激酶相关性神经变性疾病、C9ORF72基因六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病等相鉴别。2、获得性病因的疾病，如药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病、克雅病、自身免疫性脑炎等鉴别。04相关治疗亨廷顿病疗法以对症治疗或对因治疗。对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息，直接缓解患者病症。对症治疗还可以进一步分类。根据针对运动、精神和认知方面的不同的主要症状的治疗，可分为HD特异和HD非特异对症治疗。1、对因治疗包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因直接进行治疗。而后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现,但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究以期减缓疾病。2、对症治疗对症治疗非常重要，以通过多学科合作来实施。在发病前和疾病第一阶段，这个多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师，随着患者病情的变化，还需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员以及其他专业医疗人员的加入。而临终关怀和末期处理也越来越受到重视。治疗的主要目的是改善患者的生活质量。根据患者的需要，如果出现包括耻辱感、身体损伤、步态不稳、工作困难和睡眠不安等症状，则表示需开始服用治疗舞蹈症的药物。当患者合并出现精神病或攻击行为时则首选精神类药物。同时,物理治疗也很重要。近期研究显示,重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。①舞蹈样不自主运动的治疗应选择既能减少舞蹈样动作又能改善活动质量的药物，包括多巴胺受体阻滞剂（常用如氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、硫必利、匹莫齐特等）、中枢多巴胺耗竭剂（如丁苯那嗪）。上述药物应从小剂量开始，逐渐增加剂量，用药过程中应注意锥体外系副作用。②运动迟缓、肌强直的治疗可选用左旋多巴、金刚烷胺等抗帕金森病的药物，用药宜从小剂量开始，缓慢渐次加药，以改善运动功能，尽可能减少副作用。③抑郁、焦虑的治疗可用三环类抗抑郁药，如阿米替林、丙米嗪等，但必须注意抗抑郁药的抗胆碱能作用，可加重患者的异常运动，需在医生指导下使用，并定期复查。3、其他治疗 ①语言障碍训练亨廷顿病晚期可能会影响语言和吞咽功能，患者可在专业的语言治疗师的帮助下，进行语言障碍训练。②运动功能锻炼患者可在医生的指导下，进行适当的运动和功能锻炼，以增强肌肉的力量，提高机体的抵抗力。必要时，可使用助行器甚至轮椅，并做好防护措施。05相关药物1、丁苯那嗪2009年，丁苯那嗪(Xenazine)成为第一个被美国食品与药品管理局(FDA)批准的用于治疗亨廷顿病舞蹈症的药物。2、氘代丁苯那嗪片2017年4月，美国FDA批准了治疗成人TD的药物氘代丁苯那嗪片（Deutetrabenazine），该药物成为第二种被批准用于治疗亨廷顿氏舞蹈症。该药于2020年5月18日在中国上市，其化学结构上与丁苯那嗪基本相同。氘代丁苯那嗪就是丁苯那嗪两个甲氧基的上氢原子被其同位素氘取代的氘代物。虽然只做了微小的改变，氘代药物显示了更优的性能。06相关临床亨廷顿病新药LY03015在中国获准进行临床试验绿叶制药公布，该集团开发的中国化学新药LPM3770164缓释片(LY03015)已获中华人民共和国国家药品监督管理局药品审评中心批准进行临床试验。LY03015为该集团自主研发的治疗迟发性运动障碍(TD)和亨廷顿舞蹈症(HD)的创新小分子化合物产品。07部分相关诊疗机构首都医科大学附属北京天坛医院黄越主治医师、教授擅长领域：神经遗传，家族性遗传性神经退行性疾病。早发性帕金森病，多系统萎缩，亨廷顿舞蹈病，早发性记忆、语言和行为异常，认知障碍，痴呆。浙江大学医学院附属第二医院吴志英主任医师、特聘教授擅长遗传病、罕见病、退行性疾病等各种疑难杂症的诊治，采用遗传和分子技术寻找疾病的致病基因，研究其发病机制并优化治疗方案。结语：亨廷顿病是一种遗传性疾病，对于有家族史的人群应当做好相关遗传咨询、婚前检查、产前诊断等，降低下一代发生此病的风险。此外，患者家属在日常护理、生活管理、饮食调理等需要注意。家属应给予患者心理支持，多关怀、多疏导患者；为患者提供舒适的居住环境，避免外界的刺激；饮食上尽量采取蒸、煮、炖、烩的方法烹调食物，提供清淡的饮食同时须加强患者的营养等。

为了促进同学们自主学习的热情与不断总结的能力，黄越教授团队特开辟了文献学习周刊。同学们每周介绍一篇自己阅读过的文章。作为该项活动的第一期，我们先来介绍我们团队最近一年发表的SCI论文。在过去的一年里，我们一共发表了四篇文章，一篇是关于亨廷顿病的肠菌失调、一篇针对阿尔茨海默病的自噬现象、二篇是关于基因对帕金森病的发病与进展的影响。关键词：自噬,脑肠轴，基因易感性、阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病01《FrontiersinImmunology》亨廷顿病患者的肠道菌群与正常人不同遗传因素是单基因神经退行性疾病发病的主导因素。目前，肠脑轴及其相关的体液反应在神经退行性疾病发展中的作用越来越受到关注。然而，肠脑轴在单基因神经退行性疾病中的作用仍不清楚。亨廷顿病是一种单基因显性遗传的神经退行性疾病，并且在转基因HD小鼠的实验中证实了存在肠道微生物菌群的失调。我们招募了33名HD患者和33名性别和年龄匹配的健康对照组。通过16S核糖体DNA基因测序，我们确定了粪便微生物群落，并分析了HD患者和健康对照组的粪便微生物丰富度、均匀度、结构和个体类群的差异丰度。评估HD患者的临床特征，分析其粪便微生物群与临床特征的关系。此外测定了患者的炎性细胞因子水平，并探究了HD患者粪便微生物组的任何改变及其与宿主细胞因子反应的关系。健康对照组相比，HD患者的a-多样性(丰富度)、b-多样性(结构)增加，并改变了几种类群的相对丰度。HD相关的临床特征与粪便微生物菌群成分丰度在属水平上相关Intestinimonas属与总功能能力评分和IL-4水平相关。本研究还发现，Bilophila属与促炎因子IL-6水平呈负相关。点评：本研究通过对肠道微生物菌群的丰富度、结构变化，得到了与之前动物实验相似的结果，并且通过对患者外周细胞因子水平的测定，证实了肠道微生物的改变会与宿主的炎性反应相关，并与相关临床症状相关。提示除遗传因素外肠道微生物也参与HD的病理生理变化，为后续HD的治疗与进展干预提供了一个可供选择的靶点。但是一个探索性的研究，未来需要进一步扩大样本量，提升肠道菌群测定技术以及将性别、年龄、种族、地域等因素对于HD及肠道微生物的影响考虑进去。原文：DuG,DongW,YangQ,YuXY,MaJH,GuWH,HuangY.AlteredGutMicrobiotaRelatedtoInflammatoryResponsesinPatientswithHuntington’sDisease.,19February2021|DOI：10.3389/fimmu.2020.60359402《FrontiersinAgingNeuroscience》：自噬通路对阿尔茨海默病发病的影响阿尔茨海默病(AD)是导致老年人认知障碍最常见的疾病，由遗传、生活方式和环境因素共同导致，典型的病理特征为β淀粉样蛋白沉积(Aβ)和神经原纤维缠结(NFT)。SQSTM1/p62包含多个蛋白质相互作用域，参与调节细胞信号和蛋白质运输、聚集和降解，其中自噬是其主要参与的生物学过程。既往的研究中发现SQSTM1基因rs4935与AD发病有显著相关性，p62蛋白在AD中参与NFT形成。通过提取和分析ADNI数据库中SQSTM1基因rs4935与脑脊液生物学标记物，我们发现其T等位基因与AD人群脑脊液Aβ42水平降低显著相关，而且其相关性与载脂蛋白E基因(ApoE)ε4无关。利用免疫组化染色方法，通过研究AD和对照组颞叶人脑组织中p62的免疫染色强度，我们发现p62在AD颞叶脑组织中显著增加；在NFT较少的灰质III-IV层p62免疫染色强度高的区域Aβ沉积少，p62免疫染色强度低的区域Aβ沉积多；p62与Aβ斑块极少共定位。说明p62的表达增加可能减少Aβ，延缓AD的进展。通过遗传学和病理学角度对SQSTM1/p62在AD中与Aβ关系的研究，我们推测SQSTM1/p62可能成为AD治疗的潜在靶点。点评：本文通过遗传学和病理学角度，研究了SQSTM1基因rs4935与AD中脑脊液Aβ42的关系及p62蛋白与AD人脑组织中Aβ沉积的关系，发现了SQSTM1基因表达可能与AD发展密切相关，SQSTM1/p62可能成为AD治疗的靶点。原文：DongW,CuiMC,HuWZ,ZengQ,WangYL,ZhangW,HuangY.GeneticandmolecularevaluationofSQSTM1/p62ontheneuropathologiesofAlzheimer’sDisease.08February2022|DOI:10.3389/fnagi.2022.82923203《FrontiersinBioscience–Landmark》：患者的基因型能够预测帕金森病的进展帕金森病（PD）目前认为是由遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。近期GWAS-Meta分析发现约90个单核苷酸多态性（SNPs）与帕金森病相关，但它们与帕金森病的临床特征是否相关尚未阐明。明确预测PD进展的临床及基因因素，对于患者的精准治疗及阐明发病机制及分子通路至关重要。早期严重的自主神经功能障碍与更快的运动症状进展相关。纳入研究的44个SNP中，LINC00693rs6808178与更快的运动症状进展相关并通过校正。LINC00693是长链非编码RNA基因，长链非编码RNA基因已经显示出在调节基因表达和细胞内环境稳定方面的功能，并且有研究表明受PD脑组织中的长链非编码RNA表达不同于正常对照。ROC曲线分析表明遗传因素（44个SNP）联合临床表型（自主神经功能障碍）对PD更快的运动症状进展有良好的预测价值（AUC0.821）。点评：本文通过生信分析，证明了LINC00693rs6808178与PD的快速进展相关。此外，遗传因素联合临床表型对于PD进展有良好的预测价值，对于未来精准医学的发展有一定的指导作用。原文：CaoLX,JiangY,PiaoYS,HuangY.RapidMotorProgressionofParkinson’sdiseaseassociateswithclinicalandgeneticvariants.30December2021|DOI:10.52586/504404《GenesandDiseases》：基因发现对帕金森病治疗的提示帕金森病（PD）是老年人中最常见的神经退行性运动障碍性疾病。由于帕金森病的发病机制仍未完全了解，目前尚无可阻止疾病进展的药物。发现对PD致病或增加PD易感性的基因，对于开发新的治疗方法至关重要，因为对于PD的发生及其发病的机制，涉及到这些基因背后的分子途径至关重要。通过检索相关的数据库，我们分析了导致帕金森病的致病基因，以及与帕金森病的易感性和临床性状密切相关的易感基因。通过基因的本体数据库和STRING分析，我们强调了无机阳离子跨膜转运途径和下丘脑垂体甲状腺轴的作用，以及炎症/氧化应激和线粒体功能障碍在PD发病机制中起着非常重要的作用。通过对基因的探索，我们希望：1）能够解开帕金森病临床复杂表现的本质；2）能够揭示导致帕金森病的相互交织的分子网络；3）能够确定关键分子靶点，从而促进新的帕金森病治疗药物的发现，以期为未来的PD患者提供更好的咨询和个性化治疗点评：本文通过生信分析，提出了炎性/氧化应激，线粒体功能障碍、无机阳离子跨膜转运途径和下丘脑垂体甲状腺轴途径在帕金森病中的作用，后二种是目前较新的观点，尚缺乏流行病学和更详尽的分子生物学证据，因此也就更可能成为未来医学研究的方向。原文：HuangY,WeiJ,CooperA,MorrisM.Parkinson‘sDisease:FromGeneticstoMolecularDysfunctionandTargetedTherapeuticApproaches.05February2022|doi:10.1016/j.gendis.2021.12.015

1872年，由美国医生George Huntington对一种“不自主跳舞”的怪病进行了全面系统描述，命名为“亨廷顿舞蹈病”（HD Chorea），从此HD开始逐渐被大众认知。HD是一种罕见且致命的神经退行性疾病，其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interesting transcript 15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致[1]。 HD的平均发病年龄为40岁，可见于各种族人群，但在东方人中较为少见。中国《 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》[2]数据显示，我国大约有3万例HD患者。但由于优质医疗资源集中，大多数医生对HD缺乏全面和科学的认识，这一数据可能只是冰山一角。那么，如何判别是否患有HD？HD的临床特征、诊疗手段有哪些呢？1.HD的临床特征 HD疾病通常隐匿起病，但随病程进展逐渐恶化，会导致卧床不起，死亡一般发生在症状发作后20年左右[3]。该疾病的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，并伴随一系列的躯体症状。根据国内外权威指南[1],[3],[4]，具体描述总结如下：（1）运动障碍 早期的运动障碍表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动。值得注意的是，早期异常动作轻微，患者可能难以自知。但随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，表现为构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍。运动保持困难，即不能保持某些简单的自主动作，也是该病常见表现（如，保持伸舌动作困难等）。（2）认知障碍 一般来说，认知障碍出现较晚，多出现在病程中、晚期。最主要的特征是执行功能障碍伴有性格改变，行为异常，做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力，随疾病进展，最终可发展为痴呆。（3）其他特征： 除了运动、认知和精神障碍外，HD患者也常出现其他症状，如，睡眠障碍、眼球运动异常、体重减轻、吞咽困难、性功能障碍、恶病质等。另外，约2/3的HD患者存在睡眠障碍，可能与非自愿运动，抑郁，焦虑等因素相关。眼球运动异常也是比较突出的表现，早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。 需要强调的是，青年型HD与成人HD有所不同，一般为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。2.基因检测和家族史不可忽视 HD是常染色体显性遗传病，一般临床采用基因检测、影像学检查辅以诊断[4]。HTT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36（＜36不致病，36-39不完全外显；＞39则完全外显），重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。 此外，早期HD的脑部影像多正常，但中晚期HD患者脑部MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，PET和SPECT也可进行评估。抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断。 临床诊断中，医生可基于典型的临床三联征并结合家族史，作初步诊断。若基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增，则确诊为HD。需要着重强调的是，表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素，通常患者的后代有50％的几率继承这种疾病[5]。3.HD诊疗流程图4.HD的规范化诊断5.HD的治疗 目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。以临床三联征为主进行综合治疗。 运动障碍主要以防护舞蹈症导致的外伤为主，生活中可使用软垫、躺椅和床垫等以降低外伤风险。药物治疗需评估药物治疗利弊，及舞蹈症对HD患者日常生活能力的影响。目前，药物治疗有典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂。对于舞蹈症和精神病症状共存者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑等）。非典型抗精神病药无效者，再考虑使用典型抗精神病药（如氟哌啶醇、氟奋乃静等）。脑深部电刺激(DBS)也是神经退行性疾病重要治疗手段，可有效改善亨廷顿舞蹈病 (HD)患者的舞蹈样动作，在改善运动功能的同时，DBS还可通过改变患者的认知功能，来帮助患者增强独立生活的能力，减轻患者痛苦，从而提高患者的生活质量。 需要一提的是，今年5月，氘丁苯那嗪在我国获批用于治疗与HD有关的舞蹈病。与传统丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪延长半衰期，增加AUC[6]，药代动力学特征截然不同。基于此，氘丁苯那嗪在疗效、安全性等多方面均具有明显的优势。最新版《亨廷顿病治疗国际指南》[3]也肯定了氘丁苯那嗪的疗效，推荐氘丁苯那嗪可替代丁苯那嗪用于HD舞蹈病患者（证据等级A）。 除运动障碍外，HD患者也存在精神行为异常，对于不伴舞蹈症患者，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选药物。抑郁症通常使用三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。 遗憾的是，目前尚无针对认知障碍的有效疗法。此外，HD患者代谢需求高，需要依赖于他人才能正常生活，故需要高热量饮食及高要求的家庭护理。6.总结 HD常见的临床症状为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征。常染色体显性遗传方式的家族史是诊断HD的关键因素。医生可基于三联征表现、基因检测等辅以确诊HD。目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗药物。氘丁苯那嗪改善HD患者的舞蹈病症状、运动机能等具有明显优势，目前已在中国获批用于HD患者，未来将造福于更多HD患者。参考文献[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.[2]2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.[3]International Guidelines for the Treatment of Huntington’s Disease.2019[4]罕见病诊疗指南（2019年版）[5]Migliore Simone,Jankovic Joseph,Squitieri Ferdinando,Genetic Counseling in Huntington's Disease: Potential New Challenges on Horizon?[J] .Front Neurol, 2019, 10: 453.[6]Frank Samuel,Stamler David,Kayson Elise et al. Safety of Converting From Tetrabenazine to Deutetrabenazine for the Treatment of Chorea.[J] .JAMA Neurol, 2017, 74: 977-982[7]Samuel Frank,Claudia M Testa,David Stamler,et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.

罕见病（rare disease），是指发病率极低、极少见的疾病，但致残致死率高。 世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病。国际确认的罕见病有七千种之多，约占人类疾病的10%。约80%的罕见病为遗传性疾病。 据最新发表的科学研究报告表明，全球约有三亿人受罕见病问题的影响。 罕见病危害下面是三个典型的罕见病： 黏多糖贮积症:细胞溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致活性丧失，给患者带来粗糙面容，混浊角膜，关节僵硬，身材矮小，肝脾增大，智力落后，心脏瓣膜病，耳鼻喉部等病变。法国作家雨果的传世著作《巴黎圣母院》的卡西莫多很可能就是这种病的患者。 成骨不全症:也被称为瓷娃娃，玻璃人。虽然有个好听的名字，但这个好听名字背后却有病人承担着难以想象的疼痛，还有一碰就碎的“玻璃”骨骼。 亨廷顿舞蹈症:舞蹈是多数人希望和愿意欣赏的表演，但是这群患者却由于大脑对称性萎缩而进行不规则的肌肉抽动，情感淡漠、反应迟钝、抑郁等。 尽管罕见，但发生在哪个家庭都是不幸。国内已有超过1600万的罕见病患者，每年新出生罕见病患者超过20万，由于医疗资源严重不平衡，再加上罕见病的临床知晓度低，能够得到明确诊断的患者不到40%，国内罕见病患者的确诊时间需要3-5年，平均诊断成本大于5万。罕见病患者不能得到及时诊断，就不能得到有效的治疗。 如何阻断罕见病家族遗传目前能够诊断的罕见病常见的如假肥大型进行性肌营养不良症（DMD）、黏多糖贮积症、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症、成人多囊肾等。孕前接受遗传咨询和孕期进行产前诊断，是预防罕见病的重要手段，比如开展绒毛和羊水穿刺产前诊断技术。同时植入前胚胎遗传学诊断技术（第三代试管婴儿），在怀孕前阻断罕见病。 通过过生殖医学中心的胚胎植入前遗传学诊断技术(三代试管婴儿)植入健康胚胎，阻断家族耳聋魔咒。

什么是亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病是一种导致大脑神经元破坏，使人的身心能力下降，无法治愈的一种遗传性疾病。亨廷顿舞蹈病也是典型的家族性疾病，每个孩子都有50%的几率遗传到缺陷的基因。 亨廷顿舞蹈病的症状亨廷顿舞蹈病的症状通常出现在30~50岁之间，病程在10~20年。常见的死亡原因包括肺炎，心力衰竭或其他并发症。我们每个人体内都存在亨廷顿基因，只有该基因出现了异常的重复序列，才会发展为舞蹈病，并遗传给下一代。携带这种致病基因的人会逐渐影响患者的推理能力，行走，和说话能力。亨廷顿镇舞蹈病的临床症状包括运动障碍，认知障碍和精神障碍三大方面。运动障碍包括舞蹈动作，肌张力异常，运动徐缓，步态障碍，体位不稳，肌阵挛，构音障碍，肌强直等。认知障碍包括观念运动性失用，持续性运动不能，执行功能障碍，一心多用时思维变缓与丧失时空感觉，排序时困难。精神障碍包括强迫症，易激惹，性格变化，焦虑，冲动，攻击行为，抑郁，情感缺失或淡漠。 亨廷顿舞蹈病的分期亨廷顿舞蹈病可分为症状前期、前驱期和症状期。其中症状期又可分为早期、中期和晚期。 在症状前期，致病基因携带者没有任何运动、认知及精神方面的症状。 在前驱期，致病基因携带者表现为精神症状，如性格变化、强迫、易激惹、焦虑、抑郁等。 在症状早期，致病基因携带者症状轻微，可以继续工作、驾驶、理财和独立生活。症状可能包括轻微的不自主运动、轻微的协调性丧失、对复杂问题难以思考，也许还有些抑郁、易怒等去抑制表现。 在症状中期，患者丧失了工作能力、驾驶能力，或可能丧失了理财和做家务的能力，但能够在帮助下吃饭、穿衣和讲究个人卫生。此期运动障碍以舞蹈样运动为主，自主运动越来越困难。此外，还可能会出现吞咽困难、平衡障碍、跌倒和体重减轻。同时，也难以解决生活所遇到的问题。 在症状晚期，患者在日常生活的所有活动中都需要帮助。患者多卧床不起、不能言语，但可能会保留一些理解能力。舞蹈样运动可能加重，但常被僵硬、肌张力障碍和运动迟缓所取代。精神症状可能在疾病过程中的任何时候出现，由于沟通困难，在亨廷顿舞蹈病症状晚期常不易识别精神症状。 亨廷顿舞蹈病的治疗1. 无症状期：心理咨询及社会支持，无需特殊治疗。 2. 前驱期：重点在于心理教育和社会支持。药物治疗主要针对睡眠问题和精神症状。 3. 早期：此期在前驱期治疗的基础上，可行基因治疗及相应的对症治疗。 4. 中期：此期须借助药物和非药物来控制运动及精神症状，也可行基因治疗。药物治疗详见亨廷顿舞蹈病治疗的药物。非药物治疗可选择脑深部电刺激术。通过手术可以改善患者的运动症状，提高患者的生活质量。 5. 晚期：此期主要是对症支持治疗。但需要注意的是由于此期患者舞蹈样症状减轻，应停用抗舞蹈病药物，以免加重运动迟缓等症状。 亨廷顿舞蹈病治疗的药物1. 运动障碍的治疗 1）舞蹈样症状：丁苯那嗪、硫必利、盐酸金刚烷胺等。 2）步态障碍: 盐酸金刚烷胺等。 3）肌张力障碍：丁苯那嗪、氯硝西泮、地西泮等。 4）运动迟缓及肌强直：美多芭(多巴丝肼片)、森福罗(盐酸普拉克索)等。 5）肌阵挛：开普兰(左乙拉西坦)、氯硝西泮、丙戊酸等。 2. 精神障碍的治疗 1）易激惹：奥氮平、利培酮、喹硫平、丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪等。 2）焦虑：西酞普兰、劳拉西泮等。 3）冲动：择思达(阿托西汀)等。 4）抑郁：艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀、氟西汀、米氮平等。 5）冷漠：莫达非尼、金刚烷胺、米氮平，氟西汀，西酞普兰和文拉法辛等。 6）强迫症状：与抑郁症状同样的治疗方案。 3. 认知障碍的治疗 目前尚无有效的药物，可尝试乙酰胆碱酯酶抑制剂，如：安理申，艾斯能，以及易倍申等。 备注首都医科大学附属北京天坛医院开展舞蹈病登记注册项目，随时联系010-59975698，或17600183990。我们针对Huntingdon症状前期和前驱期设有遗传咨询门诊，对症状早期患者设有多种基因治疗方案可供选择，对症状中期患者设有DBS，对症状晚期患者设有相应的对症药物治疗。 参考文献1. Jean-MarcBurgunder,冯璐扬 亨廷顿舞蹈病:教学性综述. 中国神经精神疾病杂志 v.41: 6-20. 2. Rosenblatt A，Ranen NG，Nance MA，et a1．A Physician’s Guide to the Management of Huntington Disease．2nd ed．New York：Huntington’s Disease Society of America，1999． 3. Adam OR，Jankovic J. Symptomatic treatment of Huntington disease. Neurotherapeutics. 2008,5: 181-197. 4. Mason S L , Barker R A . Advancing pharmacotherapy for treating Huntingtons disease: A review of the existing literature[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2015, 17(1):1-12.

患者男，37岁，主因“双手震颤5年，加重伴头部及躯干晃动1年。” 于2013年3月就诊。患者5年前拿筷子吃饭时发现双手震颤，不影响日常生活未在意，症状持续存在，未诊治。近1年来患者肢体震颤明显加重，已不能从事日常工作（修理电脑），写字变形，与此同时患者出现头部及躯干晃动，走路时摇晃不稳，说话不连贯、断断续续、结巴，紧张时（如在思想受刺激、需要集中注意力用脑想问题时、被父母教训等）说话结巴及全身抖动症状加重，放松时抖动症状轻微，几乎不被察觉。近半年患者自觉记忆力下降，远期记忆好，近期记忆差，从前能做的事目前仍能完成。2013年3月就诊我院后一直给予口服氯硝西泮2mg QN，盐酸阿罗洛尔10mg BID（服药期间监测心率、血压无异常），全身颤动症状有所减轻，同时进行康复锻炼。 既往史及家族史：10年前自觉后颈部麻木，外院诊断为颈椎病，行牵引理疗，睡觉时去枕，自觉后颈部麻木感已明显减轻。5年前曾车祸追尾，外院诊断为脑震荡，否认当时有昏迷。近2年来患者常失眠，需服用安眠药，夫妻间经常争吵，并于2013年初离婚。病前患者一直从事电脑修理工作。患者为自幼抱养，家族遗传病史不详。大学文化程度。 查体：神清，表情呆板，言语欠流利，紧张时结巴，查体合作，反应略显迟钝，计算、记忆、空间结构能力受损，双眼明显慢眼动，未见眼震，眼球垂直及水平运动充分，鼻唇沟对称，伸舌居中，视力、听力较病前无变化。双眼无突出，甲状腺无肿大。四肢肌力V级，肌张力可，腱反射适中，双侧Babinski征阳性，双侧深浅感觉对称存在。双侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准，双手快速轮替动作笨拙，辩距不良，画陀螺明显大幅转向，完全偏出摹本，走路不稳，姿势反射减弱，串联步态行走不能，Romberg征阴性。头部不自主颤动，双侧肢体动作性震颤，双手手指偶见不自主屈曲样动作，无挤眉弄眼、撅嘴伸舌、头部弯曲旋转、耸肩等舞蹈动作。 辅助检查：甲功5项、肿瘤标志物、血铜兰蛋白、血尿重金属及毒物分析：各项结果均在正常范围内。外周血涂片未见棘红细胞。头颅MRI示：双侧基底节萎缩，余未见明显异常。头颅磁敏感MRI未见微出血及异常铁质沉积。脑电图+蝶骨电极未见明显异常。头部PET/CT显像示：双侧豆状核代谢减低。经颅超声示：双侧中脑黑质见异常高回声信号，右侧Ⅲ级，面积0.31cm2，左侧Ⅲ-Ⅳ级，面积0.28 cm2；第三脑室宽度9mm；左侧基底节区可见点状高回声信号。基因检测排除以下基因突变：脆性X智力低下1基因、脊髓小脑性共济失调动态突变类型SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA8、SCA12、SCA17，以及齿状核红核苍白球路易体萎缩症、弗里德赖希共济失调、共济失调伴维生素E缺乏症。亨廷顿舞蹈病致病基因IT15基因CAG重复次数为18/48次，其中48次为异常等位基因。 讨论 亨廷顿舞蹈病（HD）是一种罕见的常染色体显性遗传神经退行性疾病，致病基因IT15定位于染色体4p16.3，致病基因中CAG三核苷酸重复序列异常扩增导致编码有毒性作用的亨廷顿蛋白（Htt）引起发病，具体机制仍在探索。CAG重复次数大于36次即为异常，重复次数越高，发病年龄越早，平均发病年龄为30～50岁，白种人发病率约为1/10,000～1/20,000。逐渐进展累及全身肌肉的不自主舞蹈样动作及全面的精神行为倒退是HD的特征性临床表现。该病的精神症状在疾病早期比较常见，如易激惹等，常在运动症状之前出现，认知损害特别是执行功能障碍是HD的另一主要症状，也可以在运动症状之前很早就出现。 我们报道的这例患者在初诊时主要表现为震颤，全身不自主抖动，紧张时加重，放松时减轻，查体时有动作性震颤、表情呆板、智力减退及共济失调的症状体征，否认家族史，为明确诊断，初诊时曾做了FMR1、SCAs、DRPLA、AVED等基因检测，结果均为正常，口服控制震颤药物，跟踪随访半年后，其养父母透露患者为自幼抱养，确切的家族史不详，在一次查体过程中我们发现其手指远端有不自主小幅度屈曲样动作，遂排查亨廷顿舞蹈病致病基因予以确诊。以非舞蹈动作、尤其是震颤起病的亨廷顿舞蹈病非常少见，Becker等认为早期表现为非舞蹈症状的HD患者其CAG重复次数通常高于早期表现为典型舞蹈症状的HD患者。Bernard等曾报道了一例以姿势性震颤为首发症状的44岁女性HD患者，表现为头部及上肢震颤4年，除外了继发性因素，最终经基因诊断确诊。当HD患者的临床症状和体征较为典型，且有明确HD家族史时，进行临床诊断比较容易，但在家族史不详且患者没有明显舞蹈样动作时诊断较为困难，特别是临床上其他的一些疾病如齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）、HD-2和脊髓小脑性共济失调17型（SCA17）也可有舞蹈样动作及认知功能减退。 本例患者由于症状不典型，就诊期间做了多项辅助检查，包括头颅MRI、头颅磁敏感MRI、PET、经颅超声等，对我们认识以震颤起病的HD有一定帮助。HD的神经系统病理改变表现为高度区域选择性的脑萎缩和神经元脱失，最突出的萎缩部位为纹状体（包括尾状核和壳核）和大脑皮质。正电子断层扫面（PET）显示基底节，尤其是尾状核头及壳核局部葡萄糖代谢率显著降低与我们这例患者的PET结果基本符合。经颅超声在HD患者中此前尚无报道，本例患者的经颅超声结果显示三脑室增宽也间接说明了基底节萎缩，但中脑黑质及基底节异常高回声尚需在更多的HD患者中去验证。以震颤为首发症状的亨廷顿舞蹈病十分罕见，该患者做了一系列神经影像及经颅超声检查，丰富了我们对该病的认识，本病例提示对于以震颤为首发症状和主要表现的疑难病例，要考虑到进行亨廷顿舞蹈病的筛查。

以前写这篇短文是给患者看，由于国家实施DRG收费，患者花钱让医院掏钱，国家给医院按病种付费，这篇文章更应该让年轻大夫看看，节省医院的支出，否则一个月的奖金就没了。神经系统罕见病数量庞大，国家公布的121种罕见病有1/3属于神经系统疾病，要明确其诊断一般只需要1-2个关键的检查，个别出现多系统损害的罕见病需要3个关键检查。少花钱、多办事才符合医疗经济学价值。在进行检查中要算一算成本／效益比值。越多的检查说明诊断思路越混乱。要不混乱就需要大夫有很好的临床基本功，能够把病看出来，知道做哪些关键检查，这可能就是大夫之间诊断水平高低的差异。

王某四年前出现眨眼动作，未给予重视。一年后开始出现手不自主运动，开始症状较轻。给予口服药物治疗，未见明显改善。后症状逐渐加重，舞蹈样不自主动作扩展到全身，严重影响日常生活，今为求进一步治疗来我院。 王某，男性，32岁，患者于四年前出现眨眼动作，未给予重视。一年后开始出现手不自主运动，开始症状较轻。前往当地医院诊断为舞蹈病，给予口服药物（具体药名不详），未见明显改善。后症状逐渐加重，舞蹈样不自主动作扩展到全身，手舞足蹈，动作夸张，严重影响日常生活，坐立、行走不稳。前往当地另一家医院，诊断为舞蹈病。给予口服利培酮、奥氮平、安坦、氟哌啶醇、丁螺环酮一年。症状未见明显改善，后停服药物，最近开始出现言语不清、吞咽困难。今为求进一步治疗来我院，门诊以舞蹈症之诊断收入院。 知识链接：舞蹈症的症状发展情况 与王某相同，舞蹈症症状的发展情况由轻变重，这个过程往往从不正常的眼运动开始。舞蹈症的症状发展，具体分为三个阶段 早期大多数舞蹈症患者早期表现为异常眼运动，如频繁眨眼、翻白眼、瞪眼等； 中期肌肉延长收缩引起的面部、颈部和背部的异位；不自主的运动；走路、平衡出现障碍；舞蹈样动作、扭动扭体动作、抽搐、摇摆不稳不连贯的步态；做需要手灵巧度的活动困难；不能控制动作的速度和力量；反应迟钝；全身无力；体重减轻等。 晚期身体僵直；运动徐缓，起发或持续运动困难；剧烈的舞蹈症；体重严重下降；不能行走；不能说话；吞咽困难，有气哽的危险；生活完全不能自理。 舞蹈症该如何治疗？什么治疗方法最有效？ 亨廷顿舞蹈病目前尚无有效的治疗方法，但目前已可以在胎儿出生前，检测其体内是否携带导致该病的变异基因。目前仅有药物和手术疗法控制舞蹈症的症状，使患者尽量恢复自理能力，提高生活质量。 在药物方面，舞蹈症患者可以考虑用丁苯那嗪和盐酸硫必利，能一定程度上改善症状，但也有患者对药物治疗无反应。另外，脑起搏器植入手术（DBS）也能减轻患者的舞蹈症状。 DBS是可逆的和可调节的，手术不毁损神经核团，只是使其暂时处于电麻痹状态，改善神经功能，神经核团麻痹的程度、范围可通过设定脑深部电极的电流、电压、频率及电极位置等多个因素来调节。在术后漫长日子里，还可随病情变化而不断调节，可以长期控制不断发展变化的舞蹈症症状。王某在我院进行了脑起搏器植入术后，原有的舞蹈症症状得到了一定的改善，生活质量有所提高。

1.心理护理精神改变常比舞蹈症状或智能缺损早出现，人格改变较明显，病人脾气差，易发生争吵、迟钝、淡漠，不关心家人。对治疗极不配合，且不肯进食，家属要对这个疾病有一定认识，理解患者，耐心开导，共同参与治疗和护理。2.生活护理患者在经过一段时间的治疗后，精神状况基本稳定，在生活方面，应耐心帮助和指导患者进行自理。如果患者出现嘴一张一闭、扬眉和头屈曲的典型动作，应注意观察患者睡眠时手脚有大幅度运动的可能，避免坠床等意外发生。3.压疮护理4.安全护理家属陪护，以防自伤或他伤，建立有效的安全防范措施。5.功能锻炼进行功能障碍肢体的按摩及被动运动，鼓励尽早主动活动，预防肌肉萎缩及肢体挛缩畸形。6.观察用药效果参考文献1.徐莲英，钱晓芳.神经内科护理基本知识与技能1000问【M】.北京：科学技术出版社，2010：130-131.