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揭盛华主任医师 武汉协和医院 感染科 自身炎症性疾病（autoinflammatorydiseases，AIDs）是最近十年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病。以往又被称为“遗传性周期性发热”、“自身炎症发热综合征”等等。其实作为自身炎症性疾病大家庭中的一员，家族性地中海热（FMF）最早在20世纪初就已经见诸报道，但真正发现其致病基因——地中海热基因MEFV(MEditerraneanFeVer)，却经历了大约1个世纪的时间，直至1997年才开始陆续报道。对于家族性地中海热这一古老疾病的全新认识，由此拉开了自身炎症性疾病的大幕。自身炎症性疾病由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症。由于其遗传性特点，大多数发病较早，从出生后数小时到十多岁青少年期均可发病，少数患者成年后发病。所以，儿科医生能够更多接触到这类患者。但是，由于部分患者可以成年后发病，或者幼年时期的病情一直持续到成年后，所以，非儿科医生也同样会面临这类患者的诊治难题。自身炎症性疾病临床表现为复发性全身性炎症，绝大多数患者表现为突发周期性发热，皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等，并伴急性期反应物升高，如血沉、C反应蛋白等。而在无症状的发作间期，患者健康和生长发育如同正常人，急性期反应物也完全正常。由于其症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于各个科室，如感染科、皮肤科、免疫科、血液科等等。更由于本病的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期误诊或者漏诊。自身炎症性疾病包含了一大组疾病，其中许多疾病是少见病或者罕见病，疾病名称并非大家耳熟能详，甚至非常拗口，所以经常采用一些英文首字母缩写，以简化称呼。自身炎症性疾病既包括单基因遗传病（简单来说就是其发病有家族史、有遗传性），也包括多基因疾病（简单来说就是其发病并不是与某一种特定基因相关，而是受多个基因、多种外界因素影响）。但是自身炎症性疾病中绝大多数是单基因遗传病。自身炎症性疾病中的单基因遗传病包括几组疾病：1、周期性发热：主要包括三种：⑴家族性地中海热（FamilialMediterraneanfever，FMF）：常染色体隐性遗传，与MEFV基因突变有关，不仅地中海裔，美、德、日、中亚均有报道该病，最近几年在汉族人中也有报道。大多数幼年发病，但是有20%左右可＞20岁发病。最大的特点为发热和炎症反应持续时间短，一般＜3天，复发周期无规律。可伴发急性浆膜炎（腹膜炎90%，单侧胸膜炎40%，心包炎，阴囊炎），大关节痛或关节炎（70%），皮肤改变（下肢丹毒样红斑40%，病理以弥漫性、以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润）。肾脏淀粉样变是最主要的死因。FMF诊断的主要标准包括：反复发作发热伴浆膜炎，排除其他因素所致AA型淀粉样变，秋水仙碱治疗有效；次要标准包括：反复发作发热，丹毒样红斑，一级亲属确诊FMF。确诊需≥1个主要标准＋2个次要标准。经典的FMF既符合临床表现，同时有MEFV纯合子突变。但是，后来有研究报道若临床表现符合，MEFV为杂合子突变可临床诊断为FMF。另外，目前也有生物制剂治疗FMF有效的报道。⑵甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate-kinasedeficiency，MKD），曾又被称为高IgD综合征（HIDS）：为MVK基因突变，常见于北欧、地中海盆地、亚洲地区，幼年发病，突发发热常持续4-6天，90%有颈部淋巴结肿大，80%有掌跖红斑，70%有严重腹痛伴呕吐腹泻，大多数有关节痛/非对称性寡关节炎，口腔浅表溃疡可见。血清IgD升高为辅助诊断指标，不是必须的。甲羟戊酸激酶活性下降、MVK基因检测对该病的诊断至关重要。激素对该病疗效好，部分需持续用药，秋水仙碱无效，TNFα或IL-1受体阻滞剂可能有效。⑶肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumour necrosisfactorreceptor-associatedperiodicsyndrome，TRAPS）：突变基因为TNFRSF1A基因，在北欧、美国黑人、日本及地中海裔人中均有报道。婴儿至成人各阶段均可发病。发热持续1-3周，间隔数周或数月。皮疹为荨麻疹样，斑疹，丘疹，特征性肿胀，肿痛，游走性红斑等。可有假蜂窝组织炎，常伴肌痛，眶周水肿，结膜炎，浆膜炎，阴囊疼痛、关节炎。发作间期急相反应物不能完全恢复正常，心脏淀粉样变为15%-25%。治疗方面秋水仙碱无效，激素有效,TNF-α阻滞剂有效，IL-1拮抗剂有效，IL-6及拮抗剂可能有效。2、cryopyrin相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodicsyndromes，CAPS）：又称为冷炎素相关周期性综合征，为NLRP3基因突变，多于婴幼儿期发病，成人临床表现不典型，表现为反复发热、荨麻疹和中枢神经系统炎症，抗IL-1治疗有效。根据临床表现由轻到重，又可分为3种疾病：⑴家族性冷自身炎症综合征（familialcoldautoinflammatory syndrome，FCAS）；⑵Muckle-Wells综合征（Muckle-Wellssyndrome，MWS）；⑶慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurological cutaneousandarticularsyndrome，CINCA）。FCAS与寒冷暴露相关，表现为关节痛、结膜炎、＜24小时发热、荨麻疹、满头大汗、睡意、头痛、异常口渴和恶心等，病情较轻，避免寒冷刺激常可使病情自然缓解。建议搬家到温暖地方即可。MWS与冷暴露关系不密切，表现为反复发生的荨麻疹和发热，头痛（无菌性脑膜炎），感音神经性聋，多关节炎。发热间期急相反应物仍可持续轻度升高，可有淀粉样变。最严重的是CINA，出生后即可发病，持续终生，有发热、荨麻疹样皮疹，慢性多关节炎，可致骨侵蚀，最严重的表现为中枢神经系统累及，表现为慢性无菌性脑膜炎、颅压升高、脑萎缩、脑室扩张、感音神经性聋、慢性视乳头水肿伴视神经萎缩和视力下降、智力发育迟滞，癫痫。典型面容为前额突出、鞍鼻和面中部发育不良。骨可受累，表现为骨过度生长，常见于膝和手足远端。急相反应物持续升高，慢性贫血。3、肉芽肿性疾病：主要指Blau综合征，发病早，为NOD2/CARD15基因突变，临床表现为三联征：关节炎、皮炎和葡萄膜炎（非干酪样坏死性肉芽肿炎症），类似结节病。对称性多关节炎呈沼泽样外观。典型皮疹为棕褐色鳞片状鱼鳞病皮疹。激素和免疫抑制剂（甲氨蝶呤，环孢素）疗效不一，抗TNF和抗IL-1有效。4、化脓性疾病：包括3种疾病：⑴化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮（pyogenicsterilearthritis,yodermagangrenosumandacne，PAPA综合征）：为PSTPIP1基因突变。关节表现为寡关节炎，显著滑膜和软骨破坏，皮肤表现为下肢周期性、反复发生、进展性溃疡性皮损，注射部位无菌性脓肿。大多对口服激素有效，抗TNF和抗IL-1有效。⑵Majeed综合征：为LPIN2基因突变，临床也表现为三联征及多灶性骨髓炎、先天性红细胞生成性贫血、炎性皮病，可以出现反复发热和生长迟缓。非甾体抗炎药部分有效，短期口服激素能迅速控制症状，秋水仙碱无效，有报道脾切对于控制血液系统表现有效。⑶白介素1受体拮抗剂缺乏症（deficiency ofthe interleukin-1receptorantagonist，DIRA）。5.脂膜炎诱发脂营养不良相关疾病:这组疾病与蛋白酶体缺陷有关，又称蛋白酶体相关自身炎症综合征。包括三种临床综合征：中条-西村综合征（NNS），关节挛缩-肌肉萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良（JMP）及慢性非典型中性粒细胞皮病伴脂营养不良及高温（CANDLE）。这三种临床综合征在临床上有很多相似地方如冻疮样皮疹，结节样红斑，脂膜炎、长杵状指、基底节区钙化、癫痫、肌无力等。主要与PSMB8突变有关。6.伴血管病疾病⑴ADA2缺陷症一种自身炎症特征的血管病，为编码腺苷酸脱氢酶2（ADA2）的基因CECR1突变，导致该蛋白功能丧失。该蛋白为白细胞生长因子，是维持内皮细胞稳定的重要因素。EULAR共报道了9例病人，其临床表现为网状青斑、结节性多动脉炎样改变、血液中IgM水平降低、卒中、肾小球硬化、淀粉样病变等。关于治疗，目前还没有太多的办法。⑵幼年起病的STING相关血管病（SAVI）该病去年第一例报道。为TMEM173基因突变，STING和I型IFN活化。组织病理血管可见中性粒细胞和淋巴细胞浸润伴纤维沉积。临床也表现为血管炎改变，也可出现肺间质病变，可伴低滴度自身抗体。7.干扰素介导的自身炎症性疾病包括蛋白媒体相关自身炎症综合征，婴幼儿起病的STING相关血管病。Aicardi-Goutieres综合征，ISG15缺陷病，脊柱软骨发育不良伴免疫失调（SPENCDI）。这组疾病跟IL-1相关的疾病临床表现有所不同，可有基底节区钙化、脂膜炎、肌炎、血管病或血管炎表现。该组疾病使用生物制剂效果不理想，可尝试使用JAK激酶抑制剂。目前，多数学者认为自身炎症性疾病还包括一些多基因疾病，如成人Still病（AOSD）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、痛风、白塞氏病、克罗恩病等。更多新的自身炎症性疾病正在被逐渐认识和命名，如：核苷酸寡聚化域2（NOD2）相关自身炎症性疾病（NOD2-associatedautoinflammatorydisease，NAID），NOD样受体蛋白12（NLRP12）相关自身炎症性疾病等。对于临床表现符合某种自身炎症疾病的患者，基因二代测序可确定其体细胞嵌合体；若精心打造诊断包，用于疑诊患者快速而完整的诊断。但是测序会发现意义不明的各种各样的突变，应谨慎解读所发现的突变。在通过基因检测确诊的单基因自身炎症性疾病，其临床表型不会大幅度地受到其他变异的修饰。2015年10月31日
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高绪仁主任医师 徐州医科大学附属医院 骨科 如果您有膝关节红、肿、热、痛，那么您可能是患上了膝关节化脓性关节炎（膝关节感染），那么我(备注：江苏省徐州医学院附属医院骨科膝关节运动损伤与疾病关节镜专家 高绪仁）今天的演讲将对您有所帮助。第一问:什么是膝关节化脓性关节炎(膝关节感染)?第一答:膝关节化脓性关节炎也被称为膝关节感染性关节炎、细菌感染性膝关节关节炎、膝关节感染。这种疾病是由于膝关节被感染，从而引起的膝关节炎症。最常见的情况是，身体的某一个膝关节被感染。但是如果感染迅速扩散，也可引起多个关节感染。第二问:什么导致了膝关节化脓性关节炎的发生呢？第二答:膝关节化脓性关节炎可以是由于身体其他部位感染扩散而来。也可能是由于受伤导致的开放性伤口引起感染。手术切口也可能引起化脓性关节炎，比如膝关节手术可以引起膝关节化脓性关节炎。对于成人和小孩而言，能引起膝关节急性化脓性关节炎的常见细菌有：流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza,Hi)、葡萄球菌（Staphylococcus）、链球菌(Streptococcus)等。这些细菌进入血液、感染膝关节，导致膝关节炎症和疼痛。其它感染，比如病毒、真菌引起的感染，也能够导致膝关节关节炎。这些病毒包括：甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、人类微小病毒B19、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒（艾滋病病毒）、人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型、腺病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、埃博拉病毒等。能引起膝关节关节炎的真菌包括:组织胞质菌、球霉菌、芽生菌等。这些感染通常不很严重，很缓慢才能发展成膝关节化脓性关节炎。第三问：什么人容易患膝关节化脓性关节炎？第三答：年轻的孩子和老年人最容易患膝关节化脓性关节炎。具有开放性伤口的人也容易发生膝关节化脓性关节炎。另外，免疫功能低下的人，存在以下疾病的人：肿瘤、糖尿病、静脉注射吸毒的人、类风湿患者、免疫缺陷患者等都更容易发生膝关节化脓性关节炎。第四问：膝关节化脓性关节炎有哪些症状？第四答：膝关节化脓性关节炎的症状通常表现为迅速出现膝关节剧烈疼痛、膝关节肿胀及发热。膝关节化脓性关节炎的症状包括：寒战；疲劳、全身性虚弱；发热；感染的膝关节活动受限；感染的膝关节严重疼痛、膝关节肿胀（关节内由于感染渗出液体增加）；膝关节周围皮温升高（感染导致膝关节血流加速，从而出现关节发红、皮温升高）。第五问：如何诊断患者的了膝关节化脓性关节炎？第五答：常用膝关节关节穿刺来进行膝关节化脓性关节炎的精确诊断。膝关节关节穿刺术通过插一根针到膝关节里面，抽出膝关节液（滑膜液）。正常人的膝关节关节液（滑膜液）是无菌的，是膝关节内润滑剂。进行膝关节穿刺时，将注射器的针头插入感染的膝关节腔。抽出部分关节液，送到实验室进行检查。检验科比较感染的膝关节液里面的白细胞计数是不是高于正常膝关节液。检验科还观察膝关节液里是否有细菌生长。这能够帮助医生明确是否存在膝关节感染、什么细菌引起的膝关节感染。膝关节普通X片，膝关节核磁共振，血液学检查也能够用于监测炎症。膝关节核磁共振检查对判断膝关节破坏非常敏感。血液学检查对于探查、监视炎症有重要作用。第六问：如何治疗膝关节化脓性关节炎？第六答：膝关节化脓性关节炎（膝关节感染）的治疗包括：联合使用强力抗生素、引流被感染的膝关节内的关节液。使用抗生素能够防止膝关节感染的扩散。发现膝关节化脓性感染后最好立刻住院，然后静脉注射抗生素。出院后，要在很好的护理情况下，继续对症治疗。刚开始，要用广谱抗生素治疗。如果具体的细菌能够被诊断出来的话，可以用针对这种细菌的特异性抗生素。一般要使用抗生素治疗4到6周才能完全清除感染源。第七问:要不要引流感染的膝关节关节液？第七答:是的。对膝关节感染的引流是快速清除感染的关键办法。抬高患肢、辅助膝关节支具、卧床休息都非常重要。传统方法,切开膝关节进行清理膝关节感染病灶并引流。手术后可以继续膝关节冲洗。第八问：膝关节关节镜微创手术能否用于治疗膝关节化脓性关节炎？第八答：江苏省徐州医学院附属医院骨科高绪仁医师等采用目前国际上最前沿和微创的治疗膝关节化脓性关节炎的办法:使用膝关节关节镜清理关节内的感染病灶并冲洗膝关节。该方法具有切口小、恢复快、效果好的特点，为国际相关领域专家和广大患者所推崇。（转载此文时请注明：本文转自江苏省徐州医学院附属医院骨科运动损伤与疾病关节镜专家高绪仁大夫的个人网站。 谢谢！）高绪仁门诊：周二上午、下午骨科运动损伤关节镜专科门诊周六上午、下午骨科运动损伤关节镜专科门诊本文系高绪仁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2013年04月26日8388
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