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曾高副主任医师 宣武医院 神经外科 儿童脑肿瘤在所有儿童肿瘤疾病发病率中仅次于白血病，由于白血病不是实体肿瘤，所以儿童脑肿瘤是儿童最常见的实体肿瘤。我国18岁以下儿童每年约新增5万例儿童脑肿瘤，且近年来仍有继续增长趋势。儿童脑肿瘤中最常见的就是儿童胶质瘤，其次是髓母细胞瘤，位于3-5位的总体发病率相近，包括室管膜瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤。胶质瘤按照病理分级来讲总体分为低级别和高级别。根据世界卫生组织WHO的国际分级，低级别包括I级和II级的，可以视为是良性的。而III级和IV级的为高级别，属于是恶性的。一、低级别胶质瘤低级别的儿童胶质瘤大概占儿童脑肿瘤的30%，可以认为是良性，包括各种低级别的星形细胞瘤、神经节细胞瘤GG、胚胎发育不良神经上皮肿瘤DNET等。手术是主要治疗方式，全切的儿童低级别胶质瘤可以认为是治愈，多不需要放化疗。不能全切的低级别胶质瘤，比如起源于视路、丘脑、脑干的低级别胶质瘤，后续需要化疗/放疗为主的辅助治疗，多种化疗药物都有效，常用的包括长春新碱、卡铂、顺铂、甲基苄肼、洛莫司汀、依托泊苷和伊立替康等。对于合并BRAF基因突变的儿童低级别胶质瘤，达拉非尼、曲美替尼和司美替尼等靶向药物正在研究中。儿童低级别胶质瘤总体预后良好，5年生存率超过90%，而且很少转化为高级别，这一点与成人低级别胶质瘤不同。二、高级别胶质瘤高级别儿童胶质瘤大概占儿童脑肿瘤的10%，为恶性，预后不好。即使经过手术和辅助治疗，70%～90%患儿仍然在确诊后2年内死亡。1、累及中线的高级别胶质瘤：以弥漫中线胶质瘤最常见：多有H3K27基因改变，多见于桥脑和丘脑以及脊髓，位于桥脑内的弥漫中线胶质瘤就是DIPG（弥漫内生桥脑胶质瘤）。对于弥漫性中线胶质瘤，手术切除无效，放疗可以起到一定的作用。其他治疗方式都还在探索中。2、累及大脑半球的高级别胶质瘤，包括弥漫性儿童型高级别胶质瘤、弥漫性半球胶质瘤：婴儿型半球胶质瘤。弥漫性儿童型高级别胶质瘤多为H3野生型和IDH野生型，弥漫性半球胶质瘤多有H3G34突变，婴儿型半球胶质瘤多见于婴儿。这些肿瘤常常在大脑半球广泛生长，手术难以全切，少数能够影像学全切的以后也有较高的复发转移风险，放化疗效果也欠满意，靶向治疗等、电场治疗等方式也没有明显改善本病的总体预后。2022年05月24日1616
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吕立权副主任医师 上海长征医院 神经外科 在临床上众多疾病中，肿瘤是各个患者最害怕的疾病，而在肿瘤中，又以脑肿瘤最让人“谈之色变”。 脑胶质瘤作为最常见的颅内肿瘤，具有高复发率、高致残率、高病死率的特征，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌，给患者及其家庭乃至社会造成了沉重的负担。 尽管国内国际对脑科学的重视程度日益提升，但绝大多数人对脑胶质瘤缺乏基本的认识和了解，有些人一听到脑肿瘤就被吓得不轻，有些人则觉得胶质瘤是良性的瘤而不是恶性的癌就毫不在意，给脑胶质瘤的诊断治疗带来了许多困难。 接下来，我们就为大家好好说道说道脑胶质瘤究竟是啥。 什么是脑胶质瘤？ 首先需要知道的是，脑组织由神经元（神经细胞）和神经胶质细胞构成。胶质细胞包括星形胶质细胞，少突胶质细胞、室管膜细胞等。神经胶质细胞对神经元起支持、营养、绝缘和保护等作用。与神经元不同，胶质细胞终身保持细胞分裂的能力，起到修复和再生作用。由于胶质细胞终身保持细胞分裂的能力，也就具备了转化为肿瘤的可能。 脑胶质瘤就是起源于神经胶质细胞的颅内肿瘤，占颅内肿瘤的50%-60%，成人发病率为每年8/10万。在各类胶质瘤中，星形细胞瘤最多见（75%），其次为少突胶质细胞瘤（8.8%）和室管膜瘤（7.3%）。 脑胶质瘤包括哪些？ 根据胶质瘤起源的不同，可分为星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、混合性胶质瘤等多种类型。 按照胶质瘤发生的位置，可分为幕上胶质瘤和幕下胶质瘤（小脑上方有一层膜叫小脑幕，将脑组织分为幕上和幕下两部分），发生在脑干的胶质瘤又叫脑干胶质瘤。 这么分类的原因其实是因为大脑不同部位的功能、重要程度是不同的，因此不同位置的胶质瘤就会有不同的治疗方法和预后。比如说脑干是控制人体呼吸、循环、体温的重要中枢，发生在脑干的胶质瘤自然就更加的危险。 有人认为胶质瘤被称作瘤肯定是良性的，但目前临床上一般认为胶质瘤是颅内恶性肿瘤，但其实这种说法也不完全正确。一般胶质瘤根据它们本身的特性，可根据WHO的分型分为I-IV级。 一般认为I级胶质瘤如毛细胞型星形细胞瘤就是良性的，II级胶质瘤如少突胶质细胞瘤就是低度恶性的，而III级、IV级如胶质母细胞瘤就是高度恶性的肿瘤。 也因此，从I级到IV级，肿瘤的恶性程度越来越高，患者的预后也越来越差。需要注意的是，低级别的胶质瘤是可以向高级别的胶质瘤转化的，所以早诊断早治疗就显得非常重要。 脑胶质瘤据说跟玩手机有关，是真的吗？ 目前胶质瘤的病因未明，潜在的危险因子包括遗传或特定基因多态性（基因出现问题）、电离辐射、神经系统致癌物、病毒感染等等。乍一看玩手机会增加辐射，好像确实会导致脑胶质瘤的发生，但这里的电离辐射主要指的是大剂量的射线暴露。 目前其实并没有研究明确证实两者之间存在关联，而且在过去手机没有普及的年代，脑胶质瘤的发病率同样不低。 脑胶质瘤有哪些临床表现？ 脑胶质瘤的临床表现主要依赖于肿瘤的大小、位置和生长速率而定，分为一般症状和局部症状。一般症状的产生主要是由于肿块的扩大和颅内压增高所致，局灶性的症状的产生主要是由于局部的脑组织破坏所致，使得局部脑组织无法发挥功能。 ①头痛：头痛常是早期症状之一，初期常为间歇性、搏动性钝痛及胀痛，以后随着肿瘤增大，头痛加剧，时间延长，可以变成持续性。头痛可以是局限性或全头痛，常发生于清晨或起床后空腹时，白天逐渐缓解，严重时可伴有恶心、呕吐，呕吐后头痛可减轻。 ②呕吐：由于颅内压增高导致的呕吐常为喷射性的呕吐。 ③视乳头水肿：视乳头水肿是颅内压增高的重要客观体征，可通过检查眼底发现。视乳头水肿可在较长时间不影响视力，随着视乳头水肿的加重，出现生理盲点扩大和视野向心性缩小及视乳头继发性萎缩。一旦出现阵发性黑蒙，视力将迅速下降，要警惕失明的危险，需及早处理。 ④癫痫：癫痫发作多由于肿瘤的直接刺激或压迫引起，发生率约30%。一般生长缓慢的低级别胶质瘤如星形细胞瘤和少突胶质瘤以癫痫为首发或主要症状，生长快的恶性胶质母细胞瘤癫痫发生率低。 ⑤局部症状：由于肿瘤刺激、压迫或破坏周围脑组织或颅神经引起的神经系统定位症状，如额叶胶质瘤可引起运动区损害、书写及运动语言中枢损害等，顶叶胶质瘤引起皮质感觉障碍、失用症、失读症和计算力障碍等。颞叶胶质瘤可引起耳鸣和幻听、感觉性或命名性失语、眩晕等。 怀疑脑胶质瘤要做哪些检查？ 根据《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》，强烈推荐胶质瘤的影像学筛查以磁共振（MRI）检查为主，CT检查为辅。 MRI检查不仅可鉴别胶质瘤与部分非肿瘤病变，避免不必要的手术，而且有助于胶质瘤分级，明确胶质瘤侵犯范围，帮助肿瘤立体定向活检区域选择，有利于胶质瘤的切除程度判断和预后评估。 CT可作为辅助检查手段，在判断是否有肿瘤出血、肿瘤钙化方面比磁共振更好。另外，PET和SPECT扫描可观察肿瘤的生长代谢情况，在判断肿瘤是否有颅内转移、脊椎转移、远处转移方面具有重要价值。 对于用影像学难以判断的患者，活检是最后一道保障，是脑胶质瘤最权威的检查。我们取一部分组织进行病理检查，观察到胶质瘤细胞就可以进行诊断。 脑胶质瘤如何治疗？ 目前胶质瘤的标准治疗方法是手术治疗加术后的放化疗等综合治疗。 胶质瘤的治疗以手术治疗最为有效。手术可以直接切除肿瘤组织、降低颅内压力，迅速有效的改善症状。手术切除肿瘤后，患者生命得以延长，可为随后的其他综合治疗创造时机。手术治疗的原则是在保存神经功能的前提下，尽可能切除肿瘤。目前最常用的手术方法即为开颅胶质瘤切除手术。 目前胶质瘤的手术已经逐步步入微创时代，显微镜、神经导航、术中核磁、荧光显影等技术的应用使得切口越来越小，肿瘤与脑组织的边界越来越清晰，对正常脑组织的损伤越来越小，从而在安全的前提下最大程度地切除胶质瘤。手术切除下来的标本就可以进行进一步的病理诊断和分子分型，明确具体是哪一种的胶质瘤，从而指导下一步的放化疗。 对于I级的胶质瘤，一般全切后可能治愈，无需放化疗。而对于II级及以上的胶质瘤，术后一般需要进一步放化疗，从而尽可能清除病灶，延缓复发。 胶质瘤有新型的治疗方法吗？ 胶质瘤因为难以治愈，目前是研究热点，研究显示电场治疗安全有效，推荐用于新发GBM和复发高级别胶质瘤的治疗。其他有进展的还包括分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等，大多还处于临床前或临床研究阶段，可以在有条件的研究单位作为试验性治疗。 胶质瘤的预后怎么样，会复发吗？ 脑胶质瘤的预后取决于许多因素，包括年龄、肿瘤的类型、级别、位置、患者目前的自理程度，以及手术时病变切除程度等。 经过综合治疗后，低级别胶质瘤（WHO1～2级）患者的中位生存期在8～10年之间；间变胶质瘤（WHO3级）患者的中位生存期在3～4年之间；胶质母细胞瘤（WHO4级）患者的中位生存期在14.6～17个月之间。 而在复发方面，除了少数I级的胶质瘤能够达到真正的临床治愈，大部分的胶质瘤都存在的复发的风险，并且复发后许多胶质瘤都会“升级”。 胶质瘤复发了怎么办？ 明确胶质瘤复发后，如果手术可切除，首选再次手术治疗，术后根据病人具体情况及术后病理给予相应的放化疗、靶向治疗或电场治疗等综合治疗措施，尽可能杀灭肿瘤细胞。如果手术不能切除，低级别胶质瘤建议先活检然后进一步放化疗等综合治疗，而高级别胶质瘤则直接给予辅助治疗。 符合下述条件可以首先考虑手术：①患者能耐受手术，且复发表现为局灶性，能手术切除者；②即使病灶不能做到完全切除，但肿瘤占位效应明显，手术能达到良好颅内减压者。 如果肿瘤体积较大，侵犯到重要功能区，已经错过了手术机会，但患者一般情况尚好，仍应考虑采用化疗进行挽救，对于部分患者还可以采用靶向药物治疗、免疫治疗、基因治疗等手段，可能会有一定的疗效。 如何预防胶质瘤的复发？ 首先，对于胶质瘤手术后的病人，需要定期复查。 对于肿瘤全切的患者，术后1年内每2-3个月复查一次MRI，术后2-3年内每6个月复查一次MRI，术后超过3年，每年都需要复查增强MRI。对于有肿瘤残留或者肿瘤复发的患者建议不超过3个月复查一次增强MRI，如果症状有变化，随时复查增强MRI。 在日常生活方面，目前因为对胶质瘤的发病原因并不清楚，因此并没有什么特别的方法去预防胶质瘤的发生。但平日定期锻炼，保持健康的生活方式，饮食健康，对于维持身体健康，预防肿瘤的发生都是有好处的。另外，焦灼、烦躁、抑郁等不良情绪长期积压，得不到很好的释放，也会对身体产生负面影响，可能也会诱发肿瘤滋生，因此注意情绪健康同样非常重要！2022年01月05日595
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吴炳山副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 神经外科 胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤(GBM)，又称为多形性胶质母细胞瘤，是一种4级星形细胞瘤，快速生长且具有侵袭性。它侵入附近的脑组织，但一般不会扩散到其它器官。GBM可以在大脑中直接发生或从低级别星形细胞瘤演变而来。在成人中，GBM最常发生在大脑半球，尤其是大脑的额叶和颞叶。GBM是一种毁灭性的脑癌，如果不治疗，可能会在六个月或更短的时间内导致死亡；因此，必须立即往神经外科就诊、治疗。由于以下原因，GBM的治疗特别棘手：大脑中肿瘤的定位对常规治疗方法固有抵抗大脑自我修复能力有限癌细胞迁移至邻近脑组织肿瘤血液供应受到不同程度的干扰，从而抑制了有效的药物输送肿瘤毛细血管渗漏、刺激，导致肿瘤周围水肿和颅内高压肿瘤诱发癫痫发作针对胶质瘤的治疗产生神经毒性一、患病率和发病率胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑和其他中枢神经系统肿瘤，占所有病例的40%左右。胶质母细胞瘤的发病率为3.2/10万人。胶质母细胞瘤中位诊断年龄为64岁，男性多于女性。这种病存活率很差，诊断后第一年的存活率约为40%，第二年为17%。二、症状症状因肿瘤的位置而异，常见症状包括以下任何一种：持续性头痛复视或视力模糊呕吐食欲不振情绪和性格的变化思考和学习能力的变化新的癫痫发作逐渐出现的言语困难三、诊断先进的成像技术可以准确地确定脑肿瘤的位置，包括计算机断层扫描（CT扫描）和磁共振成像(MRI)。磁共振波谱(MRS)用于检查肿瘤的化学特征。术中MRI也可能在手术期间用于指导组织活检和肿瘤切除。常规MRI：磁共振成像(MRI)是星形细胞瘤最重要的影像学检查。通常，图像是在静脉注射造影剂之前和之后采集的。根据经验，如果肿瘤有强化（即在图像上变亮），则表明星形细胞瘤级别更高。其他成像序列提供了有关肿瘤细胞结构、脑水肿和脑浸润的线索。低级别肿瘤通常无明显强化，而GBM显示明显强化，并常常伴有中央区坏死。MRI波谱(MRS)：这是一种基于MRI的成像工具，可提供有关肿瘤化学成分的信息，其工作原理是某些化学物质在正常大脑中含量丰富，而其他化学物质在肿瘤中含量丰富（例如胆碱）。这种成像模式的输出是一个图表，可以在其中看到正在分析的大脑区域中每种化学物质的数量：如果NAA的数量超过胆碱，则表明大脑正常。反之则怀疑是肿瘤。这种技术可以被认为是一种非侵入性组织取样，尽管它不如标准活检准确。功能性MRI(fMRI)：fMRI是一种有用的技术，可用于发现当患者被要求执行某项任务（例如，说话或移动一只手臂或一条腿）时大脑的哪些部分被激活。这是定义大脑区域的基础，如果受损，会给患者带来功能障碍。激活的大脑显示为叠加在其他标准MRI上的黄色/红色信号。对于位于关键区域（语音中枢、运动皮层或视觉皮层）附近的肿瘤，fMRI提供了重要的辅助手段，尤其是在手术计划方面。四、等级在CT或MRI扫描中检测到脑肿瘤后，神经外科医生会手术获取肿瘤组织，并由病理学家检验该组织。对肿瘤组织的分析用于为肿瘤确定名称、等级并提供以下问题的答案：肿瘤的类型是什么，根据WHO肿瘤分类是如何分类的？肿瘤细胞是否有快速生长的迹象？什么是肿瘤等级？组织学分级二级细胞学异型性（核形状和大小的变化+染色质沉积）三级间变和有丝分裂活动增加（细胞含量增加）四级微血管增生和坏死肿瘤内是否有任何特定的基因突变可以帮助判断预后、帮助预测治疗反应和评估实验治疗靶点的存在基因测序有助于分子分析和脑肿瘤分析，以提高诊断准确性、治疗靶点识别和预测预后。下表列出了一些重要的进展。胶质母细胞瘤的重要分子改变IDH突变预后价值，潜在治疗靶点MGMT甲基化状态预后价值，预测对替莫唑胺治疗反应EGFR突变胶质母细胞瘤的诊断标记，潜在的治疗靶点TERT启动子突变胶质母细胞瘤诊断标记7p/10q得失胶质母细胞瘤诊断标记H3F3A胶质瘤亚群（H3K27M突变和H3G34突变）诊断标志物，治疗靶点FGFR融合治疗靶点NTRK融合治疗靶点五、治疗方案1.手术治疗胶质母细胞瘤主要治疗方法是手术，其次是放疗和化疗。手术的主要目的是在保护正常神经功能前提下，尽可能多地切除肿瘤。然而，GBM被包围在一个迁移、浸润的肿瘤细胞区域内，这些肿瘤细胞侵入周围脑组织，根植于其中，因此不可能完全切除肿瘤。手术能够减少脑内实体肿瘤组织细胞的数量，去除肿瘤中心区域可能对放疗和/或化疗有抵抗力的细胞，并降低颅内压。手术通过切除肿瘤，可以延长一些患者的生命并提高剩余的生活质量。在大多数情况下，外科医生会进行开颅手术，需要打开颅骨到达肿瘤部位。这经常通过计算机辅助图像引导完成，有时还使用术中定位技术来确定运动、感觉和语音/语言皮层的位置。术中定位有的情况下在患者清醒时对其进行手术，并在手术期间对其语言功能的解剖结构进行测绘标记，据此医生决定可以安全切除肿瘤的哪些部分。2.放射治疗手术后，当伤口愈合患者恢复良好，可以开始放射治疗。放射治疗的目标是选择性地杀死已浸润周围正常脑组织的剩余肿瘤细胞。在标准的外照射放射治疗中，将多次标准剂量“分割”递送到肿瘤部位和边缘，以治疗浸润的肿瘤细胞区域。每次治疗都可能会对正常组织造成损害。到下一次治疗时，大部分正常细胞已经修复了损伤，但肿瘤组织还没有。重复这个过程总共10到30次治疗，通常每天一次，每周5天，取决于肿瘤的类型。与单独手术或姑息治疗相比，使用放射治疗可为大多数患者提供更好的结果和更长的生存率。通常建议在手术后进行放射治疗，并尽可能与化学疗法相结合。对于不能接受手术的人，可以采用放疗和化疗作为主要治疗方法。放射外科也是一种治疗方法，它使用专门的放射传递系统将放射聚焦在肿瘤部位，同时最大限度地减少对周围大脑的放射剂量。放射外科可用于肿瘤复发的特定病例，通常使用来自MRS或PET扫描的附加信息。它很少用于GBM的初始治疗。3.化疗接受化疗的患者会服用旨在杀死肿瘤细胞的特殊药物。化疗药物替莫唑胺是目前治疗GBM的标准药物。该药物通常在放射治疗期间每天给药，然后在维持阶段放射后给药六个周期。每个周期持续28天，每个周期的前五天给予替莫唑胺，然后休息23天。当肿瘤进展复发时，还可以使用洛莫司汀（化疗）和（靶向治疗），这些其他类型的化疗通常静脉用药。4.肿瘤电场治疗(TTF)肿瘤电场治疗（TTF）也是一种新的治疗方式，用于肿瘤的维持治疗期间，它会产生交替电场，破坏肿瘤细胞的繁殖能力，阻止癌细胞的生长和分裂。TTF是在头皮上佩戴粘性电极片，电极片连接到产生电场的便携式设备，持续产生电场。TTF一般在放疗后，可以与化疗联合使用。5.靶向药物治疗。靶向药物专注于特定异常癌细胞。贝伐单抗(Avastin)靶向抑制胶质母细胞瘤细胞向身体发送的分子信号（这种信号导致新血管形成并将血液和营养物质输送到癌细胞）。如果胶质母细胞瘤复发或对其他治疗没有反应，贝伐单抗可能是一种选择。6.临床试验。临床试验是对新疗法的研究性方案。这些研究让患者有机会尝试最新的治疗方案，但可能不知道副作用和风险。临床试验是有入选标准要求的的。7.姑息治疗姑息治疗专注于缓解疼痛和其他严重疾病的症状，致力于提高患者生活质量，包括亲人的陪伴和必要的心理辅导。六、预后许多方面都会影响某人患癌症（包括胶质母细胞瘤）时的预后表现。患有胶质母细胞瘤的每个个体的预期寿命是多少通常无法预测，但是统计数据能反映随着时间的推移，患有这种疾病的病人的生存情况。对于胶质母细胞瘤，统计表明存活率是：一年：40.2%两年：17.4%五年：5.6%注意，这些数字无法预测个人会发生什么。一个人的年龄、肿瘤类型和整体健康状况都会对此产生影响。随着医疗技术进步，新治疗方法的发展，将来患有这种侵袭性脑肿瘤的病人可能会有更好的结果。------【谢绝转载】2021年12月18日1725
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 研究背景 胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后极差，只有不到5%的患者在确诊后存活超过5年。目前的治疗策略是手术最大切除肿瘤，术后行替莫唑胺同步放射治疗和替莫唑胺维持治疗。GBM的发病率随年龄增长而增加，约占成人恶性脑肿瘤的一半，但只占儿童中枢神经系统肿瘤的10 ~15%。尽管儿童和成人GBM具有相似的组织病理学表现和相似的临床预后，但目前已经发现，儿童与成人GBM具有不同的基因组和表观基因组结构。 虽然已经提出了许多针对成人GBM的分子预后标志物（如MGMG甲基化率等），但对于儿童GBM的预后因素目前还没有得到精确阐述。但是，目前，由于相对较小的队列规模和/或应用治疗方式的异质性，关于儿童GBM的突变、基因表达模式和拷贝数变异的预后价值的研究结果往往不一致或相互矛盾。此外，鉴于这些肿瘤广泛的生物异质性，迫切需要具有代表性的大规模的研究。 本研究通过对202例经手术和放化疗后儿童GBM进行综合分子分析，研究了基因组和表观遗传学改变的预后意义，并确定了一组用于儿童GBM临床预后分层的可靠的标志物。 研究方法 1、患者人群 组织样本来自202例年龄1~ 18岁、组织学诊断为“胶质母细胞瘤，WHO IV级”的儿童患者。组织学诊断基于当时WHO关于GBM的标准（2007版）。 中位年龄为12岁，中位随访时间16个月。在开始进行这项分析时，133例患者（66%）已经死亡。大多数患者在1998年至2013年期间在莫斯科Burdenko神经外科研究所接受过治疗。 根据影像学结果及术中资料显示，超过一半的肿瘤位于大脑半球（112，55%），其中，83例（41%）肿瘤位于丘脑/基底节区，7例（3%）肿瘤位于脑桥/脑干（即DIPG）。年龄＞3岁的患者（n = 187）接受手术治疗（肿瘤全切或次全切除），然后接受放疗及替莫唑胺辅助化疗。15例年龄＜3岁的患者，在手术治疗后仅接受辅助化疗。另外15例≤3岁患者术后仅接受化疗。 2、分子分析 本试验中对组织样本进行的分子分析包括以下内容：DNA甲基化水平，MGMT启动子甲基化状态，组蛋白突变[H3F3A (H3.3)、HIST1H3B、HIST1H3C (H3.1)]，以及其他相关基因突变或扩增[IDH1、BRAF、EGFR、MYC、MYCN、PDGFRA、CDK4、MET、CDK6、CCND1和CCND2]。 研究结果 1、分子分型 对组织样本进行全基因组DNA甲基化检测，分层聚类分析显示，在整个患者队列中有四个肿瘤亚群，其中3个分别具有H3.3 G34突变、H3.3/H3.1 K27突变和IDH1突变。然而，不具备上述3种突变的亚群，其甲基化图谱显示出更大程度的异质性（图1）。 图1. 202例肿瘤的DNA甲基化聚类分析 鉴于此，作者重新分析了H3/IDH野生型（wt）肿瘤亚群，以确定潜在的其他亚组。考虑到该队列中一些患者获得了长期生存和广泛的儿童胶质瘤组织学谱，将该亚群的DNA甲基化结果与10例低级别胶质瘤（LGG，即毛细胞星形细胞瘤）和10例多形性黄色星形细胞瘤（PXA）以及12例正常脑样本进行比较。结果显示，在组织学表现为GBM的肿瘤中，有相当一部分的DNA甲基化模式与LGG（13，6%）或PXA（27，13%）更为相似。而一位经验丰富的神经病理学家对其中18例肿瘤进行了盲法检查，确证15例患者组织学表现为GBM，仅3例肿瘤具有LGG或PXA特征。 DNA甲基化模式类似于低或中等级别的肿瘤通常发生在年轻患者（中位年龄为7岁vs. 12岁，p=0.0005），15例3岁以下患者中有10例属于上述两个低级别亚组。 与其他样本相比，在这两个低级别亚组中观察到的其他基因组改变也很明显。在LGG样亚组中，4/13（31%）的肿瘤具有BRAF V600E突变，未检测到局部癌基因扩增，无染色体9p21上CDKN2A/B位点缺失；PXA样亚组中，13/27（48%）肿瘤具有BRAF V600E突变，8/27（30%）肿瘤9p21纯合缺失，3例同时存在上述两种突变。而在其他亚组中，162例样本中只有4例（2%）具有BRAF V600E突变。 重要的是，显示分子级别较低特征的肿瘤比具有分子级别较高特征的肿瘤预后更佳，LGG样亚组肿瘤的3年总生存率（OS）为91%，PXA样亚组肿瘤的3年OS为70%，其他亚组的3年OS约为20%（图2）。 图2. LGG样亚组和PXA样亚组与其他亚组的生存情况 进一步分析162例GBM亚组的样本，分布如下：H3.3 G34突变（n = 24，15%）， H3.3/H3.1 K27突变（n = 69，43%），IDH1突变（n = 10，6%），以及H3/IDH 野生型（n = 59，36%）。通过对H3F3A、HIST1H3B/HIST1H3C和IDH1的直接测序，所有病例均证实了DNA甲基化亚组的预测突变，G34、K27 和IDH1突变肿瘤仅分布于相应的甲基化亚群。 84例（52%）具有一个或多个癌基因扩增，不同分子亚型中基因扩增类型不同（表1）。最常见的扩增基因是PDGFRA （30/162，19%），其次是EGFR（26/ 162，16%）和MYCN（17/ 162，10%）。除基因扩增外，还检测了CDKN2A/B位点和染色体10q的缺失。9p21纯合缺失仅在25例（15%）肿瘤中发现，在IDH1突变亚组中更常见（6/10，60%），但在K27肿瘤中非常罕见（1/ 69，1%）。在42%的儿童GBM（68/162）中发现10q杂合子缺失，并且散在分布在所有分子亚型中。 表1. 最初诊断为GBM的202例儿童胶质瘤的临床分子分型 MGMT启动子甲基化在40/162（25%）的儿童GBM中被发现，在不同分子亚组中有显著的差异性：在IDH1突变亚组（90%）和H3.3 G34突变亚组（75%）中最常见，偶尔在H3/IDH 野生型中发现（19%），在H3K27突变亚组中罕见（3%）。 儿童GBM不同亚组在中枢神经系统中的部位不同。H3K27突变亚组肿瘤几乎完全位于中线结构（丘脑和脑干，只有一个例外），而其他亚组几乎完全出现在大脑半球，除了在基底节区或脑桥检测到的H3/IDH野生型的一小部分。超过一半的H3K27突变亚组在治疗后发生播散，而其他亚组的颅内-脊髓转移率要低得多。 2、预后分析 儿童GBM亚组和其他临床或分子病理改变与患者预后显示出了一定的相关性（图3）。与其他亚组相比，IDH1突变亚组生存期显著长久，而H3K27突变亚组预后最差，G34突变亚组较野生型生存期有延长趋势，但没有统计学差异。 图3. 162例儿童GBM不同分子亚组的生存比较 对各种临床和分子特征的单因素生存分析显示：肿瘤位于中线位置、H3K27突变和致癌基因扩增均提示预后较差，而男性、G34或IDH1突变、9p21缺失和MGMT启动子甲基化与更有利的临床预后相关（表2）。多因素分析发现，在整个儿童GBM队列中，癌基因扩增和H3K27突变是重要的预后不良的独立预后标志物，而IDH1突变是生存期延长的独立的有利预后标志物（表2）。 表2. 单因素及多因素分析各个变量与预后的相关性 在特定的GBM亚组中，一些变量也被发现与预后显著相关。对于G34突变型肿瘤，男性预后明显较好，而致癌基因扩增与不良预后相关。在H3K27或IDH1亚组中，未检测到任何临床或分子因素与预后显著相关。 上述分析促使作者提出了一个基于H3K27突变或癌基因扩增的儿童GBM风险分层的模型：即具有癌基因扩增的肿瘤，或具有H3K27突变的肿瘤将被视为高危组，而缺乏这些标志物的肿瘤可能被视为中危组。高危组（n=124）和中危组（n=38）的3年总生存率分别为5%和72%，提示该风险分层具有潜在的临床应用价值（图4）。 图4. 不同风险分层的生存情况 对两种风险组患者特征进一步分析发现，中危组患者通常具备的特征有：男性患者、病灶位于大脑半球、具备G34/IDH1突变和MGMT甲基化。在高危组，90%患者在肿瘤复发时出现了播散（表3）。 表3. 儿童GBM不同风险分层的临床和分子特征 研究结论 组织学证实为胶质母细胞瘤的儿童患者中， 一部分（20%）在分子学上表现为低级别或多形性黄色星形细胞瘤，且预后良好。 2.根据H3 G34突变、H3K27突变、IDH1突变的情况，可以将儿童胶质母细胞瘤划分为4个亚组，这些亚组与特定的细胞遗传学改变、MGMT甲基化模式和临床预后相关。 3.根据癌基因扩增和/或H3K27突变将儿童胶质母细胞瘤划分为高危组和中危组，这两个风险分层可以指导临床治疗选择。 参考文献：Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol. 2015;129(5):669-678. 敬请注意：本文仅传播科学知识，文中所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。 编译：李寓安 审校：张俊平 温馨提示： 了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp 出诊时间：周二上午、周四上午 门诊预约电话：010-62856916 010-628567882021年10月18日888
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孟肖利副主任医师 医科院肿瘤医院 神经外科 胶质母细胞瘤患者接受治疗后一般能活一年到三年不等，少数病人治疗效果好，可能存活更长时间，具体看病情。胶质母细胞瘤是恶性脑肿瘤中进展最快的一型，常见于64岁以上老人，男性患者多于女性患者。在接受治疗的情况下，患者平均生存期为14个月。但如果不接受治疗的话，患者生存期只有3个月。有极少数患者可以存活几年，五年生存率只有3-5%。手术、放疗和化疗的治疗效果都不理想，免疫治疗药物贝伐单抗被批准用于胶质母细胞瘤的治疗，但往往作为常规治疗后复发的联合用药，并不能显著增加存活率。免疫疗法还在实验阶段，此外还有电场治疗，有一定疗效，但并不能排除是安慰剂效应，而且也只是有限地延长了寿命。2021年08月30日1535
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赵清爽主治医师 福建省儿童医院 神经外科 文章摘要背景：儿童低级别胶质瘤（PLGG）的10年生存率很高。然而，PLGG成年幸存者的结局尚不清楚。我们通过监测流行病学和最终结果（SEER）数据库确定了1973年至2008年间确诊为PLGG的患者，以评估PLGG成年幸存者的预后。方法：数据库中确认了4040名WHO I级或II级PLGG患者，并检索了结果数据。进行两项分析以评估肿瘤的存活率和死亡风险。进行竞争风险分析，得出疾病死亡的累积发生率曲线。进行Cox比例风险回归分析，并对非疾病死亡进行校正。还生成了总体生存率（OS）的Kaplan-Meier曲线。结果：20年生存率为87%±0.8%，20年胶质瘤死亡的累积发生率为12%±0.8%。过渡到成年期（年龄大于22岁）后的死亡发生率略低，20年累积疾病死亡发生率为7%±1.8%。在单因素分析中，诊断年份、诊断年龄、组织学、WHO分级、原发部位、放疗和手术切除程度是影响预后的因素，而在OS的多因素分析中，放疗是最大的死亡风险（HR为3.9）。结论：PLGGs有良好的长期生存率，成年幸存者出现PLGG相关死亡的可能性较低。因此，儿童肿瘤的治疗策略应以儿童和青少年期疾病控制为目标，重点是尽量减少治疗造成的长期毒性。文章主要结果总体生存情况A图：所有病例的总体生存曲线——长期生存率大约为90%。B图：随访超过15年病例的总体生存曲线。D图：从22岁生日以后开始的生存曲线。E图：从22岁生日以后开始的累积死亡风险。这两个图片展示了长期存活的LGG患者满22岁后生存情况。可以看到，仍有相当数量的患者出现死亡。从诊断时的累积死亡曲线A 年龄小于2岁死亡率显著更高。B 早期病例（1970-1989）预后更差C 毛细胞星形细胞瘤预后更好。D小脑肿瘤预后极好E WHO 1级预后更好 F 不同切除程度，差别不显著。根据放疗和切除程度进行了细分接受放疗的病例，无论是否全切除预后都更差。而未接受放疗的病例，无论切除程度，远期预后都更好。预后危险因素的多因素分析危险因素分为归因于疾病的死亡，以及疾病不相关的死亡。肿瘤的病理类型、肿瘤的位置，主要影响肿瘤相关死亡。而放疗、年龄、未能全切，对肿瘤相关死亡和非肿瘤相关的死亡，均有显著意义。尤其放疗最为显著。个人感受 本研究是基于SEER数据库的回顾性分析，为我们提供了PLGG的远期预后——尤其是成年后的预后情况。与多数研究一致，儿童低级别胶质瘤总体预后良好。年龄、切除程度、病理类型、肿瘤部位是影响预后的重要因素。但需要注意，放疗对远期预后影响非常显著。放疗患者预后不佳的主要原因，其一是需要放疗的患者，一般情况下都是切除困难、恶性程度高的病例。其二是化疗推广之前，放疗应用较多。化疗时代之后，放疗仅用于难治性的肿瘤。早期治疗水平不及后期、病例存在选择均会拉低放疗患者预后。但这两个方面主要解释了肿瘤相关死亡。疾病不相关的死亡，可能更多还是由于放疗的副作用，包括垂体功能低下、颈内动脉闭塞等，均可能增加非肿瘤相关死亡的发生率。年龄已经广泛证实。一方面年龄较小，对手术、放疗等耐受性较低，且容易合并间脑综合征、脑积水等问题，造成预后不佳。另一方面，儿童低级别胶质瘤、尤其是毛细胞星形细胞瘤，在儿童区更容易生长、青春期后逐渐趋于稳定，因此年龄越大疾病风险越低。切除程度也是被许多研究证实的一个重要因素。全切除后，一般不需要后续治疗，疾病复发率低、。而且，能够全切的肿瘤，多见于小脑半球、大脑半球等部位，不像丘脑、脑干、视路这些部位对功能损害较大。未能全切除一方面是肿瘤本身原因，包括部位深、肿瘤大或者存在转移，这主要造成肿瘤相关死亡。另一方面未全切需要行放化疗，并可出现脑积水、间脑综合征等并发症，这就会增加非肿瘤相关死亡率。 总体来说，儿童低级别胶质瘤是预后良好的肿瘤，大量病人可以长期存活。其治疗不应仅仅着眼于控制肿瘤，而应兼顾减少远期并发症、改善生存状况。2021年06月20日1075
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赵清爽主治医师 福建省儿童医院 神经外科 LGG经典文献选读2： HIT-LGG-1996长期随访结果HIT=Hirntumorstudien，在德语里面是“脑肿瘤研究”的意思（Hirn脑，Tumor肿瘤，Studien研究）。HIT-1996有一系列儿童脑肿瘤的研究，其中HIT-LGG-1996是针对儿童低级别胶质瘤的研究。这是德语国家儿童血液肿瘤协会（German Speaking Society of Pediatric Oncology and Hematology ，GPOH）组织的德国全国范围内的多中心研究。基于HIT研究的方案，一般称为HIT方案。HIT方案不仅是化疗，还包括了一系列诊断、治疗策略。这是今天儿童脑肿瘤诊疗中，最重要的参考方案之一。本文发表于2012年Neuro-Oncology，报道了HIT-LGG-1996研究的远期预后情况。 摘要Hirtumorstudien（HIT）-LGG-1996方案为儿童低级别胶质瘤（LGG）患者提供了一种综合治疗策略，即观察、手术、辅助放疗和化疗，以推迟儿童放疗的开始。在目前的研究中，我们试图确定影响进展和生存的临床因素。在1996年10月1日至2004年3月31日期间，1031名患者被前瞻性地招募到观察组（n=668）和非手术组（n=216），以年龄分层的方式分别接受长春新碱+卡铂化疗（n=216）和常规放疗/近距离放疗（n=147）。患者年龄中位数为6.9岁；间脑综合征28例，播散44例，神经纤维瘤病1型108例。肿瘤主要位于幕上中线（40.4%），组织学主要为毛细胞性星形细胞瘤（67.9%）。中位随访9.3年后，10年总生存率（OS）为0.94，10年无事件生存率（EFS）为0.47。放疗后10年无进展生存率为0.62，化疗后10年无进展生存率为0.44。216例化疗患者中有61例在确诊后0.3-8.7年接受放疗。经多因素分析，间脑综合征和不完全切除是OS和EFS的不利因素，而年龄≥11年影响OS，幕上中线位置影响EFS。治疗组的播散、年龄、单一机构系列。四分之三幸存的化疗病人尚未接受放射治疗。有或没有间脑综合征的婴儿、播散转移死亡和进展的风险最高。主要内容摘录HIT的总体治疗策略如下本研究纳入了1031例儿童低级别胶质瘤，整个治疗流程如下。按照治疗策略，分为了观察组、化疗组、放疗组。需要注意本研究并非随机分组。但病例数巨大，对这类患儿的总体预后有很高的参考价值。总体设计初诊的原发性肿瘤，推荐进行最大限度安全切除。完全切除的患者予观察。在不完全切除/活检或影像诊断后，如果患儿没有严重的症状，也采取观察的策略。辅助放疗或者化疗（“非手术治疗”）是在存在严重进展性症状，或者影像上有进展时启动。为了推迟甚至避免低龄患儿的放射治疗，我们建立了一个化疗组。这个研究组最初与英国和意大利的临床研究共享，而持续至HIT-LGG-1996招聘期结束。在本研究早期，计划只有儿童5岁以下儿童使用化疗。但是，随着研究的进行，越来越多的大孩子也以化疗作为首选治疗方案。所有病例均定期进行临床和影像评估。化疗方案诱导期：1-10周静脉注射长春新碱（1.5mg/m2，最大2毫克），第1、4、7、10周注射单剂量的卡铂（550mg/m2）。在维持期（第13-53周），两种药物每4周同时用一次。体重小于10千克的儿童按每千克计算剂量。6个月大的儿童则进一步减少三分之一的剂量。在血液学或器官中毒的情况下，会规定减少剂量。如果对卡铂过敏，建议采取个性化的策略，取决于时间点和严重程度的表现和病人的情况。放射治疗采取原发灶的局部放射治疗，肿瘤区域包括1.0cm的安全边缘（MRI）或2.0 cm（基于CT），以及脑肿瘤和脊柱肿瘤分别给予≤54 Gy和≤50.4Gy，分割为1.8Gy/组。如果年龄较小（5岁以下）的儿童应用放疗，总剂量40–45.2 Gy的剂量分配为1.6 Gy的分数。任何年龄段的肿瘤适合近距离放射治疗的患者均被纳入放疗组。 预后情况10年总体生存率很高，1031例中只有59例死亡。但是EFS率不高，1031例中531例出现临床事件。全切除的预后显著优于次全切除，次全切除也高于部分切除或活检。说明手术在pLGG中还是最重要的治疗手段。能够全切除的情况下，应该尽量予全切除。放疗组的控制率整体优于化疗组。这与大多数研究一致。但是放疗存在远期损伤，因此放疗依然不作为首选，尤其是低龄儿童，应该尽量推迟放疗。HIT研究早期设计是5岁以下使用化疗、5岁以上使用放疗。但随着研究进行，5岁以上儿童也逐渐首选化疗。本研究中，73%（141/193）存活的化疗组患儿到随访截止时仍未接受放疗。化疗后接受放疗的病例，间隔期为0.3-8.7年，可以有效的将放疗推迟到较大年龄，让放疗损伤降低到最小。年龄在放疗组和化疗组中差异比较大。放疗组中，1岁以内预后较差，而其他年龄组差距不大。而化疗组中，5-10岁预后最好，1-4岁显著更差。而≥11岁以上和＜1岁的预后均不佳。年龄越小、预后越差这个比较容易理解，也与大多数研究一致。这篇文章是首次报道了化疗组≥11岁的儿童预后不佳。可能的原因是11岁以上儿童II级弥漫性胶质瘤比例较高（13.3%）。化疗组中，NF-1优于非NF-1患儿。而非NF-1患儿中，预后最差的是合并间脑综合征或者转移的1岁以内患儿，十年无进展生存率不到10%。个人理解和感受1. HIT方案与COG方案的区别。HIT与COG虽然都推荐卡铂+长春新碱的CV方案，但两者之间存在一定差异。两个方案的诱导期均为10次，并且每次都使用长春新碱。但是HIT的诱导期中卡铂分4次使用（1、4、7、10周），单次剂量为550mg/m2。而COG方案则分为8次（1-4周，7-10周），单次剂量175mg/m2。而在维持期，COG方案每个周期6周、用4次卡铂3次长春新碱。而HIT方案则为4周一个周期，每个周期只用一次药。两个方案的卡铂总剂量相当，但HIT方案较为集中，而COG方案则比较分散。HIT方案较为方便，维持期一个月只用一次药。但是卡铂剂量集中副作用出现的可能性更大。 2.“胶质瘤”概念很广泛。最常见的胶质瘤其实是多形性胶质母细胞瘤（GBM），占到全部胶质瘤的40-50%，预后比较差。所以很多时候给普通患者和家属造成了胶质瘤预后不佳的印象。然而，儿童低级别胶质瘤，是一组表现、预后完全不同的胶质瘤。本文提供了pLGG的远期预后，样本量大、随访时间长，参考价值高。儿童PLGG十年总体生存率94%，但是无事件生存率仅有47%。手术后复发可以进行化疗、化疗后进展还可以补充放疗或者再手术。虽然会有复发、进展，但并不会恶性程度增高，多重手段序贯治疗，这类儿童总体预后不错。预后不佳主要是两种情况，一个是年龄很小的婴儿，尤其伴有转移和间脑综合征。另外一个是11岁以上的儿童，其病理类型可能不是预后良好的毛细胞星形细胞瘤，而是弥漫性胶质瘤、节细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤或者其他类型预后相对较差的胶质瘤。这需要仔细鉴别。这篇文章可以让我们明确儿童低级别胶质瘤的总体预后，坚定在治疗方面的信心。3. 需要特别指出，NCCN指南仅适用于18岁以上的成人，在18岁以下的儿童中应用，属于错误应用指南。我们在治疗儿童脑肿瘤主要参考COG（美国儿童肿瘤协作组）和欧洲的HIT/SIOP指南。国内目前也已经开始制定各项儿童脑肿瘤的诊疗规范，将儿童脑肿瘤治疗逐步规范化。2021年05月18日598
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