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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 01 研究背景弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）和高级别胶质瘤（HGG），预后差，DIPG的中位生存期（OS）为8-11个月，而儿童HGG的五年生存率也仅有20%左右，目前尚无具有显著疗效的治疗方案，是儿童和年轻成年肿瘤患者主要死因。CDK4/6或CDKN2A等细胞周期检查点表达异常或PI3K/Akt/mTOR通路过度激活在DIPG和HGG等肿瘤中广泛存在，CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂在DIPG或pHGG中具有治疗潜力。依维莫司通过靶向抑制mTOR受体通路减少肿瘤细胞增殖、糖酵解和血管生成。依维莫司已获FDA批准用于晚期乳腺癌/肾癌，以及结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。瑞博西尼是一种口服小分子CDK4/6抑制剂，通过降低RB基因磷酸化水平诱导G1细胞周期停止，已被FDA批准用于治疗晚期乳腺癌，并可与依维莫司和依西美坦联合使用。在I期临床试验中，瑞博西尼用于治疗放疗后新诊断的DIPG和HGG儿童，入组的10例患者的1年生存率为89%，中位生存时间为16.1个月。以上结果为此项研究的开展奠定了基础。02 研究方法1.患者选择研究的入组标准包括：（1）新诊断的、经影像学证实的DIPG患者（年龄1-30岁），或经组织学诊断的HGG患者（年龄1-21岁）。其中，DIPG具备典型的影像学特征时不需要组织病理学确认；如影像学特征不显著，则需要活检证实为WHO2-4级的浸润性肿瘤。HGG必须经病理学诊断为WHO3-4级胶质瘤。如果患者进行了组织学检查，则要求免疫组化染色证实RB蛋白阳性。（2）在确诊后或术后30天内接受放疗，放疗完成2-4周后开始靶向治疗。（3）KPS评分或Lansky评分≥50。（4）实验室检查基本正常。（5）入组前未接受过其他全身治疗方案。2.研究设计以28天为1周期，其中瑞博西尼服用21天后休息7天，依维莫司连续服用28天。瑞博西尼和依维莫司的起始剂量分别为120mg/m2和1.2mg/m2，按Rolling-6剂量递增方案上调剂量。在没有疾病进展或不可接受的毒性反应的情况下，患者最长可以接受2年（26个周期）的治疗，如果有持续缓解的证据，则可以持续2年以上。每周期记录并评估毒性反应情况。研究的主要目的是：（1）确定放疗后瑞博西尼联合依维莫司的最大耐受剂量（MTD）或II期试验推荐剂量（RP2D）；（2）评估毒性反应；（3）评估瑞博西尼和依维莫司的药代动力学及药物-药物相互作用的潜力。研究的次要目的是：（1）评估DIPG患者的总生存期（OS）和儿童HGG患者的无事件生存期（EFS）；（2）确定出现假进展的患者比例；（3）探索两类肿瘤的分子病理特征。03 研究结果1.患者情况自2017年至2020年，共纳入19例患者（中位年龄6.5岁），其中有15例为DIPG（有组织病理学结果的5例），4例为儿童HGG患者，9例有组织学诊断的患者均为Rb+，其中4例具备H3K27M突变。2.治疗及毒性治疗剂量水平及剂量限制性毒性见表1。表1剂量限制性毒性（DLT）剂量水平1、2、3级的患者分别有3、3、12例。另外1例患者在接受一个剂次瑞博西尼后撤回知情，未观察到毒性，无法评估最大耐受剂量（MTD）或Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）。18例患者中，11例接受了至少6周期治疗（中位数：6个周期，范围：1-40个周期）。接受剂量水平1和2治疗的6例患者均没有发生剂量限制性毒性。在接受剂量水平3治疗的12例患者中有1例发生剂量限制性毒性（3级的肺部感染）。瑞博西尼的的RP2D为170mg/m2d1-21，依维莫司的RP2D为1.5mg/m2d1-28。MTD没有达到。在18例可评估患者中，最常见的不良反应≤2级，包括白细胞计数下降（94%）、淋巴细胞减少（83%）、中性粒细胞减少（78%）、疲劳（72%）、贫血（67%）、高胆固醇血症（72%）、粘膜炎（67%）、高甘油三酯血症（50%）和AST升高（50%）。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少症（33%）、白细胞减少症（17%）和淋巴细胞减少症（1%）。3例患者（17%）因毒性需要减少剂量或停止治疗。其中，2名患者减少了剂量：1例出现3级肺部感染而减量，1例在第2周期中出现3级ALT升高和4级低钾血症而减量；第3例患者在第9周期时出现4级心脏毒性（恶性心律失常），并在停药后恢复。没有患者因毒性而死亡。3.生存与疗效所有19例入组患者均可评估生存期。截至2021年7月，有3例患者完成了≥36个月的治疗（均为DIPG），7例患者仍然存活（1例HGG，6例DIPG），中位随访时间（定义为从开始治疗到2021年7月数据采集时）为36个月（范围：14-39个月）。15例DIPG患者的中位OS为13.9个月，1年、2年、3年的生存率分别为53.3%、38.9%和38.9%。除外2例≤3岁的DIPG患者，其余DIPG患者的中位OS为10.8个月，1年、2年、3年的生存率分别为46.2%、28.8%和28.8%。15例DIPG患者中有3例在影像学或临床进展后接受了二次放疗，OS分别为13个月、14个月和21+月（仍然存活）。在4例HGG患者中，EFS分别为6个月、9个月、12个月和18+个月（仍然存活），中位EFS为10.5个月。在18例可评估疗效反应的患者中，未观察到CR或PR，6例患者在第5周期前出现明显进展，4周后的MRI随访显示，6例患者中有4例为假性进展，仍在研究中。在所有患者中，观察到3例生存期超过2年的DIPG患者，OS分别为36+个月、36+个月和39+个月，并且每个患者都完成了36+个治疗周期，3例患者诊断时年龄均≤3岁。两名存活时间较长的幸存者进行了肿瘤分子分析，发现CDKN2A/B和CDK4过表达。04 结论新诊断的DIPG和HGG患儿在放射治疗后，应用瑞博西尼联合依维莫司方案耐受性良好，RP2D为瑞博西尼170mg/m2d1-21，依维莫司1.5mg/m2d1-28，纳入试验的15例DIPG患者的中位OS为13.9个月，初步提示该方案在DIPG中可能有效，结论需要进一步的II期临床试验结果证实。参考文献：DeWireM,etal.NeurooncolAdv.2022;4(1):vdac055.敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：李寓安审校：张俊平温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-628567882023年01月09日
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韩勇主治医师 苏州大学附属儿童医院 神经外科 在过去的十年中，对低级别胶质瘤(LGGs)分子发病机制的认识取得了显著的进展，特别是那些发生在儿童时期的肿瘤。2007年发现，大多数儿童毛细胞型星形细胞瘤是由RAS-MAPK通路编码蛋白的基因突变引起的，这使人们对这些肿瘤有了新的认识。此外，认识到这一通路中不同类型的基因改变可能是这些LGGs的分子基础，包括被认为是WHO2级或浸润性病变的肿瘤，在许多情况下，对散发性LGGs的分子特征进行活组织检查已变得更加常规和强制性。组织学未证实的推测的LGGs可发生在高达20%的NF1患儿中，其诊断和治疗方法通常与散发性LGGs不同。由于这种肿瘤的自然史不稳定且常常惰性，加上许多患者不需要抗肿瘤治疗，活检和/或手术切除比散发性肿瘤较少，这些肿瘤的分子特征不太可能被检测。即使在那些需要治疗的肿瘤中，由于这些病变相对于非NF1相关肿瘤的反应性不同，以及一些NF1相关的胶质瘤，特别是视觉通路的胶质瘤，在不治疗的情况下趋于稳定、衰老，甚至消失，治疗方法也可能不同。先前的共识会议建议，大多数与NF1相关的假定LGG不需要活检，因为大多数将是毛细胞型星形细胞瘤，治疗可以主要基于临床和放射学特征。然而，最近一项大规模基因组研究的发现对这一建议提出了质疑，该研究发现，患有NF1的儿童和年轻人胶质瘤的分子遗传学比最初认识的要复杂。其中一些发现与其他研究人员在“具有毛细胞特征的间变性星形细胞瘤”研究中发现的分子改变一致，这种肿瘤类型除了在毛细胞型星形细胞瘤或散发性高级别胶质瘤(HGGs)中不常见的其他突变外，通常还包含NF1基因突变。除了NF1缺失，其他可能发生的分子异常还包括CDKN2A/B突变和ATRX。儿童，特别是患有NF1的年轻成人中转化LGGs的概念已经获得了更大的信任，“转化”肿瘤显示出更具有侵袭性的表型;一种由更复杂的突变模式驱动的表型，可能在该患者群体中发生的大多数HGGs中致病，特别是在成人中。拥有毛细胞样特征的肿瘤发生间变越来越多的被认识，特别是在成人，与成人NF1相关肿瘤侵袭性增加相关。ATRX表达缺失与NF1相关的弥漫性LGGs和HGGs相关，是毛细胞瘤间变的一个特征。除ATRX外，CDKN2A/p16失活是NF1相关肿瘤恶性转化过程中的重要事件。这在NF1相关的周围神经鞘肿瘤如非典型神经纤维瘤和恶性周围神经鞘肿瘤(MPNSTs)中得到了最好的研究，这在NF1相关胶质瘤的背景下还不太成熟。组织学诊断，虽然不适用于所有的NF1相关胶质瘤，尤其是儿童；但对于儿童期潜在的转化胶质瘤出现症状、成年后增大的患者、经验性治疗后仍有进展的肿瘤、所有首次发现于成年期的肿瘤、儿童期的非典型“侵袭性”肿瘤，组织学诊断是必须的。对于NF1患者的神经胶质瘤活检标本，必须审慎评估，优先评估经常突变的基因(如ATRX和CDKN2A/B)，而不是在散发的低级别和间变胶质瘤中更常见突变的基因。最近对大量儿童NF1-LGG样本的全面分子分析研究证实，如前所述，大多数儿童NF1-LGG包含两个NF1等位基因的失活改变。然而，有一小部分患者(<15%)携带了额外的突变基因，这在年龄较大的儿童中几率并不增加。相比之下，患有NF1的成人胶质瘤更有可能表现出高级别组织学(约75%的肿瘤)，以及除了双等位基因NF1失活之外的其他遗传异常。本分析中，高级别而非低级别的NF1相关胶质瘤包含了ATRX、CDKN2A和TP53的功能缺失基因改变，这与之前的报告类似，表明NF1、ATRX和CDKN2A/B在IDH野生型HGG(具有毛细胞样特征的间变性星形细胞瘤)的分子定义亚群中存在共突变。近年来，DNA甲基化图谱已成为儿童和成人脑肿瘤分子亚型精确分类和鉴定的重要工具。癌症基因组图谱DNA甲基化图谱的应用最初将NF1胶质瘤(包括低级别和高级别肿瘤)归为LGm6IDH野生型偶发性胶质瘤簇。在此背景下，ATRX失活的重要作用被证明，在WHO3级散发性肿瘤和NF1-胶质瘤队列中，ATRX突变预示着不良的临床结果。ATRX、CDKN2A和TP53的基因改变表明，组织学诊断为患有NF1的青少年和年轻成人毛细胞型星形细胞瘤(或散发性肿瘤)，但按DNA甲基化谱(LGm6亚群)分类为具有毛细胞特征的间变性星形细胞瘤。这些肿瘤表现出更具侵略性的临床行为。通过进一步的分析，DNA甲基化图谱和下一代测序对NF1患者的胶质瘤的应用，特别是那些患有非视神经通路胶质瘤的患者，或发生在青少年和成人中的患者，将对最佳的临床随访至关重要。除了NF1，分子诊断，或至少适当的替代免疫组织化学标记，用于识别伴随的突变，对于成人中NF1相关的间变性毛细胞样肿瘤和胶质肿瘤，以及儿童中的非典型侵袭性LGGs的完整特征都是必需的。特别是，ATRX、CDKN2A和TP53检测应在可能进展为更有攻击性行为的儿童LGGs的每一种情况下进行，以及所有出现NF1相关的成人胶质瘤;FGFR1和PIK3CA的检测也应该考虑用于所有与NF1相关的儿童肿瘤。在儿科和青少年年龄组，NF1相关的LGG通常是一种惰性疾病。一般来说，如果NF1患儿MRI表现与LGG一致的儿童出现症状性进展，如功能退化(最常见的与OPG相关的视力下降)，则接受肿瘤定向治疗。由于NF1患儿OPGs的发生率为15-20%，建议每年通过眼科检查筛查至8岁(风险最高的年龄)，然后每隔一年筛查至18岁，此后OPGs的发展极为罕见。其他部位的LGG筛查不是常规检查，而是根据病史、体检结果或症状进行怀疑。目前的共识是，新诊断的NF1-LGG应同时通过影像学和眼科对视神经通路肿瘤进行监测;然而，关于这种监测的理想频率的数据有限。然而，大多数儿科研究表明，脑干和大脑其他区域的病变对化疗的反应类似于视觉通路病变。如前所述，成人中患有NF1的HGGs比低级别的对应肿瘤具有更强的侵袭性;然而，有一些证据表明，患有NF1和HGG的成年人可能比普通人群中的HGG有更好的结果。越来越多的经验表明，毛细胞型星形细胞瘤和其他LGGs在成年NF1患者中的表现比其组织学预测的更具攻击性。在回顾性的系列研究中，视外部位、年龄大于18岁和进行性症状与较短的生存期相关，独立于低级别组织学。目前，对于NF1-LGG患儿的初始治疗主要是使用卡铂的经典化疗，最常见的是卡铂+长春新碱(CV);长春碱单药疗法也被使用。有症状的NF1-相关LGG可能需要手术切除;然而，对于肿瘤位于视神经通路或脑干的患者，这通常是不可行或不安全的。考虑到这些儿童可能出现如继发恶性肿瘤、神经认知能力下降和烟雾综合症等晚期影响的风险，放疗是避免的。然而，值得注意的是，继发肿瘤或与治疗相关的恶性转化的相对风险增强尚未得到前瞻性研究的证实。回顾性研究表明，与未接受放射治疗的儿童相比，接受放射治疗的NF1患儿新恶性肿瘤的发病率略高。考虑到继发恶性肿瘤的风险，烷基化化疗药物也已被避免。对于成人，没有NF1特异性治疗范式，患者一般根据组织学病理进行治疗;因此，患有毛细胞型星形细胞瘤的患者通常需要进行监测。弥漫性LGG患者可以接受放射治疗，而HGG患者通常接受常规放射治疗，有时还伴有替莫唑胺。然而，考虑到低级别和高级别组织的预后不确定，成人NF1放射治疗的毒性和诱变不完全被记录，以及新兴的NF1肿瘤的分子诊断和治疗前景，在实践中存在巨大的差异。声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。2022年10月27日267
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周良学主任医师 华西医院 神经外科 胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发恶性脑肿瘤，发病率高，恶性程度高，没有边界，几乎100%复发，预后极差，即使接受了目前手术+放疗+化疗的标准治疗，但其中位生存期只有15个月左右。鉴于此，需要研发新的治疗策略。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗提供了一种潜在的有效的新的治疗方法，已经在诸多文献中报道，由于肿瘤微环境免疫抑制(TME)和肿瘤细胞存在异质性，影响其向肿瘤内部渗透的能力，导致CAR-T细胞不能发挥出全部抗瘤作用。因此，如何解决这一问题成为进一步提高疗效的关键。为此，我们设计了一种新的治疗策略，即用分泌趋化因子CXCL11的溶瘤腺病毒(oAds)与CAR-T细胞联合治疗，在溶瘤病毒杀灭肿瘤的同时，通过重新编程肿瘤的免疫抑制TME，以增加CAR-T细胞的浸润，起到“协同作战”的效果，从而提高其治疗效果。在免疫缺陷和免疫正常的原位GBM小鼠模型中，我们发现，单独靶向B7-H3的CAR-T细胞治疗GBM的效果不如联合治疗的效果。其原因在于oAd-CXCL11具有强大的抗肿瘤作用，并重新编程免疫抑制TME，在该模型中，CD8+T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)和M1极化巨噬细胞浸润增加，骨髓来源抑制细胞(MDSCs)、调节T细胞(Treg)和M2极化巨噬细胞比例减少，使CAR-T细胞和溶瘤腺/病毒能发挥协同效应，实现持久的、强大的抗肿瘤反应。本课题组和四川大学生物治疗国家重点实验室仝爱平教授团队，在实验室和科室领导指导下，成功完成该项研究，结果在生物治疗著名杂志“MolecularTherapy”杂志上发表，题为“CXCL11-armedoncolyticadenovirusesenhanceCAR-Tcelltherapeuticefficacyandreprogramtumormicroenvironmentinglioblastoma”。在本研究中，我们发现了分泌CXCL11的溶瘤病毒能杀灭肿瘤细胞，同时又能提升CAR-T杀灭肿瘤的效果，起到“协同作战”的效果，能更好地治疗恶性胶质瘤，是一个极具前景的治疗策略，有望为此类恶性脑肿瘤患者带来新的希望。2022年10月12日655
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2022年09月01日526
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2022年02月20日1515
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吴昕副主任医师 华西医院 头颈肿瘤科 众专家畅谈BRAF异常与脑胶质瘤关系以及ROAR研究所带来的临床治疗影响肿瘤资讯00在2021年美国癌症研究协会（AACR）大会上，ROAR研究结果出炉，且于2022年1月研究结果全文发表于LANCETONCOLOGY，给高级别和低级别的BRAFV600E突变的脑胶质瘤患者带来了新的治疗方向。那么，BRAF异常与脑胶质瘤发生存在着什么关联？如何进行BRAF检测？ROAR研究究竟具备哪些重磅研究结果和有着何种研究意义？【肿瘤资讯】邀请四川大学华西医院胶质瘤MDT团队刘艳辉教授、艾平教授、陈铌教授、吴昕教授进行相关问题解答。技术手段更新，多学科交融：促进脑胶质瘤外科治疗发展刘艳辉教授：胶质瘤与肺癌等肿瘤相比并非常见瘤种，但是预后不佳，因此，应该得到大家更多的关注。脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞的恶性肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的50%～60%，患者的年发病率为5~8/100000。早在1979年，WHO第一次对脑胶质瘤进行了正式的病理分类，此后在此基础上进行了多次更新，同时随着对脑胶质瘤病理生理机制认识的深入和诊疗技术水平的提高，使得该疾病在治疗上亦出现了诸多新技术、新方法。总体而言，在治疗流程上主要通过手术获得脑胶质瘤的标本，随后根据病理结果，展开相应的治疗。作为外科医生，在此主要谈一谈脑胶质瘤的外科治疗体会。脑胶质瘤外科治疗的目的包括：一、通过手术获取标本进行相关的组织和分子病理检测，从而为后续治疗计划的制定提供参考；二、减轻颅内压力和功能障碍，从而使得患者的症状得以改善；三、降低肿瘤负荷，从而为其他治疗手段的施行提供较好的基础。当前，随着技术的进步，医生能够在术前获得更为精准的影像资料，对病变与周围神经结构的关系和病变对功能的影响可以进行更为客观准确的评估，使得在手术设计时可以尽可能地选择最佳入路，而在手术过程中，诸如超声引导、术中导航以及术中麻醉唤醒、术中电生理监测等新兴的辅助手段可以帮助医生更好地进行肿瘤边界和功能区的界定，从而能够在保护脑功能的前提下，尽可能地切除肿瘤。值得注意的是，手术并非万能的治疗手段，尤其是对于恶性程度高、生长迅速的颅内病变，在术后一定要通过多学科讨论予以后续治疗。近年来在传统的术后放疗、化疗的基础上，出现了诸如电场治疗、免疫治疗、靶向治疗等新治疗方式，在一定程度上为脑胶质瘤患者的治疗提供了更多选择，从而使得患者的生存获益能够得到进一步的提升。BRAF异常的检测方式以及临床指导意义陈铌教授：诚如方才所言，BRAF异常主要包括BRAFV600E突变和BRAF融合。对于BRAFV600E突变，最简单、成本最低且效率最高的是针对BRAFV600E特异性抗体的免疫组化（IHC）检测，所以，凡是进行BRAF异常筛查或者怀疑可能具备BRAF相关改变的肿瘤患者，都会常规进行IHC检测，但是，由于IHC的检测结果和抗体特异性、IHC染色程序以及质控存在相关性，容易导致假阳性或者假阴性的发生，因此，主要将其作为一种筛查的手段。由于BRAF突变的位点比较固定，因此，临床应用最多的是Sanger测序（一代测序）和荧光定量PCR,偶尔用二代测序（NGS），荧光定量PCR主要针对一个位点进行检测，相对简便，而且成本亦在可控范围之内，而通过NGS检测，所获得的信息量最大，但是，如果仅仅针对一个位点进行NGS检测，则性价比较低，因此，并不将其作为常规的检测手段进行推荐。对于需要进行BRAF检测的患者，通常是通过IHC检测进行筛选，对于阳性的患者推荐进行一代测序（Sanger测序法）或者荧光定量PCR予以确认，值得注意的是前者不仅可以检测BRAFV600突变，还可以对于罕见突变进行检测。KIAA1549-BRAF融合属于基因断裂重排形成的异常，因此，不能通过突变检测的方式进行检测。对于此种类型的异常，最为经典的检测方法是荧光原位杂交技术（FISH），该方法分为融合检测和分离检测，操作简便，可以直接观察，缺点在于不能判断融合伙伴。此外，还有RNA测序法，虽然是检测重排最基础、最直接、最准确的方法，但是，主要限制是需要新鲜标本以及不能检测到涉及非转录区域的重排事件，因此，对于KIAA1549-BRAF融合的检测，在临床上更依赖于FISH检测，不仅费用较低，质量亦相对可控。ROAR研究闪耀AACR，全文刊登LANCETONCOLOGY艾平教授：ROAR研究是一项非随机、开放标签的Ⅱ期篮子研究，旨在明确达拉非尼＋曲美替尼在BRAFV600E突变肿瘤中的治疗情况。研究的主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。在此篮子研究中纳入的高级别胶质瘤要求具有可测量病灶，且接受过一线放疗/化疗/放化疗，低级别胶质瘤具有可测量非增强病灶，本篮子研究共纳入58例BRAFV600E突变胶质瘤患者，其中低级别13例，高级别45例。截至2020年9月14日，在高级别组（HGG）和低级别组（LGG）分别进行了中位时间为12.7个月和32.2个月的随访之后，HGG组研究者评估的中位DOR为36.9个月（95%CI,7.4~44.2个月），24个月的DOR为68.8%（95%CI,36.4%~87.1%），而LGG组研究者评估的中位DOR尚未达到，24个月的DOR为76.2%（95%CI,33.2%~93.5%）。HGG组和LGG组中研究者评估的ORR分别为33%（20.9％~49.0％）和69%（38.6％~90.0%），且对于年龄小于40岁的高级别胶质瘤患者（N=22），双靶治疗的有效率为50%，研究者评估的24个月的OS率在HGG组和LGG组分别为41.8%（26.3％~56.5%）和83.9%（49.4％~95.7%）。在安全性方面，相对达拉非尼联合曲美替尼其他临床试验，未出现新的药物相关性不良反应。脑胶质瘤放疗联合靶向治疗模式尚无明确推荐，但具备理论基础吴昕教授：放疗是除了手术之外，脑胶质瘤的一个非常重要的局部治疗手段，靶向治疗在BRAF突变的脑胶质瘤患者中，亦具备较强的疗效。目前，脑胶质瘤的靶向治疗主要集中于复发转移患者的后线治疗，而靶向和放疗在前线的联合应用，尚无相应的指南予以指导，而且在《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（2020版）》中亦无明确的推荐，然而，从机制上而言，BRAF突变脑胶质瘤的形成与RAS/RAF/MEK/ERK通路的持续激活相关，该通路还与肿瘤的耐药以及对放疗的不敏感有关，而曲美替尼和达拉非尼分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的MEK和BRAF，在一定程度上可以对RAS/RAF/MEK/ERK通路形成抑制，从而增加脑胶质瘤的放射敏感性，因此，达拉非尼＋曲美替尼＋放疗的联合应该能起到协同作用。他山之石可以攻玉，根据苏黎世大学皮肤科所进行的当前全球最大的靶向联合放疗治疗黑色素瘤的回顾性研究结果显示，放疗与双靶治疗联合不仅具备不错的疗效，而且安全可耐受。虽然，现在尚缺乏大宗的前瞻性研究对其安全性问题予以验证，但是，该联合模式具备理论基础，可在未来进行探索。2022年01月27日1015
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2022年12月29日407
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 研究背景 胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常见的原发性恶性脑肿瘤，预后极差，只有不到5%的患者在确诊后存活超过5年。目前的治疗策略是手术最大切除肿瘤，术后行替莫唑胺同步放射治疗和替莫唑胺维持治疗。GBM的发病率随年龄增长而增加，约占成人恶性脑肿瘤的一半，但只占儿童中枢神经系统肿瘤的10 ~15%。尽管儿童和成人GBM具有相似的组织病理学表现和相似的临床预后，但目前已经发现，儿童与成人GBM具有不同的基因组和表观基因组结构。 虽然已经提出了许多针对成人GBM的分子预后标志物（如MGMG甲基化率等），但对于儿童GBM的预后因素目前还没有得到精确阐述。但是，目前，由于相对较小的队列规模和/或应用治疗方式的异质性，关于儿童GBM的突变、基因表达模式和拷贝数变异的预后价值的研究结果往往不一致或相互矛盾。此外，鉴于这些肿瘤广泛的生物异质性，迫切需要具有代表性的大规模的研究。 本研究通过对202例经手术和放化疗后儿童GBM进行综合分子分析，研究了基因组和表观遗传学改变的预后意义，并确定了一组用于儿童GBM临床预后分层的可靠的标志物。 研究方法 1、患者人群 组织样本来自202例年龄1~ 18岁、组织学诊断为“胶质母细胞瘤，WHO IV级”的儿童患者。组织学诊断基于当时WHO关于GBM的标准（2007版）。 中位年龄为12岁，中位随访时间16个月。在开始进行这项分析时，133例患者（66%）已经死亡。大多数患者在1998年至2013年期间在莫斯科Burdenko神经外科研究所接受过治疗。 根据影像学结果及术中资料显示，超过一半的肿瘤位于大脑半球（112，55%），其中，83例（41%）肿瘤位于丘脑/基底节区，7例（3%）肿瘤位于脑桥/脑干（即DIPG）。年龄＞3岁的患者（n = 187）接受手术治疗（肿瘤全切或次全切除），然后接受放疗及替莫唑胺辅助化疗。15例年龄＜3岁的患者，在手术治疗后仅接受辅助化疗。另外15例≤3岁患者术后仅接受化疗。 2、分子分析 本试验中对组织样本进行的分子分析包括以下内容：DNA甲基化水平，MGMT启动子甲基化状态，组蛋白突变[H3F3A (H3.3)、HIST1H3B、HIST1H3C (H3.1)]，以及其他相关基因突变或扩增[IDH1、BRAF、EGFR、MYC、MYCN、PDGFRA、CDK4、MET、CDK6、CCND1和CCND2]。 研究结果 1、分子分型 对组织样本进行全基因组DNA甲基化检测，分层聚类分析显示，在整个患者队列中有四个肿瘤亚群，其中3个分别具有H3.3 G34突变、H3.3/H3.1 K27突变和IDH1突变。然而，不具备上述3种突变的亚群，其甲基化图谱显示出更大程度的异质性（图1）。 图1. 202例肿瘤的DNA甲基化聚类分析 鉴于此，作者重新分析了H3/IDH野生型（wt）肿瘤亚群，以确定潜在的其他亚组。考虑到该队列中一些患者获得了长期生存和广泛的儿童胶质瘤组织学谱，将该亚群的DNA甲基化结果与10例低级别胶质瘤（LGG，即毛细胞星形细胞瘤）和10例多形性黄色星形细胞瘤（PXA）以及12例正常脑样本进行比较。结果显示，在组织学表现为GBM的肿瘤中，有相当一部分的DNA甲基化模式与LGG（13，6%）或PXA（27，13%）更为相似。而一位经验丰富的神经病理学家对其中18例肿瘤进行了盲法检查，确证15例患者组织学表现为GBM，仅3例肿瘤具有LGG或PXA特征。 DNA甲基化模式类似于低或中等级别的肿瘤通常发生在年轻患者（中位年龄为7岁vs. 12岁，p=0.0005），15例3岁以下患者中有10例属于上述两个低级别亚组。 与其他样本相比，在这两个低级别亚组中观察到的其他基因组改变也很明显。在LGG样亚组中，4/13（31%）的肿瘤具有BRAF V600E突变，未检测到局部癌基因扩增，无染色体9p21上CDKN2A/B位点缺失；PXA样亚组中，13/27（48%）肿瘤具有BRAF V600E突变，8/27（30%）肿瘤9p21纯合缺失，3例同时存在上述两种突变。而在其他亚组中，162例样本中只有4例（2%）具有BRAF V600E突变。 重要的是，显示分子级别较低特征的肿瘤比具有分子级别较高特征的肿瘤预后更佳，LGG样亚组肿瘤的3年总生存率（OS）为91%，PXA样亚组肿瘤的3年OS为70%，其他亚组的3年OS约为20%（图2）。 图2. LGG样亚组和PXA样亚组与其他亚组的生存情况 进一步分析162例GBM亚组的样本，分布如下：H3.3 G34突变（n = 24，15%）， H3.3/H3.1 K27突变（n = 69，43%），IDH1突变（n = 10，6%），以及H3/IDH 野生型（n = 59，36%）。通过对H3F3A、HIST1H3B/HIST1H3C和IDH1的直接测序，所有病例均证实了DNA甲基化亚组的预测突变，G34、K27 和IDH1突变肿瘤仅分布于相应的甲基化亚群。 84例（52%）具有一个或多个癌基因扩增，不同分子亚型中基因扩增类型不同（表1）。最常见的扩增基因是PDGFRA （30/162，19%），其次是EGFR（26/ 162，16%）和MYCN（17/ 162，10%）。除基因扩增外，还检测了CDKN2A/B位点和染色体10q的缺失。9p21纯合缺失仅在25例（15%）肿瘤中发现，在IDH1突变亚组中更常见（6/10，60%），但在K27肿瘤中非常罕见（1/ 69，1%）。在42%的儿童GBM（68/162）中发现10q杂合子缺失，并且散在分布在所有分子亚型中。 表1. 最初诊断为GBM的202例儿童胶质瘤的临床分子分型 MGMT启动子甲基化在40/162（25%）的儿童GBM中被发现，在不同分子亚组中有显著的差异性：在IDH1突变亚组（90%）和H3.3 G34突变亚组（75%）中最常见，偶尔在H3/IDH 野生型中发现（19%），在H3K27突变亚组中罕见（3%）。 儿童GBM不同亚组在中枢神经系统中的部位不同。H3K27突变亚组肿瘤几乎完全位于中线结构（丘脑和脑干，只有一个例外），而其他亚组几乎完全出现在大脑半球，除了在基底节区或脑桥检测到的H3/IDH野生型的一小部分。超过一半的H3K27突变亚组在治疗后发生播散，而其他亚组的颅内-脊髓转移率要低得多。 2、预后分析 儿童GBM亚组和其他临床或分子病理改变与患者预后显示出了一定的相关性（图3）。与其他亚组相比，IDH1突变亚组生存期显著长久，而H3K27突变亚组预后最差，G34突变亚组较野生型生存期有延长趋势，但没有统计学差异。 图3. 162例儿童GBM不同分子亚组的生存比较 对各种临床和分子特征的单因素生存分析显示：肿瘤位于中线位置、H3K27突变和致癌基因扩增均提示预后较差，而男性、G34或IDH1突变、9p21缺失和MGMT启动子甲基化与更有利的临床预后相关（表2）。多因素分析发现，在整个儿童GBM队列中，癌基因扩增和H3K27突变是重要的预后不良的独立预后标志物，而IDH1突变是生存期延长的独立的有利预后标志物（表2）。 表2. 单因素及多因素分析各个变量与预后的相关性 在特定的GBM亚组中，一些变量也被发现与预后显著相关。对于G34突变型肿瘤，男性预后明显较好，而致癌基因扩增与不良预后相关。在H3K27或IDH1亚组中，未检测到任何临床或分子因素与预后显著相关。 上述分析促使作者提出了一个基于H3K27突变或癌基因扩增的儿童GBM风险分层的模型：即具有癌基因扩增的肿瘤，或具有H3K27突变的肿瘤将被视为高危组，而缺乏这些标志物的肿瘤可能被视为中危组。高危组（n=124）和中危组（n=38）的3年总生存率分别为5%和72%，提示该风险分层具有潜在的临床应用价值（图4）。 图4. 不同风险分层的生存情况 对两种风险组患者特征进一步分析发现，中危组患者通常具备的特征有：男性患者、病灶位于大脑半球、具备G34/IDH1突变和MGMT甲基化。在高危组，90%患者在肿瘤复发时出现了播散（表3）。 表3. 儿童GBM不同风险分层的临床和分子特征 研究结论 组织学证实为胶质母细胞瘤的儿童患者中， 一部分（20%）在分子学上表现为低级别或多形性黄色星形细胞瘤，且预后良好。 2.根据H3 G34突变、H3K27突变、IDH1突变的情况，可以将儿童胶质母细胞瘤划分为4个亚组，这些亚组与特定的细胞遗传学改变、MGMT甲基化模式和临床预后相关。 3.根据癌基因扩增和/或H3K27突变将儿童胶质母细胞瘤划分为高危组和中危组，这两个风险分层可以指导临床治疗选择。 参考文献：Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol. 2015;129(5):669-678. 敬请注意：本文仅传播科学知识，文中所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。 编译：李寓安 审校：张俊平 温馨提示： 了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp 出诊时间：周二上午、周四上午 门诊预约电话：010-62856916 010-628567882021年10月18日888
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孙佩欣主任医师 辽宁省肿瘤医院 神经外科 很长一段时间以来，对于胶质母细胞瘤的治疗效果一直进展不大，取得的疗效有限。今年6月肿瘤医学界的顶级神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（影响因子IF：292分）发表了一篇详尽的综述，涉及了胶质母细胞瘤GBM的治疗现状、新疗法的进展。此文由德国汉诺威医学院 神经外科在读博士Ada进行了翻译，现在进行转载，希望对大家有用。文章很长，请耐心阅读。此文为专业文章，但是大家可以看看总体趋势和未来有前途的治疗方向。德国神外博士Ada德国汉诺威医学院 神经外科博士在读GBM是颅内最常见的恶性原发肿瘤，占所有胶质瘤的57%，占CNS原发恶性肿瘤的48%。尽管针对GBM的多模态综合治疗包括手术、放疗、系统治疗（化疗、靶向治疗），在近年取得很大进步，但是GBM的总体生存期短，长期生存患者罕见。此外，因肿瘤导致的神经功能障碍、生活质量下降对患者及家属带来毁灭性打击。靶向治疗及免疫学的进展预示着发展更有效、更容易耐受的治疗方式来治疗GBM。发病率及死亡率2011-2015的注册数据显示在美国，GBM年龄修正平均年发病率为3.21/100000。年龄、性别影响发病率。诊断时的平均发病年龄为65岁，最高峰见于75-84岁。男性比女性多见，男：女=1.58，年龄修正后发病率分别为4/100000和2.53/100000。种群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，发病率约下降40%（表1）。全球来看，GBM发病率在北美、澳洲、西欧、北欧发病率最高。美国的发病率为9.23/100000。GBM的已知危险因素很少。电离辐射暴露是一个强危险因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遗传性过敏症、变态反应及其他免疫相关问题呈负相关，这一点已被确认，但是其具体原因尚不明确。此外，一些少见的基因综合症与GBM相关，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是仅占病例的1%。值得注意的是，目前没有证据支持手机的使用与胶质瘤的发生有关，但这一结论目前仍有争论，还需要进一步的研究。GBM患者中高龄、较差的行为评分及部分切除是已经明确的预后不良相关因素。在老年患者中，仅接受支持治疗的患者中位生存期小于4个月。分子特征中IDH1/2突变、MGMT甲基化提示较好的预后，后续会详细讨论。治疗方式的进展已经将GBM患者的平均生存期提升到15个月以上。在美国2000-2014年GBM患者的1年生存率为41.4%，从2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。尽管短期生存率有显著进步，但是5年存活率仍基本不变，目前仅为5.8%。组织病理及分型如同其他胶质瘤，GBM也被认为起源于神经胶质前体细胞。2016版WHO CNS肿瘤分类重新构建了胶质瘤的分型，将分子表型整合组织病理作为诊断标准。对于GBM诊断来说，引入IDH突变状态，分为：胶质母细胞瘤，IDH野生型和胶质母细胞瘤，IDH突变型（表2）。胶质母细胞瘤，NOS作为没进行IDH状态评估的情况补充。组织学形态上，两种GBM亚型都存在高级别星形细胞瘤的特征，有微血管增生、局灶坏死（图1）。在IDH野生型GBM中，还存在一些特殊的组织学亚型。巨细胞胶质母细胞瘤含有大的、多形性、多核巨细胞。胶质肉瘤可见高级别恶性星形细胞瘤特征和肉瘤样间质化生。上皮样胶质母细胞瘤是一类新认定的亚型，肿瘤细胞具有显著的上皮样形态，近半数出现BRAF V600E突变。尽管如此分型，但是目前并没有根据组织学亚型调整治疗建议。GBM和胶质肉瘤的经典MRI如图1。巨细胞胶质母细胞瘤及上皮样胶质母细胞瘤没有可靠的影像学特征进行鉴别。IDH野生型GBM对应临床定义的原发GBM，也就是初发，没有既往确认的前驱病变。这一亚型占GBM的绝大多数，近90%，常见于老年患者，临床进展恶化快。相反的，IDH突变型GBM或继发性GBM多起源于原有的弥漫星形胶质瘤或间变性星形胶质瘤，这一亚型约占10%，常见于年轻患者，平均发病年龄为44岁，预后相对较好。除了IDH突变状态，在这两个亚型之间还有一些其他的基因表型差异（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR扩增、TERT启动子突变、PTEN缺失。MGMT启动子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示较好的预后和对烷化剂化疗如TMZ的反应良好。IDH突变型GBM由低级别星形细胞瘤进展而来，伴有ATRX、TP53突变。CpG岛超甲基化现象在IDH突变型GBM可见，启动子甲基化在大量位点可见，这种类型肿瘤的预后可能较好。2016版WHO 诊断指南中还增加了一种新的WHOIV级胶质瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突变，弥漫中线胶质瘤。这类肿瘤主要见于儿童及年轻人，预后显著不良。这类肿瘤既往可能也被归类为胶质母细胞瘤。治疗多模态综合治疗绝大多数原发CNS肿瘤的经典初始治疗是最大程度安全切除，这样可以实现准确的病理诊断、肿瘤基因分型并减少肿瘤容积。对于GBM来说，基于2005年发表的关键3期临床数据，手术后应进行放疗（60Gy，6周），并进行TMZ的同步及6周期辅助化疗。与单独进行放疗相比，放疗联合TMZ同步加辅助治疗的KPS≥60的患者中位生存期为14.6个月，而单独放疗为12.1个月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而电场治疗（TTF），这一治疗方式可通过头皮上的换能器产生的低强度交变电场来抑制有丝分裂，对于幕上肿瘤患者在TMZ辅助治疗期间联合电场治疗可以延长生存期。3期临床试验结果显示，TTF联合TMZ治疗的PFS为6.7个月，而单独TMZ组为4.0个月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同样有获益，分别为20.9个月（TTF+TMZ）和16.0个月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。对于复发和进展的患者，没有明确的治疗模式，少有数据能够提示某些治疗措施可以延长OS。实际上，很大一部分患者甚至没有机会接受二线治疗。二线治疗选择包括二次手术切除、再程放疗、系统治疗（洛莫司汀或贝伐单抗联合治疗等）、支持治疗等。基于NCCN指南的治疗模式见图2.手术GBM手术的指导原则是最大程度的安全切除。尽管没有随机对照临床试验来明确手术切除程度，在可行的情况下均推荐进行全切（gross total resection，GTR）。回顾性分析已经明确即使在老年患者中GTR也可能延长生存期。不管分子表型如何，最大范围切除都有可能提高生存期。5-ALA荧光指导下的切除在一项随机实验中提示可能延长PFS。术后MR复查应在48小时内进行，用这一MR结果来评估切除程度，并作为后续治疗的评估基准。对于不能进行肿瘤切除的情况，如患者拒绝或医疗禁忌等情况，可以选择立体定向活检或者开颅活检。获得病理标本不仅仅对于组织病理诊断非常关键，同样也用于后续的分子病理诊断，这将决定后续的治疗方案选择。有很多术前及术中的辅助技术来提高全切安全性及全切率，降低手术相关并发症。包括术前影像检查，如功能MRI、DTI，尤其是肿瘤累及或毗邻语言区域。清醒开颅术中进行运动、语言功能皮层描记，可以带来很好的长期功能预后。5-ALA术中荧光导航下切除的使用越来越多，既往的随机试验也发现该方法的6个月PFS达到46%，而白光下切除只能达到28.3%。但是该方式的开展受5-ALA价格以及需要特殊荧光显微镜的限制。术中MRI导航也可以帮助确认残余肿瘤体积以及明确切除程度。但同样的，需要特殊的MRI兼容手术室、设备、培训及费用也限制了术中MRI导航的使用。在GBM复发后，如果可能仍应考虑尽量实现GTR，尤其是距离初次手术时间大于6个月或者是KPS评分较高的年轻人。DIRECTOR试验（进展复发GBM患者不同剂量TMZ对比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亚组分析提示GTR仍可能为复发GBM患者带来生存时间和生存质量的提升。但是目前还没有针对复发患者手术治疗对生存获益的影响的随机对照研究。在肿瘤切除后的瘤腔内使用洛莫司汀聚合物缓释贴片也被证实可用于初发和复发GBM，这也是可以考虑的治疗方案。然而其对生存的影响仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是对于接受手术和标准放化疗治疗的新诊断GBM。在复发GBM患者中，安慰剂对照的随机试验已经证实其可以延长生存期，且没有明显增加的毒性作用。但是该缓释贴片在现代分子分型模式下的治疗作用仍有待进一步研究。放疗放疗在很久以前就被用于GBM的治疗中，旨在提高局部控制率和生存时间，直到目前仍是重要的物理治疗方式。目前传统的术后放疗是联合TMZ给与60Gy剂量，每次2Gy分割维持6周时间。其他的剂量方案目前没看到明显的优势。特别注意的是，不建议使用大于60Gy剂量的照射剂量。需要注意同步化疗期间的放射性坏死风险，其发生风险取决于接受照射的脑体积以及重要结构接受的剂量。较低剂量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更适合于累及脑干或者非常巨大的肿瘤。根据术前、术后MRI 的T1增强和T2/FLAIR来确定肿瘤体积。在临床肿瘤体积边缘存在一定的小变异，可以根据单位的经验选择双序列或单序列来定义靶区。其他一些新技术或辅助技术在放疗中的应用仍在研究。到目前为止还没有优于标准分割放疗的技术出现。大于70岁的老年患者预后更差，构成一个重要的患者亚群。与单纯支持治疗相比，放疗（50Gy，1.8Gy每次，维持5周）已被证实可使生存期获益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而这一获益并不显著。很多老年患者可能并不适合这一传统的长周期放疗。因此针对这些老年患者进行相应的研究。超分割放疗，3周内2.67Gy分割，总等效剂量为40Gy，已被证实有着相似的预后结果。此外，与单独超分割放疗相比，超分割放疗联合TMZ同步辅助化疗仍能够延长OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在两组间没有生存质量的差异。也可以考虑更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是对于非常虚弱的患者。需要注意的是，这些实验没有包含标准长时间同步放化疗的对照组。在MGMT启动子甲基化的老年患者中，单用TMZ化疗不进行放疗也是一个选择，下文将详细讨论。最后，必须清楚认识到，年龄不是惟一的一个治疗时间和照射剂量的决定因素。在给与任何治疗前，详细的评估患者行为评分和分子病理特征都是必须的。复发后，在某些情况下可以考虑再程放疗。典型的情况就是年轻且KPS评分较高的患者。和手术相似，在复发后也没有随机试验验证再程放疗的生存优势。虽然如此，因为绝大多数复发病灶位于既往照射过的脑组织范围内，因此有回顾性分析的证据支持立体定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善预后。这种情况下SRS的安全性已被1期临床试验证实。超分割SRS可能降低放射性坏死的发生风险，但是目前仍缺乏其与SRS的直接对照研究。目前对于剂量分割模式、靶区剂量和立体定向系统也没有统一的标准。再程放疗联合全身治疗，尤其是贝伐单抗，已有前瞻性研究显示可能降低放射性坏死发生率。全身治疗标准一线化疗为放疗期间TMZ（75mg/m2/d），放疗后继续给予6个周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常见的毒性作用包括恶心、骨髓抑制，尤其是血小板减少和中性粒细胞减少，通常发生于辅助化疗阶段。TMZ的作用在MGMT启动子甲基化患者中更加显著。MGMT启动子甲基化通过表观遗传调控抑制MGMT表达。MGMT对于DNA损伤修复非常重要，同时也导致TMZ抵抗。因此对于年龄大于70岁行为评分较高的患者，出现MGMT启动子甲基化，那么放疗联合TMZ同步加辅助化疗仍作为治疗的方案。目前尚没有关于TMZ单药和TMZ联合放疗的直接对比数据。然而，在年龄大于70岁行为评分较高老年患者群（或者在MGMT启动子甲基化、KPS＜60的年轻患者群）中，此时如考虑治疗耐受性或患者状态，既往研究认为术后给予TMZ单药治疗（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6个周期仍不失为一个选择方案。目前没有证据支持TMZ长周期方案或剂量密度方案能够获益，并且高剂量给药会带来更大的毒性和功能、生活质量的下降。贝伐单抗，是一个抑制VEGF的人单克隆抗体的抗血管治疗药物，其作用已经被2个大型随机试验证实。尽管两个试验都证实PFS有所延长，但是贝伐单抗相关的毒性增加，因而导致OS没有延长。在标准的同步放化疗加辅助化疗方案后，大部分患者在6个月内复发。目前没有标准的二线全身治疗方案，通常都是使用烷化剂化疗方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的选择方案，但是获益都较少，只有MGMT启动子甲基化患者更可能获益。挽救化疗使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及长春新碱的联合方案，可能有一定获益，但是毒性巨大。总的来说，个性化化疗药物或方案的数据质量不佳，难以在不同研究之间进行比对。早期在TMZ进入标准治疗之前的化疗相关研究，也不能符合目前的分子相关理论，尤其是需要考虑IDH突变状态的情况。贝伐单抗的单药治疗最早被美国FDA批准，其理论基础是一个早期2期临床数据提示贝伐单抗可以延长PFS，但没有改善OS。后续的3期随机研究发现，与单用洛莫司汀相比，贝伐单抗和洛莫司汀联合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然没有OS获益。通常来说，贝伐单抗单药治疗失败后可推荐进行贝伐单抗联合化疗药物治疗。联用的化疗药物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是没有数据证实这些化疗药物联用能够带来生存获益。贝伐单抗单药治疗没有出现OS获益仍是争论的话题，同时值得注意的是，这一方案还没有在欧洲获批。尽管如此，贝伐单抗可以改善生存质量，减少激素使用，在某些晚期复发的患者中可减轻症状。局部治疗开放标签的3期临床试验EF-14（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00916409）已经证实TTF联合TMZ能够给新发GBM患者带来PFS及OS获益。早期的3期临床试验EF-11（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00379470）也证实，对于复发GBM，尽管没有达到初始OS，但是TTF客观缓解率可达到14%，而常规的二线化疗方案仅为9.6%。在实际使用过程中，TTF包含置于剃头后的头皮表面的4片变频阵列贴片和一个移动的电场发生器，每天至少佩戴18个小时。尽管TTF已经被FDA批准，但是对于TTF的治疗证据及使用仍存在争议。EF-试验中的非盲设置以及延迟的随机化时间点都是争论的重点。经费、治疗依从性以及皮肤毒性也限制了TTF的使用。尽管如此，EF-14的后续分析显示，除了皮肤瘙痒反应之外，TTF的使用没有影响生活质量。因此，对有意愿且合适的患者可以考虑使用TTF。支持治疗GBM患者在其疾病过程中经常出现显著恶化的神经功能症状，这不仅仅来源于肿瘤本身，也来源于治疗带来的毒性反应。恶化的神经功能影响日常生活，导致工作能力丧失，常使患者需要更高级别的陪护和社会支持。此外，这些问题在生命终末期变得更为突出。因此支持治疗在GBM的多模态治疗中仍有重要的意义。在GBM疾病过程中，近80%的患者出现癫痫发作，部分需要长期的抗癫痫治疗。抗癫痫治疗的原则就是尽可能使用低剂量的药物控制癫痫，以减少药物副作用以及药物相互作用。已有研究在GBM患者中证实了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦与其他常用药物的相互作用很少。尽管常在围手术期使用预防性抗癫痫药物，但是仍不推荐对于无癫痫发作史的患者常规预防性使用抗癫痫药物。皮质类固醇常被用于减轻瘤周血管源性水肿以减轻临床症状。因为缺乏盐皮质激素活性，临床上通常使用地塞米松。皮质类固醇的长期使用受到其副作用的限制，因此低剂量短时间使用是最合适的。当然也有证据提示皮质类固醇使用与缩短的生存期相关，可能与放化疗诱导的基因毒性应激的保护作用有关。高级别胶质瘤和GBM有较高的静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）风险，大约1年内发生率达到20%。有很多因素增加了血栓风险，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手术的影响以及较高比例的肢体活动障碍等。为减少颅内出血风险，用低分子肝素预防VTE应在术后24h开始。围手术期后的长期VTE预防会增加颅内出血的风险。除非出现治疗矛盾的情况，否则VTE治疗通常是终身使用低分子肝素，对于新的口服抗凝药物目前尚缺乏证据。淋巴细胞减少通常由使用皮质类固醇、化疗、放疗引起。因此，尤其在新发GBM的联合放化疗阶段，患者容易出现机会致病菌感染，如吉罗威氏肺孢子虫肺炎，推荐预防性使用抗生素。最后，早期、积极的关怀服务越来越被重视，因为GBM患者及其家属需要此类服务的重要性被逐渐重视。对于乏力、心态、行为障碍以及认知障碍等相关症状的管理和高级的关怀计划，都是提高生活质量、减轻临床症状的重要组成部分。未来方向尽管针对GBM的治疗方式在不断进展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先进的治疗策略，同时仍需要开发崭新的治疗方向，如免疫治疗和精准靶向治疗。这需要对GBM的分子信息及其与免疫系统的相互作用有更深入的理解。与其他实体瘤不同，血脑屏障、免疫微环境、独特的肿瘤表型等，都提示在GBM新治疗方式的发展过程中需要面对的挑战。需要开展基于分子特征的创新临床试验模式以提高GBM患者的生存预后。实际上，NCCN指南也强调了GBM患者参与临床试验的重要性，鼓励患者在可能的情况下尽量参与临床实验。在本文中不能对GBM现有的诊断、随访、治疗进展进行详尽的讨论，读者应进一步挖掘相关的优秀综述进行分析。这里，我们主要集中关注GBM治疗中免疫治疗及靶向治疗的现状及未来发展方向（图3）。免疫治疗免疫治疗已经改变了很多肿瘤的治疗模式，因此，也有针对GBM的免疫治疗相关的很多研究及探索。CNS具有独特的免疫微环境，在很长一段时间里，一直认为CNS是免疫豁免器官。然而目前认为CNS内的免疫监督以及淋巴细胞的作用实际上更为复杂。比如，近期发现证实在硬膜静脉窦旁有专一的淋巴管，可以让脑内的抗原呈递细胞经此进入颈深淋巴结来激活T淋巴细胞和B淋巴细胞。同时也发现GBM内存在独特的肿瘤免疫抑制系统。总的来说，GBM中存在少量的肿瘤浸润淋巴细胞，这些淋巴细胞的存在提示CD4阳性T细胞和FoxP3阳性调节T细胞的增加。可能有信号通路被激活以抑制免疫反应，如IDO酶和STAT3信号通路表达。此外，标准治疗方案-手术、放疗、TMZ化疗和皮质类固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，这些都提示针对免疫反应发展新的治疗方式的可能性。GBM的免疫治疗模式可分为以下几类：· 疫苗；· 免疫检查点阻断；· 溶瘤病毒；· 嵌合体抗原受体T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell therapies ，CART）。疫苗治疗可能激活获得性免疫系统，目前有靶向EGFRvIII的肽类疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII这一变异在GBM患者中可达20%。但是在一项3期随机临床试验中，EGFRvIII阳性GBM患者在手术联合放化疗后接受rindopepimut治疗，结果发现rindopepimut不能延长OS。一项rindopepimut与贝伐单抗联合使用治疗复发的随机2期临床试验发现，与贝伐单抗联合对照相比，在EGFRvIII阳性复发GBM患者中出现潜在PFS获益，提示rindopepimut的使用时间或联合治疗模式可能是治疗效果非常重要的影响因素。基于树突细胞（dendritic cell，DC）的疫苗也在进行研究。比如DCVax-L就是利用自身肿瘤组织产生肿瘤抗原。一项DCVax-L联合辅助TMZ治疗的3期随机临床试验的早期结果非常鼓舞人心。还有很多疫苗相关的临床研究正处于早期阶段，其靶点包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治疗可以激活抗肿瘤免疫反应，最近重组溶瘤脊髓灰质炎病毒-PVSRIPO-获得FDA的突破性治疗的关注。这是来源于PVSRIPO治疗复发GBM的一项1期临床实验的早期结果，显示2年生存率达21%，并且该生存率延续到第三年。该病毒通过瘤内灌注输入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖体进入位点以减轻神经毒性。由于CD155这一脊灰病毒表面受体在肿瘤细胞表面表达增加，GBM细胞对该病毒的摄取明显增加。针对GBM免疫检查点抑制剂的临床试验已经开展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期结果均不理想。纳武单抗与贝伐单抗针对复发胶质瘤的3期比对试验显示纳武单抗没有提升OS。分析该试验中的1期数据，发现纳武单抗和iplimumab的联合使用增加了毒性作用发生率，因此该联合治疗方式已被放弃。虽然如此，但在dMMR肿瘤（Lynch syndrome）或MSI-high状态的患者中，仍有抗PD-L1抑制剂使用有效的个案报道。FDA已经批准帕博利珠单抗（pembrolizumab）跨癌种用于dMMR和MSI-high的患者，这其中会有一小部分GBM的患者可能获益。此外，在抗PD-L1抑制剂阿特利珠单抗（atezolizumab）的1a期临床试验中，可以看到POLE突变超突变表型的GBM患者出现疾病控制时间延长。精准治疗及靶向治疗二代测序技术的发展使得人们对GBM的分子改变及基因组全景有了更深入的了解。对可作为靶点且可操作的基因组驱动基因改变的进一步确认，也促进治疗方式的发展。瘤内异质性、克隆筛选、肿瘤进化，尤其是治疗后的反应变化，对指导治疗方案的选择和确定治疗顺序非常关键。越来越多的证据显示，在GBM发生的早期出现最强有力的选择压力，这进一步强调治疗方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治疗方案，针对EGFR的络氨酸激酶抑制剂（TKIs）也被研发。尽管TKIs在GBM临床实验中均未发现显著的生存差异，但是早期的试验都没有进行患者的筛选，因此可能存在对于靶点患者的混淆稀释。在一项2期临床试验中发现，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一种偶联EGFR靶点的抗体药物，与TMZ联合治疗EGFR扩增的复发GBM患者，出现有效的反应。但是在3期临床试验针中，对EGFR扩增的新发GBM患者，Depatuxizumab mafodotin联合标准治疗显示无效，随后试验被终止，试验停止时未见OS获益。PI3K/mTOR通路改变常见于IDH野生型GBM，多为PTEN缺失、PIK3CA突变或PIK3R1突变。但针对上述突变的临床试验目前尚未显效。Buparlisib是一种泛PI3K 的TKI，对复发PI3K激活的GBM治疗显示出微弱的单药效果，然而不完全的PI3K信号通路阻断可见于相关的肿瘤组织分析中。mTOR抑制剂如依维莫司（everolimus）和替西罗莫司（temsirolimus）在2期临床实验中均未见效。从贝伐单抗开始，还有很多VEGF或泛靶点TKI针对肿瘤微环境的临床试验在开展，结果不一。西地尼布（cediranib）是一种口服VEGF TKI，针对复发GBM无论单药还是联合洛莫司汀的3期随机临床试验都未能显示生存获益。近期一项瑞戈非尼（regorafenib）的2期临床试验，针对复发GBM，与洛莫司汀相比，显示出OS的显著延长。而其他药物的临床试验，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都仅有微弱的优势，提示针对未筛选人群的VEGF单靶点治疗效果有限。BRAF V600E突变在GBM患者中约达6%，在上皮样胶母中多见。前期证据显示维罗非尼对BRAF V600E突变GBM有一定效果。使用达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）联合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。GBM中基因融合的发生越来越引起重视，发生比率达到50%，其中近10%有络氨酸激酶结构域的靶点融合。最常见的包括FGFR、MET和NTRK融合，还有相对少见的EGFR、ROS1和PDGFRA融合。基于早期试验的优异结果，NTRK TKI，如拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批准用于跨癌种的NTRK融合实体瘤的治疗。在这些早期试验中也有GBM患者，亚组而分析显示NTRK抑制剂对这些GBM患者有效。同样还有很多FGFR的TKI正在研发，也有个案治疗起效的报道。尽管目前靶向治疗的临床研究还没有看到显著的效果，但是利用精准的生物标志物筛选患者的策略将提高这些试验的成功几率。对肿瘤分子生物学更深入的了解也将更好的指导联合治疗的方案选择。创新的临床实验设计将有助于提高我们对这些新型靶向药物治疗作用的评估。结论GBM的多模态治疗模式对于新发GBM仍是治疗的基础。对于复发和进展GBM，多种新型治疗方式显示出希望，可能给患者带来更好的治疗反应。最后，必须结合更好的支持治疗和关怀治疗，这不仅能够提高预后，同时还能改善患者和家人的生活质量。参考资料 ：Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299-312.发布于 09-212020年10月15日4059
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史记主治医师 辽宁省肿瘤医院 神经外科 研究目的 近期再版发表的针对低级别胶质瘤的研究RTOG 0424，主要统计了应用放疗同步联合序贯替莫唑胺化疗对高危、低级别胶质瘤人群的长期疗效。 加拿大安大略省西安大略大学伦敦区域癌症研究所Barbara J. Fisher等分析RTOG 0424 II期随访数据，发现针对高危低级别胶质瘤患者，与单独应用放射治疗相比，放疗联合替莫唑胺的治疗方案能够明显改善总生存期与无进展生存期；结果发表在2020年7月的《Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys》在线。研究方法 本研究主要针对高危第低级别胶质瘤患者，一般至少具有以下3个危险因素（年龄＞40岁，星形细胞瘤，跨半球生长，直径＞6厘米或术前神经功能状态>1），研究中患者接受放射治疗(54Gy，分30次)同步替莫唑胺治疗及序贯达12个周期的替莫唑胺治疗。最初的主要研究终点为3年总生存期(OS)。 次要终点包括无进展生存(PFS)及MGMT甲基化与预后的相关性，该研究已于2015年发表，本次为根据以上研究长期结果统计后再次发表。研究结果 这项研究共纳入患者136名，其中129名结果用于分析，存活患者的中位随访时间长达9.0年。患者三年的总生存期达73.5%（95%可信区间，65.8%-81.1%），结果优于历史对照组3年总生存期的54%(P<0. 001)。患者中位生存期为8.2年（95%可信区间，5.6-9.1）。患者5年和10年总生存率达60.9%和34.6%，患者5年和10年无进展生存率分别为46.8%和25.5%。结论 综上所述，长期随访结果证实了初次报告中的治疗疗效，表明与历史对照组单独应用放疗相比，放疗联合替莫唑胺方案能够延长患者总生存期与无进展生存期，且治疗相关毒性可接受。2020年07月28日1364
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