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魏社鹏主任医师 上海市东医院 神经外科 神经节细胞瘤Gangliocytoma 神经节细胞瘤属于WHO-1级。而神经节胶质瘤可能是WHO-1级，也可能是WHO-2和WHO-3级。不论如何，这两者属于分化良好的肿瘤。临床上两者，都经常被发现位于颞叶。神经节胶质瘤，是与慢性颞叶癫痫相关的最常见肿瘤，占肿瘤相关性颞叶癫痫病例的40%。这两种肿瘤都有明显的边界，可以是实性的、或囊性的，且经常含有钙化。 显微镜下在显微镜下，神经节细胞瘤，完全由畸形的、成熟的神经节细胞簇组成；而神经节胶质瘤中的神经节细胞，则经常有胶质瘤成分伴随，通常为星形细胞瘤。神经节胶质瘤中的胶质成分，可能包括：类似于毛细胞星形细胞瘤（具有Rosenthal纤维和EGB）、纤维状星形细胞瘤、或罕见的少突胶质细胞瘤的细胞类型。在后两种场合里，神经节胶质瘤有可能发生间变性进展，即有可能为WHO-3级。特别地，神经节胶质瘤，必须与弥漫性星形细胞瘤的皮质侵犯和被包裹的神经元区分开来。淋巴细胞的血管周围浸润很常见。在肿瘤细胞亚群中，神经元标记物（如突触素和NeuN）呈免疫阳性，是其特征。另一个有用的标志物是癌胚CD34抗原，它在神经节胶质瘤的神经成分中有表达，但在正常大脑中不表达。 分子特征接近60%的神经节胶质瘤中，含有BRAFV600E突变，包含此突变的儿童低级别胶质瘤，在经过标准治疗后容易复发。更少见的是，肿瘤含有涉及神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)等基因的致癌融合，这些基因与 BRAF改变相互排斥，并且可能与治疗相关。假如被发现具有异柠檬酸脱氢酶1型(IDH1)突变，此时，虽然在组织学上类似于神经节胶质瘤，但还是强烈支持弥漫性胶质瘤，并且IDH1突变的出现，会与诊断时年龄较大、复发风险较高和预后较差有关。 靶向治疗神经节胶质瘤对于具有BRAFV600E突变的肿瘤，单独使用BRAF抑制剂、或与丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂联合使用，具有临床抗肿瘤活性和抗癫痫的双重作用。处于临床2期的开放标签的ROAR试验，显示出达拉非尼和曲美替尼联合用药的益处，客观缓解率为69%，中位缓解持续时间为27.5个月；中位无进展生存期为14个月，中位总生存期尚未有结论。在该试验中，有53%的患者出现3级或4级不良反应，最常见的是疲劳、中性粒细胞减少和头痛。基于这些数据，美国FDA于2022年6月批准对年龄≥6岁的患有不可切除、或转移性BRAFV600E突变的神经节胶质瘤，且在先前治疗中出现进展的患者使用达拉非尼和曲美替尼的联合用药。对于检测到包含有NTRK融合的神经节胶质瘤，NTRK抑制剂恩特雷替尼和拉莫替尼可能是一种选择，并已获得FDA批准，适用于12岁以上的、先前的标准治疗失败、或无反应的具有NTRK融合的肿瘤儿童。 鞍区神经节细胞瘤鞍区的神经节细胞瘤，是一种罕见的、分化良好的低级别肿瘤，通常与垂体腺瘤一起出现。有一例52岁女性患者，患有2年的头痛、体重增加、和近期的高血压和2型糖尿病糖尿病。入院检查，除了发现轻微的促肾上腺皮质激素升高和鞍区肿块外，垂体轮廓可见正常。术前诊断为垂体大腺瘤，为了防止症状恶化，切除了肿瘤。术后病理学显示有2种细胞群：神经节细胞和促肾上腺皮质激素细胞。手术后三年，病人不再有头痛，但持续动脉高血压和二型糖尿病。回顾文献，共有207例鞍区神经节细胞瘤的记录。该瘤通常出现在40岁的女性，最常见的临床表现是肢端肥大症的症状。在记录在案的病例中，分别有74%和93%接受了单独手术或联合治疗。鞍区神经节细胞瘤，是一种具有挑战性的诊断，但该病具有良性的病程。2022年12月04日
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 弥漫性中线胶质瘤（diffusemidlineglioma,DMG）是一种儿童和青少年高级别胶质瘤，起源于大脑中线结构，包括脑桥（弥漫内生性脑桥胶质瘤-DIPG），源于少突胶质细胞谱系的干细胞的恶性转化。DMG约占所有确诊的儿童中枢神经系统癌症的10%~20%。诊断为DIPG的儿童和青少年的总生存期为9~11个月，诊断后2年存活率<10%。高死亡率使DMG成为中枢神经系统肿瘤儿童死亡的主要原因。组蛋白H3K27的低甲基化在每一例DMG中都可见。DMG由H3基因（包括HIST1H3B/C（H3.1K27M）或H3F3A（H3.3K27M））体细胞突变或Zest同源抑制蛋白增强子（EZHIP）的过度表达驱动。这些改变抑制了多梳抑制复合物2（PRC2）对H3K27三甲基化的催化作用。WHO第5版《中枢神经系统（CNS）肿瘤分类》（2021出版）将这种恶性肿瘤定义为“弥漫性中线胶质瘤，H3K27改变”（反映多种潜在分子和表观遗传改变），包括脑干（脑桥、中脑、延髓）以及丘脑和脊髓中发现的肿瘤。不幸的是，化疗并没有延长DMG患者的生存期，而且由于解剖部位复杂，不可能进行大范围切除。随着外科技术的进步，活检变得越来越普遍。随后的标志性的分子研究带来了精准治疗策略，然而，该方法仍未能改善患者的生存。DMG的标准治疗仍然是姑息性放疗，然而，对那些有反应的患者来说，这也只会延长几个月的生存期。因此，为DMG儿童和年轻人制定新的治疗策略显然是当务之急。自从免疫检查点抑制剂被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤以来，基于免疫肿瘤学的治疗方法被誉为下一代癌症治疗方法。然而，这并不是侵袭性中枢神经系统肿瘤的经验。因此，有必要研究DMG独特的基因组学和表观遗传学特征，为寻找有效的免疫治疗方案做准备。与其他高级别胶质瘤（如胶质母细胞瘤）和其他低级别胶质瘤相比，原发性DMG及其肿瘤微环境显示PD-1/PD-L1的表达有限，免疫细胞浸润很少，肿瘤细胞不能有效地被T细胞靶向识别。然而，尚不清楚免疫“冷”肿瘤微环境在DMG的发生中起什么作用，而关于DMG独特特征的新数据可能会为我们提供关于免疫逃逸的线索。一、表观遗传学组蛋白H3K27低甲基化是DMG的标志。在正常组织中，H3K27要么被乙酰化（H3K27ac），要么被单-（H3K27me1）、二-（H3K27me2）或三-（H3H27me3）甲基化。H3K27ac标志着活性增强，最近的报告也表明H3K27me1与活性转录有关。然而，单甲基化的影响仍在讨论中。相反，H3K27me2和H3K27me3由PRC2催化，并与转录抑制相关。值得注意的是，在DMG中，残基27中的赖氨酸（lysine）被蛋氨酸（methionine）取代（H3K27M），不仅阻止了突变等位基因（H3K27M）的甲基化，而且还阻止了其余野生型H3等位基因的甲基化，这类似于H3野生型DMG（EZHIP过表达阻止了PRC2催化三甲基化）。因此，尽管DMG细胞中只有3%~17%的组蛋白H3.1和H3.3存在K27M突变，但H3K27me2/me3的总体减少始终持续（表达阴性）。转录沉默的缺失与DMG的发生密切相关，但据报道，H3.1K27M、H3.3K27M和EZHIP肿瘤亚型存在细微差异，表现在：同时发生的体细胞突变、部位、诊断年龄和中位生存期。其中，“生存期”表明这些特征影响了对放疗和/或免疫治疗的反应，从而影响复发和死亡的时间。H3.1亚型的基因特征更类似于“间充质胶质母细胞瘤”。有趣的是，在非小细胞肺癌和黑色素瘤中，间充质表型与免疫抑制微环境相关，包括免疫检查点蛋白表达增加、免疫细胞浸润减少和对免疫检查点抑制剂治疗反应减少。这表明，H3.1的表观遗传学可能识别出一个免疫更“冷”的微环境（图1）。图1.H3K27MDMG独特的表观遗传特征与胚胎干细胞（ESC）和间充质干细胞（MSC）相似，已知它们分别具有低免疫原性和免疫抑制性。此外，PRC2活性与抗原呈递呈负相关。有趣的是，先前的研究表明PRC2表达与抗原呈递呈负相关；抑制EZH2（PRC2的催化亚基）增加抗原呈递和T细胞浸润。在H3K27MDMG中，基因组中的特定位点保持三甲基化状态，特定CpG岛（CGI）上的染色质甚至显示出增加的三甲基化。这种持续的甲基化对于DMG细胞的生存至关重要，因为EZH2抑制剂可抑制细胞生长。此外，在胚胎干细胞（ESC）中也可以看到类似的局限于CpG岛（CGI）的三甲基化。胚胎干细胞（ESC）具有低表达的主要组织相容性复合体I（MHCI），使得这些原始细胞对免疫系统不太可见。因此，如果DMG中持续的H3甲基化涉及抗原呈递途径的抑制，从而可能指导增加MHCI表达的治疗，从而提高DMG肿瘤的免疫原性，这将是很有意思的。二、DMG相关的体细胞突变已知DMG具有较低的肿瘤突变负荷，这与较低数量的可能的新抗原产生和随后呈现在细胞表面有关。在几种癌症中，低突变负荷与肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应降低有关，但其尚不确定是否可以作为预测标记。尽管如此，这意味着免疫检查点抑制剂单药治疗可能无法提高DMG患者迫切需要的生存期。DMG中H3K27M后最常见的体细胞突变包括TP53、PDGFRA、ACVR1、MYC和PI3K通路成员的突变（图2）。目前尚不清楚这些突变是否会影响DMG的肿瘤微环境。有趣的是，在一些癌症中，TP53功能缺失突变与免疫抑制微环境有关。尽管还需要进一步的研究来确定TP53-诱导的免疫抑制机制，但目前的研究指出，免疫检查点蛋白表达的增加可能使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。然而，这在DMG中还没有被观察到/报道。图2.DMG中几种已知的体细胞突变与免疫抑制有关。32%的DMG患者可出现ACVR1激活突变，并与TGF-βR1通路存在交互。TGFβR1是一种免疫抑制细胞因子TGF-β的受体。与H3.3K27MACVR1野生型DMG相比，TGFβR1抑制在H3.1K27MACVR1G328V突变型DMG中效果较差，这表明ACVR1驱动TGFβR1的一些作用。然而，它在最终免疫抑制中的意义尚不清楚。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信号轴成分的突变是公认的DMG发生的驱动因素。在小鼠模型中，胰腺导管腺癌（PDAC）敲除PIK3CA（PI3K信号的p110α催化亚基）导致T细胞浸润和肿瘤清除；缺乏PIK3CA增加了MHCI和T细胞共刺激物CD80的表达。尽管需要进行验证性研究，但这表明激活的PI3K通路（在大多数DMG中可见）也可能降低肿瘤细胞上MHCI和CD80的表达，使其对免疫系统不可见。此外，PI3K途径的抑制与抗PD-1疗法协同作用，进一步突出了该途径参与了免疫原性。20%的DMG中癌基因MYC发生改变（H3.3K27M+）。在急性淋巴细胞白血病中，MYC上调PD-L1和CD47，分别保护细胞免受T细胞和巨噬细胞的伤害，鼓励研究靶向这些突变是否会增强DMG对免疫治疗的敏感性。对DMG中非沉默突变的分析揭示了显著的肿瘤内异质性。这种多样性代表了一个相对未被探索的领域，并提供了一个镜头，通过它我们可以更好地了解这种癌症的侵袭性抗治疗特征。重要的是，DMG的异质性可能预示着通过免疫编辑避免免疫消除；一些细胞获得突变，导致免疫原性降低，使其能够避免消除，并使其保持在平衡的休眠状态。因此，来自适应性免疫系统的压力选择了装备更好的亚克隆，称为免疫选择。这就引出了一个问题，即是否需要联合靶向几种突变/抗原的免疫疗法来规避耐药性。三、免疫抑制图3.皮质激素驱动CTLA-4的表达。使用皮质类固醇（如常用的地塞米松）控制肿瘤周围炎症也可能有助于免疫逃避。地塞米松已被证明可上调CTLA-4，并阻滞T细胞的细胞周期，与已被抗原激活的T细胞相比，其在幼稚T细胞中的作用更为显著。有趣的是，CTLA-4抑制剂ipilimumab（伊匹单抗）能够在一定程度上逆转这种效应，但PD-1阻断没有效果。皮质类固醇对免疫疗法疗效的影响有矛盾的结果，当低剂量使用时，以及在免疫治疗后使用时，可降低疗效损失。值得注意的是，几乎所有DMG患儿在诊断时都会高剂量使用地塞米松，因此使用体外激活的嵌合抗原受体（CAR）T细胞可能是避免并发皮质类固醇治疗的免疫抑制作用的替代方法。四、DMG免疫微环境中枢神经系统在历史上被视为免疫特权部位，几乎没有免疫细胞浸润；然而，这已经被证明是不正确的，因为免疫细胞通过脉络丛、实质和软脑膜血管在中枢神经系统和外周之间传播。脑干负责协调维持生命的功能，如心脏和呼吸控制以及包括吞咽在内的运动功能，因此在有效保护中枢神经系统免受病原体侵犯（需要免疫监测）和通过免疫反应介导的过度炎症的潜在危害之间存在微妙的平衡。身体避免过度炎症的一个机制是免疫检查点蛋白。事实上，一名接受免疫检查点抑制剂nivolumab（抗PD-1）治疗的小细胞肺癌患者出现了脑干脑炎，这突出了免疫检查点蛋白在脑干中的重要性。然而，很少有研究调查健康脑干中的免疫细胞浸润，因此需要确定基线免疫微环境及其在整个病程中的影响。这将揭示DMG中出现的“冷”肿瘤微环境是由肿瘤本身引起的，还是缺乏免疫细胞是脑干的固有状态。图4.DMG肿瘤微环境中缺乏T细胞浸润、炎症细胞因子表达和免疫检查点蛋白，免疫中性小胶质细胞驻留增加。H3.1K27MDMG通过免疫抑制标记物促进小胶质细胞。DMG的肿瘤微环境分析显示，与正常脑组织相比，免疫细胞的驻留显著减少，并且缺乏免疫细胞募集所需的趋化因子（图4）。与成人胶质母细胞瘤以及其他儿童高级别和低级别胶质瘤相比，DMG组织中T细胞标记物CD3的表达显著降低。DMG中缺乏CD3+淋巴细胞可能是由于招募失败所致，因为DMG释放的细胞因子和趋化因子比成人胶质母细胞瘤少得多。与低数量的CD3+细胞一致，DMG尸检的RNA测序和免疫组化显示，大多数DMG几乎没有CD8+T细胞浸润。相反，与正常组织（大脑皮层）相比，原代DMG组织样本表达的IBA1+巨噬细胞/小胶质细胞水平增加，提示巨噬细胞/小神经胶质细胞在免疫逃逸中的作用。当将DMG小胶质细胞与成人胶质母细胞瘤小胶质细胞进行比较时，DMG表达的炎性因子较少，且不显示M1或M2相关基因的富集。值得注意的是，当共培养时，H3.1K27M细胞已显示促进免疫抑制因子（包括CD163、CD206和PD-L1）在M0巨噬细胞中的表达，而这在H3.3K27MDMG中未见。总之，H3.1K27MDMG似乎表现出更“冷”的免疫表型，因此，有必要考虑为这些DMG患者开发免疫治疗策略。与非癌性脑组织相比，DMG也没有显示CD163+细胞（免疫抑制的巨噬细胞的标志物）的增加。这与其他儿童高级别胶质瘤形成对比，再次提示DMG具有相对“冷”的肿瘤微环境。其他免疫抑制标记物如TIM3、LAG3和TIGIT在DMG中的作用尚未得到彻底研究。五、血脑屏障图5.血脑屏障阻止大多数分子（>400-500Da）进入大脑。血脑屏障（bloodbrainbarrier,BBB）将珍贵的脑组织从体循环中分离出来。血脑屏障控制分子运输，防止毒素进入，维持离子稳态，确保低蛋白质环境，分离中枢和外周神经递质池，调节免疫监测和对最小炎症和细胞损伤的反应。众所周知，与大脑皮层的相同肿瘤相比，脑干DMG显示血脑屏障通透性降低，这突出说明了化疗未能改善预后的原因。此外，血脑屏障通常允许400-500Da的分子穿过保护层，抗体（包括免疫检查点抑制剂）受大小限制。因此，新型给药方式至关重要。最近，I期临床试验BrainChild-01（NCT03500991）局部局部将Her2特异性CAR-T细胞输送到复发/难治性中枢神经系统肿瘤儿童的肿瘤腔或脑室系统中，并证明了初步的可行性和耐受性。这一经验导致了一项I期试验的开始，BrainChild-03（NCT04185038），将B7-H3-特异性CAR-T细胞输送到DMG儿童的脑室系统中，初步结果很有希望。此外，由于诊断为DMG的患者经常接受放疗，这对血脑屏障的影响是很重要的。关于辐射如何影响血脑屏障的研究显示了不同的结果；大多数研究表明，辐射后血脑屏障的通透性会增加。肿瘤的大小、放射线的量和同步治疗的时间似乎都影响血脑屏障通透性的改变。通透性的增加很可能是由组成血脑屏障的细胞的直接损伤以及随后炎症和氧化应激的增加引起的。不幸的是，这种通透性的增加并没有使化疗药物更好地进入中枢神经系统，这强调了需要进一步研究以阐明辐射如何改变血脑屏障通透性及其在药物传递中的意义。另一方面，放射治疗与免疫治疗联合应用于DMG和其他中枢神经系统恶性肿瘤均有阳性结果。考虑到DMG患者的表观遗传、体细胞突变、非炎症性微环境和肾上腺功能受损，以及血脑屏障，研究人员在制定有效的改善预后的免疫治疗策略方面面临着一场艰苦的战斗。参考文献：PerssonML,etal.NeuroOncol.2022;24(9):1408-1422.敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：盖菁菁审校：张俊平温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-628567882022年11月28日817
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杜伟副主任医师 郑大一附院 神经外科 摘要：欧洲神经肿瘤学会（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顾大量文献的基础上，以循医学为基础发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》。该《指南》结合更新的组织-分子病理诊断标准（2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（2016WHOCNS）、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推荐意见）和临床试验进展，涉及成人弥漫性胶质瘤术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访。正文欧洲神经肿瘤学会（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顾大量文献的基础上发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》。该《指南》结合更新的组织-分子病理诊断标准（2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（2016WHOCNS）、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推荐意见）和临床试验进展，涉及成人弥漫性胶质瘤筛查、术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访 。对提高诊疗水平具有重要的指导意义。在此，笔者对该指南进行简略的解读和介绍。一证据来源等级及推荐力度1．证据来源等级：依据美国神经病学学会(AmericanAcademyofNeurology，AAN)标准，对证据来源等级由高到低分为4类：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类。2．推荐力度由强到弱分为3级：（1）A级：明确有效、无效或有害（至少1项可信的I类证据或至少2项一致、可信的II类证据）；（2）B级：可能有效、无效或有害（至少1项可信的II类证据或压倒性的III类证据）；（2）C级：可能有效、无效或有害（至少2项可信的III级证据）。二、指南细则1.流行病学与筛查胶质瘤全球年发病率约6／10万，男性患约为女性患者的1.6倍。胶质瘤的发病机制尚不明了，绝大多数胶质瘤为散发病例，对人群进行常规影像学筛查价值可能不大，目前也无预防胶质瘤发生的策略（Ⅳ类证据，C级推荐）。目前可以确定胶质瘤的发生与一些家族性肿瘤综合征有关（如：神经纤维瘤病I型、结节性硬化症、Turcot综合征、Li-Fraumeni综合征和Lynch综合征等）。因此，伴有此类肿瘤综合征的患者可以行神经影像学筛查，伴有相关基因突变或疑似遗传癌症综合症的患者可以考虑接受遗传咨询，并根据需要进行分子遗传学检测（Ⅳ类证据，C级推荐）。2.病史查体胶质瘤患者的临床表现一般包括新发癫痫、局灶性神经功能障碍（如：偏瘫，感觉障碍）、认知功能障碍、高颅压症状等。详细询问患者家族史和既往史可能发现与胶质瘤相关的家族遗传风险或罕见的外源性风险（如：射线）。全身查体可以帮助鉴别诊断中枢神经系统原发性肿瘤或转移瘤，以及是否存在手术禁忌症。制定临床计划需考虑患者KPS（KarnofskyPerformanceStatus）评分、神经功能、年龄以及个体治疗风险与获益等因素（Ⅳ类证据，A级推荐）。胶质瘤影像学检查首选MRI平扫与动态增强扫描（Ⅳ类证据，B级推荐）。MRI灌注成像和氨基酸代谢PET显像有助于判定肿瘤局部的代谢状态，对拟定活检的患者有一定参考价值。脑电图检查可以监测肿瘤相关性癫痫，并有助于鉴别患者意识状态变化的原因。《指南》还指出局部干预性治疗（包括放疗和实验性局部治疗）后的几个月内，发现神经影像改变的患者需考虑假性进展的可能（Ⅳ类证据，B级推荐）。同《胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识（2018）》相似，该《指南》仍然推荐采用多学科综合治疗模式，术前治疗方案需由包括神经外科、神经内科、神经放射、神经病理、肿瘤内科或儿童肿瘤等多学科医师共同讨论。4.肿瘤组织标本获取明确的组织-分子病理学诊断是胶质瘤治疗的基础。通常采取显微外科手术切除获得组织标本，若肿瘤不适合手术切除（如：肿瘤位置特殊或临床状况恶化），可行立体定向组织活检。一些分子病理标志物（如：IDH突变、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化状态）在肿瘤组织中同质存在，此类分子标志物取样误差风险较低；而非同质类分子标记物，取样必须包括不同区域的肿瘤组织。因此，一些医疗中心更倾向于开颅活检，以确保获取足够的组织标本用于病理诊断。除非特殊情况，不考虑在组织病理诊断缺失条件下进行姑息性临床治疗。（Ⅳ类证据，不推荐）术中可以直接对肿瘤细胞或新鲜冰冻切片进行病理诊断；术后肿瘤组织标本可以用石蜡包埋固定，进行组织学染色和分子细胞遗传学研究；也可将部分肿瘤组织冷冻保存进行DNA和RNA检测。胶质瘤组织-分子病理学分型应遵循2016WHOCNS以及cIMPACT-NOW推荐意见（Ⅳ类证据，B级推荐）。IDH突变、1p/19q共缺失、组蛋白H3K27M突变、组蛋白H3.3G34R/V突变、TERT启动子突变、EGFR基因扩增、7号染色体获得联合10号染色体缺失（+7/–10）以及CDKN2A/B纯合子缺失等均是弥漫性胶质瘤的重要分子标记物。弥漫性胶质瘤应常规进行IDH1R132H蛋白突变以及细胞核ATRX表达免疫组化检测（Ⅳ类证据，B级推荐）。若IDH1R132H免疫组化结果阴性，可以对WHO2级和3级弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质胶质瘤以及55岁以下胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）IDH1132密码子和IDH2172密码子测序分析（Ⅳ类证据，B级推荐）。IDH突变型星形细胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q联合缺失。IDH突变伴核ATRX缺失胶质瘤可以诊断星形细胞瘤。IDH突变伴核ATRX表达则应进行1p/19q联合缺失状态分析（Ⅱ类证据，B级推荐），IDH突变伴1p/19q联合缺失诊断少突胶质细胞瘤，根据组织学间变性特点又可分为WHO2级或3级。少突星形细胞瘤因缺乏特异性分子病理学特征，不再被归类为单独亚型。与2016WHOCNS不同，该《指南》将IDH突变型星形细胞瘤分为：①星形细胞瘤，IDH突变型，WHO2级；②星形细胞瘤，IDH突变型，WHO3级（替换了“间变型星形细胞瘤，IDH突变，WHO3级”）和③星形细胞瘤，IDH突变型，WHO4级（替换了“GBM，IDH突变，WHO4级”）。IDH野生型GBM与IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）虽然组织学相似，但生物学特点截然不同，《指南》规定GBM不在适用IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）。另外，罗马数字Ⅱ和Ⅲ在视觉上容易混淆，《指南》参考cIMPACT-NOW意见，推荐阿拉伯数字作为WHO分级标识。分子表型为IDH野生型和组蛋白H3状态星形细胞瘤，若组织病理学合并坏死和/或微血管增生则被归类为IDH野生型GBM；若组织病理未发现有坏死或微血管增生，则需检测相应分子病理标志物（如：7号染色体获得及10号染色体缺失（+7/-10）、EGFR扩增和TERT启动子突变），若存在上述一种分子病理学改变则归类为IDH野生型GBM，提示不良预后（Ⅳ类证据，B级推荐）。病灶位于中线结构（如：丘脑、脑桥、脑干和脊髓），同时伴有组蛋白H3.3或组蛋白H3.1的第27个氨基酸由赖氨酸突变为甲硫氨酸的弥漫性胶质瘤定义为H3K27M突变型WHO4级弥漫性中线胶质瘤。因此，弥漫性中线胶质需检测H3K27M突变（Ⅳ类证据，B级推荐）。另外，IDH野生型弥漫性胶质瘤可以考虑检测BRAFV600突变（Ⅳ类证据，C级推荐）。MGMT启动子甲基化状态对于弥漫性胶质瘤诊断价值不大，但MGMT启动子甲基化GBM和其他IDH野生型胶质瘤对烷化剂敏感，故《指南》推荐检测GBM的MGMT甲基化状态，尤其是年老或体弱患者，以指导应用化疗药物替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）（Ⅰ类证据，B级推荐）。IDH突变伴CDKN2A纯合缺失的弥漫性星形细胞瘤患者生存期（OverallSurvival，OS）较短，对于IDH突变型星形胶质瘤可以考虑检测CDKN2A/B纯合缺失状态（Ⅳ类证据，B级推荐）。6.治疗——一般建议 手术治疗：外科手术的目的是在不损伤神经功能的前提下，尽可能安全、最大程度切除肿瘤。神经导航系统、术中MRI、超声、电生理监测以及5-氨基乙酰丙酸荧光引导等技术均可辅助手术切除。《指南》认为肿瘤切除程度可以影响预后，手术应尽可能的全切除肿瘤（Ⅳ类证据，B级推荐），但需要注意的是，避免手术造成新的永久性神经功能障碍可能比专注于切除范围更重要（Ⅳ类证据，C级推荐）。放疗：有研究表明，大约90%的GBM患者肿瘤复发出现在瘤周2cm之内。《指南》建议行扩大照射野放射治疗，靶区包括影像学全肿瘤（瘤床）及瘤周1.0~2.0cm以覆盖肿瘤浸润的脑组织，并依据解剖边界修正。另外，还需增加0.3~0.5cm边界以减少患者体位的影响。放疗方案需依据肿瘤分型以及患者具体情况（如：年龄、KPS评分和残余肿瘤体积等）而定，一般在术后3–5周开始（常规剂量：50-60Gy，1.8-2Gy/次）。放疗总剂量>60Gy不能使恶性胶质瘤患者获益，对于年龄较大（>65-70岁）和预后较差（KPS＜70）的患者，可以考虑短期超分割放疗（如：2.67Gy/次，15次分割）。化疗：常用的化疗药物包括DNA烷化剂（如：TMZ）和亚硝基脲类的烷化剂（如：洛莫司汀，卡莫斯汀，尼莫斯汀或福莫司汀）。贝伐单抗已被多个国家批准用于治疗复发GBM，但不能延长患者OS。不推荐的治疗方案：大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS，还可能干扰患者术后放、化疗及免疫治疗效果。对于无症状或症状轻微脑水肿患者，《指南》不推荐使用类固醇激素。另外，《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物治疗胶质瘤（如：伊立替康联合铂类药物虽然可以治疗多种肿瘤，但对于胶质瘤无效）。《指南》依据胶质瘤不同的组织-分子病理分型也给出的具体治疗方案：2.41少突胶质细胞瘤（IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO2级）肿瘤全切，或年轻（年龄<40岁）且无神经功能症状（或仅伴有癫痫发作）未全切者可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗，可行放疗/化疗（Ⅲ类证据，B级推荐）。2.42少突胶质细胞瘤（IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO3级）肿瘤全切的年轻（年龄<40岁）且不伴神经功能障碍，尤其是无纯合CDKN2A/B缺失的患者，可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗，可行放疗/化疗（Ⅱ类证据，B级推荐）。复发肿瘤复发可以考虑二次手术，治疗方案需参考首次治疗。若一线治疗方法无效，可以考虑选择选择贝伐单抗，但疗效尚不确定。2.43星形细胞瘤（IDH突变型，WHO2级）肿瘤全切的年轻(年龄＜40-45岁)且无神经功能症状（或仅伴有癫痫发作）患者可以考虑术后观察。《指南》推荐肿瘤部分切除或活检的患者，术后行放疗/化疗（Ⅱ类证据，B级推荐）。复发肿瘤复发可以考虑二次手术，术后烷化剂化疗，未接受放疗者可行放疗。2.44星形细胞瘤（IDH突变型，WHO3级）术后放疗/TMZ化疗能明显延长OS（Ⅱ类证据，B级推荐）。复发肿瘤可以考虑二次手术，首次放疗至少12个月后可以考虑再次放疗，未接受化疗者，可行TMZ化疗。TMZ化疗基础上联用贝伐单抗不能延长患者的无进展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）或OS。2.45GBM（IDH野生型，WHO4级）《指南》推荐年龄<70岁且KPS>70GBM患者术后行放疗/6个周期TMZ化疗（stupp方案）（Ⅰ类证据，A级推荐）。MGMT启动子甲基化GBM患者对TMZ化疗敏感，而MGMT启动子未甲基化者对TMZ不敏感（Ⅱ类证据，B级推荐）。年龄≥70岁且KPS≥70患者，可以减少放疗总剂量(总剂量50Gy，1.8Gy/次)；具有不利预后因素的患者（如高龄、低KPS评分）可以考虑大分割放疗（如：有研究指出40Gy，15次分割与60Gy，30次分割疗效相似）；不适合联合放化疗的老年患者，可依据MGMT甲基化状态制定治疗方案：MGMT启动子未甲基化（或甲基化状态未知）可接受单独大分割放疗，MGMT启动子甲基化可接受单独TMZ化疗（5/28方案，持续12个月或直至疾病进展）（Ⅱ类证据，B级推荐）；低KPS评分巨大或多发病灶患者，尤其在活检后治疗方案不统一情形下，可以考虑支持和姑息性治疗。虽然一项开放标签III期试验结果提示肿瘤电场治疗（TTF）联合TMZ化疗可以延长新诊断GBM患者PFS和OS，但是TTF作用机制不明确、研究数据还有争议，TTF作为新诊断GBM标准治疗方案的可行性和成本效益仍有很大争议。复发GBM复发尚无标准的治疗方案，治疗方案选择需参考年龄、KPS、MGMT启动子甲基化状态、先前治疗方法以及疾病进展过程等。可以考虑再次手术、放疗和化疗（亚硝基脲类或TMZ）。贝伐单抗是否能延长复发GBM患者OS还需进一步验证（Ⅱ类证据，B级推荐）。2.46H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，WHO4级此类胶质瘤位于中线区（如：脑干、丘脑和脊髓），通常MGMT启动子未甲基化，手术存在局限性，除放疗外其它方法疗效不明确，患者预后很差。2.47H3.3G34-突变型弥漫性半球胶质瘤，WHO4级此类胶质瘤好发于青少年，多数患者MGMT启动子甲基化，可以考虑放、化疗。2.5随访治疗结束后可间隔2-6个月影像学随访，病情稳定或低级别胶质瘤可延长随访时间，并根据临床变化调整。必要时行心理咨询干预和神经康复治疗。8)不推荐治疗方案大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS，还可能干扰患者术后放、化疗及免疫治疗效果。对于无症状或症状轻微脑水肿患者，《指南》不推荐使用类固醇激素。另外，《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物治疗胶质瘤（如：伊立替康联合铂类药物虽然可以治疗多种肿瘤，但对于胶质瘤无效）。三、结语2016WHOCNS的修订使得胶质瘤诊疗常规发生了重大变化，EANO回顾大量文献制定的新指南为胶质瘤的诊断和治疗提供了重要的参考。指南强调整个诊疗计划中应遵循多学科综合治疗模式，尤其要重视神经功能康复训练。另外，许多罕见胶质瘤病种还缺乏临床数据和治疗建议，指南还需在今后的临床和基础研究中不断验证和完善。参考文献： （略）杜伟,等.欧洲神经肿瘤学会《成人弥漫性胶质瘤诊断和治疗指南(2020)》解读[J].郑州大学学报（医学版）,2022,57(3):336-339.2022年11月28日448
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张勇主任医师 广东省第二人民医院 神经外科 脑干胶质瘤是发生在桥脑、中脑和延髓的胶质瘤的总称。脑干胶质瘤的发病年龄根据统计有两个高峰，第一个高峰在5~10岁，第二个高峰在40~50岁，因此，可分为儿童型和成人型。脑干胶质瘤在儿童期较为常见，儿童发病率是成人的约9~10倍。脑干胶质瘤占儿童所有中枢神经系统肿瘤的10%~20%，主要包括弥漫性脑干胶质瘤（多在脑桥）和局灶性脑干胶质瘤（大多位于中脑和延髓）。01疾病类型脑干胶质瘤的分类大概可以在细胞形态、恶性程度及肿瘤生长方式三个维度进行分类。按细胞形态分类根据细胞种类不同可将胶质瘤分为星形细胞瘤（WHO Ⅱ/Ⅲ级）、少突胶质细胞肿瘤（WHO Ⅱ/Ⅲ级）、胶质母细胞瘤（WHO Ⅵ级）等多种类型。按恶性程度分类世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤（恶性）。高级别胶质瘤（恶性）可以是原发性（原发性胶质母细胞瘤）或由低级别胶质瘤转化而来（继发性胶质母细胞瘤）。肿瘤生长方式弥漫内生型大多位于桥脑，是最典型的脑干胶质瘤，占80%的比例，也是预后最差的类型。局灶性占脑干肿瘤的5%~10%，多位于中脑和延髓，肿瘤局限，境界清，无浸润及水肿。腹侧外生型占脑干胶质瘤的10%~20%，肿瘤起源于四脑室底的室管膜下胶质组织，主体位于四脑室内，很少侵犯脑干，症状发生晚。颈延髓交界型占脑干肿瘤的5%~10%，类似延髓内或脊髓内起源的胶质瘤。肿瘤中心可位于延髓或颈髓内。02典型症状脑干胶质瘤的临床表现，依肿瘤的大小、位置、性质和生长方式不同而表现各异，局灶性和腹侧外生型相对进展缓慢，起病隐匿。典型症状颅内压增高肿瘤阻塞脑脊液循环通路后可以形成幕上脑积水，症状的发展通常呈缓慢、进行性加重的过程，少数有中间缓解期。典型表现为头痛、呕吐和眼底视乳头水肿和（或）视神经萎缩等。认知及行为改变主要表现为人格改变和记忆力减退，如反应迟钝、生活懒散、近期记忆力减退、判断能力差，亦可有性格改变、躁狂发作、易激动或欣快等。神经功能障碍根据肿瘤压迫位置的不同，患者可表现为不同方面的神经功能障碍。如肿瘤压迫小脑脑桥角，可引发耳鸣、耳聋、眩晕、面部麻木、面肌抽搐、声音嘶哑等，部分患者还可出现吞咽困难的症状。若肿瘤造成锥体束损伤史，患者可能会出现偏瘫、不能说话等症状。脑干胶质瘤随着病情的进展，临床表现也会进一步发展。前中期会有精神/行为症状改变、头痛(最常见)、听力及视力下降，后期颅内压升高会导致视乳头水肿、呕吐、自主神经功能改变(如心动过缓、高血压、呼吸异常等)，偏瘫、不能说话、—侧失明等严重症状。03相关检查磁共振成像(MRI)磁共振成像(MRI)检查是诊断脑干胶质瘤的首选辅助检查方法。MRI是一种无创的检查方式，可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等，在显示脑组织解剖结构方面比以往的任何设备都要优越，可作为诊断脑干胶质瘤的首选手段。CT检查CT是除MRI之外的第二选择。CT缺乏特异性表现，但在发现是否有肿瘤出血以及钙化方面比磁共振要好。瘤卒中发生的出血，在CT上表现为高信号，提示肿瘤的恶性程度较高。肿瘤伴有钙化的发生，提示肿瘤的病理类型为少突胶质细胞瘤的可能性大。头颅X线平片颅骨的X线检查在脑肿瘤的诊断中作用有限。在片上可以看到慢性颅内压增高情况、异常的钙化、蝶鞍增大以及颅骨的溶骨性或成骨性改变。脑电图检查癫痫发作是胶质瘤常见症状之一。当患者有癫痫发作时，应及时做脑电图检查，这对胶质瘤的诊断有着重要意义。组织活检活检是确诊脑干胶质瘤最权威的检查。依据组织活检，可进行组织病理诊断以及分子特征检测。04鉴别诊断临床诊断时，脑干胶质瘤需与脑内转移性病变、脑干的炎症性病变、脑内脱髓鞘样病变、颅后窝肿瘤以及其他神经上皮来源肿瘤相鉴别。脑干炎症性病变多数有炎症的特点，病程多较快。颅后窝肿瘤压迫脑干出现的脑干损害症状，除有脑干损害症状外，有小脑半球损害或小脑蚓部损害症状，并多伴有进行性颅内压增高症状。脑内转移性病变、脑内脱髓鞘样病变、以及其他神经上皮来源肿瘤的影像学表现与胶质瘤存在差异，确诊时需要结合影像医生的诊断报告，以及患者的临床表现,综合评估。05治疗脑干胶质瘤的治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作，遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案。目前，对脑干胶质瘤的治疗以综合治疗为主，包括手术、放疗、化疗、基因靶向治疗以及免疫治疗等新疗法。手术治疗脑干胶质瘤的治疗以手术治疗最为有效。手术可以直接切除肿瘤组织、降低颅内压，迅速有效的缓解因胶质瘤引发的相关临床症状，并可获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测，为延长患者生存期以后后续的综合治疗创造时机，但最终是否采取手术治疗需结合病情的轻重、进展速度、患者的一般情况及意愿进行综合考虑。胶质瘤手术治疗方式可分为肿瘤切除术和病理活检术。活检的诊断准确率高于影像学诊断，但是受肿瘤的异质性和靶区选择等因素影响仍存在误诊率。放疗脑干胶质瘤放射治疗现如今依然是主要治疗手段之一，颅内压不高、边界不清的脑干胶质瘤首选放射治疗，照射部位通常为脑干肿瘤局部，一股总放射量应达50~55Gy，超过此剂量会造成放射性坏死。此外，脑干胶质瘤术后进行放疗也是非常有必要的，放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，有研究表明，术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤患者的生存期。化疗目前为止，各种化疗方案均未能改善脑干胶质瘤的的预后。对无法切除的小儿脑干肿瘤进行放疗后联合化疗，常用的药物有环己亚硝脲、长春新碱、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、羟基脲等，但疗效并不肯定，故非临床上常规应用。干扰素可以作为辅助药物与环己亚硝脲联合使用，其平均生存时间稍增加。2022年11月23日251
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韩勇主治医师 苏州大学附属儿童医院 神经外科 摘要：神经纤维瘤病1型(NF1)是一种常染色体显性疾病，与多种临床表型相关。NF1是由NF1基因的突变引起的，该基因编码神经纤维蛋白，一种通过RAS-RAF信号通路参与MAPK和mTOR通路调节的大蛋白。介绍1.NF1唯一已经确定的基因型-表型相关性是，NF1微缺失的患者具有更严重的表型，神经纤维瘤和MPNST的发病率更高，平均智商较低，面部特征明显。NF1家族间和家族内存在巨大变异的其他解释可能是环境因素或修饰基因的影响，如错配修复基因。这些基因突变的细胞系显示出NF1基因体细胞突变数量的增加，这可能导致携带这些突变的患者的症状负荷增加。NF1基因编码神经纤维蛋白，一种含有2818个氨基酸的细胞质蛋白质。神经纤维蛋白在中枢神经系统的神经元和星形胶质细胞等不同细胞中广泛表达，人们认为它参与了皮层的发育和星形胶质细胞的生长。神经纤维蛋白通过影响信号通路参与不同的细胞过程。首先，神经纤维蛋白促进ATP向c-AMP的转化，在c-AMP中，NF1基因活性的缺失降低了c-AMP的水平。在果蝇模型中，神经纤维蛋白通过这一途径与学习、寿命和压力抵抗呈正相关。此外，神经纤维蛋白作为一种gtp酶激活蛋白(GAP)的功能，作为RAS的负调节因子，增加了gtp结合RAS向其gdp结合形式的转换。神经纤维蛋白缺失增加RAS活性，并诱导下游MEK-ERK(MAPK，丝裂原活化蛋白激酶)通路以及PI3K/Akt-mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)通路的活性。通过这些信号通路，神经纤维蛋白作为细胞生长和增殖的负调控因子。2. NF1和恶性肿瘤NF1与恶性肿瘤风险增加有关，包括神经系统和非神经系统相关。非神经系统肿瘤包括胃肠间质肿瘤、十二指肠类癌和嗜铬细胞瘤以及乳腺癌和横纹肌肉瘤。神经系统恶性肿瘤均位于中枢神经系统和外周神经系统。周围神经系统的恶性肿瘤包括MPNST，最常见的是丛状神经纤维瘤，更罕见的是神经母细胞瘤。NF1患者一生中发生MPNSTs的风险为8-13%，这些肿瘤通常发生在成年期。NF1中最常见的中枢神经系统肿瘤是低级别神经胶质瘤，其中视神经胶质瘤是一种典型的病变。高级别胶质瘤在NF1中比正常人也更常见，但几乎只在成人中观察到，而低级别胶质瘤在儿科人群中更常见。在大多数NF1相关的恶性肿瘤中，包括星形细胞瘤、MPNSTs和神经母细胞瘤，在受影响的细胞中发现NF1基因功能双等位基因失活。人们认为，仍有功能的NF1等位基因的体细胞失活是肿瘤形成所必需的。这种“第二次打击”会导致受影响细胞中神经纤维蛋白的缺失，削弱其正常功能，包括控制细胞生长和增殖的功能。由于NF1基因作为肿瘤抑制因子的作用，在不同的非NF1相关肿瘤中也经常发现NF1基因的体细胞突变就不足为奇了。在侵袭性nf1相关肿瘤中，如MPNSTs和高级别胶质瘤中，还发现了额外的突变，如TP53和CDKN2A突变。这些突变可能对相对良性的神经纤维瘤和星形细胞瘤的恶性转化很重要，这是由小鼠NF1和Tp53突变发展成高级别胶质瘤的模型支持的。CDKN2A(p16)和p53通过抑制细胞周期进程来调控细胞周期。它们的激活部分由Ras通过Ink4/ARF位点调控，该位点编码p16INK4A和p19ARF。p16INK4A调节视网膜母细胞瘤(RB)蛋白，而p19ARF通过减少对Mdm2的抑制来激活p53。3. NF1和低级别胶质瘤3.1表型低级别神经胶质瘤是儿科人群中最常见的中枢神经系统肿瘤，包括患有和不患有NF1的儿童。虽然这些低级别胶质瘤在全切除后预后良好，但它们可能与显著的并发症发病率和偶尔的死亡率相关。例如，患有视神经胶质瘤的儿童可能会丧失视力，并表现出间脑综合征和性早熟等内分泌异常。手术并不是治疗nf1相关视神经胶质瘤的首选，因为肿瘤位置难以接近，行为相对良性，以及切除这些肿瘤所带来的神经损伤。因此，需要其他治疗形式，如化疗或在特殊情况下，放疗。然而，后者是不太可取的，因为放疗与NF1获得Moya-Moya（烟雾病）相关。由于肿瘤的位置和治疗干预，患有低级别神经胶质瘤的儿童发生认知和行为障碍的风险较高。这种副作用对于已经容易出现认知障碍的NF1患者是相当不可取的。一般来说，低级别胶质瘤由WHOI级和II级脑肿瘤构成。最常见的亚型是WHOI级毛细胞型星形细胞瘤(PAs)和II级毛黏液样星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤。PAs（pilocyticastrocytomas）的组织学特征是细胞浆中GFAP染色和罗森塔尔纤维的存在，但表现出很大的组织学变动性，有时使确定特征变得困难。毛细胞粘液型星形细胞瘤（pilomyxoid）表现出与PAs相似的组织学特征，在2007年WHO肿瘤分类中被认为是PAs的II级变异。毛粘样星形细胞瘤的组织学分类是困难的，特别是在肿瘤显示毛粘样星形细胞瘤和毛细胞样星形细胞瘤的特征。虽然PAs常在NF1患者中发现，并且通常遵循一个惰性的病程，但在NF1中很少观察到毛黏液星形细胞瘤。毛粘性星形细胞瘤和弥漫性星形细胞瘤被归类为II级肿瘤，表现出比PA更强的侵袭性，但仍然是一组进展相对缓慢的肿瘤。弥漫性星形细胞瘤的特点是弥漫性浸润和细胞异型性，但没有发育不全或有丝分裂活性。PA在儿童中最常见，主要见于5岁至9岁的儿童。相比之下，弥漫性星形细胞瘤在成人中更常见，20岁以下只有12%。表1总结了儿童低级别胶质瘤亚型的不同特征。我们将对不同解剖部位的NF1和非NF1相关的低级别胶质瘤进行比较。因为PAs是儿科人群中最常见的低级别胶质瘤亚型，所以我们将重点关注这一组织学亚型(参见表2)。3.2位置PAs一般发生在中枢神经系统中毛样细胞常存在的部位:沿脑室、导水管和中央管以及视神经、交叉和视束。在儿科人群中，小脑是最常见的部位。然而，在NF1突变的背景下，PAs最常位于视神经通路或脑干。下面将对NF1和非NF1相关的低级别胶质瘤的临床细节进行比较，并在幕上和幕下进行细分。3.2.1幕上低级别胶质瘤幕上低级别胶质瘤包括一组肿瘤，包括大脑脑叶和基底神经节的肿瘤，这些肿瘤在NF1中很少观察到。然而,视觉通路胶质瘤更为常见，无论是在NF1还是散在病例中。NF1相关的低级别神经胶质瘤最常见于视神经通路，在NF1患者中视神经通路胶质瘤(OPGs)的患病率为15-25%。如果获得组织，大多数这些肿瘤被归类为PA。其症状可能包括眼科异常，如斜视、视野缺损、视力下降、瞳孔功能异常、颜色功能减退、视神经萎缩或突出，以及间脑综合征和性早熟，特别是在视交叉肿瘤中。相当大比例的患者似乎仍无症状;这可能部分原因是由于缺乏足够的测试模式，年幼儿童视力损害的报告不完整。与非NF1相关的OPG相比，NF1相关的OPG可能出现的年龄稍早，83例视神经胶质瘤中位年龄为4.6岁Vs4.8岁，但在不同研究中，这种差异并不显著。在NF1相关的OPG中，女性可能略有优势，但这在不同的研究中并不一致。与NF1无关的OPG呈平等的性别分布。最近有研究表明，患有NF1相关OPG的女性患者更容易出现症状，需要治疗的可能性是男性的三倍。NF1患者中OPG多灶性分布、视神经受累及双侧胶质瘤，而散发性OPG多表现为视交叉、视外生长及囊性形态。OPG的经典道奇分期系统根据解剖学对肿瘤进行分类，包括受累视神经、视交叉和下丘脑及其相关结构。基于MR图像序列，改进的道奇分类已经发展，允许更详细的描述视神经通路区域肿瘤涉及的多个解剖位置。在NF1阳性的肿瘤中，这种方法揭示了一种不对称侵袭视交叉的倾向，而NF1阴性的肿瘤倾向于定位于视交叉的中心位置。改良道奇分类在区分中央性和不对称性OPG对治疗前后的视觉结果有很大的价值。与此相一致的是，与视神经通路区域的其他解剖位置相比，视交叉后定位的NF1阳性OPG与较差的视觉结果相关。最近有多学科的共识提出，通过增加手术和临床因素来修订改进的道奇OPG分类系统，以帮助标准化的外科手术评估视神经通路区域的肿瘤。OPG的进展速率通常很慢，特别是在NF1的患者中。在83例OPG中，散发性OPG(40%)在治疗后的影像学进展率更高，而NF1相关OPG未经治疗的影像学进展率为28%。自行退化被描述为NF1相关OPG的典型特征，但可能发生在NF1-和散发性OPG中。由于缓慢的进展率，总体生存率一般较好。在非常年幼的儿童(<1岁)中，散发性OPG与较差的总生存率相关，这与肿瘤的位置和间脑综合征的发生有关。虽然生存率很高，但OPG最重要的问题是视觉功能的丧失。患NF1相关OPG的儿童在任何年龄都有视力丧失，中位年龄在3-5岁之间。在较年幼的儿童中，由于在评估视力丧失方面的困难，视力丧失的比率可能被低估。虽然OPG患者开始治疗的主要原因是视觉功能的丧失，但治疗对视觉功能的影响在不同的非随机试验中显示是可变的。在115名患有NF1相关OPG的儿童中，化疗后视力改善(32%)、稳定(40%)或恶化(28%)。有趣的是，影像学和视觉结果之间的相关性很差。此外，肿瘤的位置和治疗后的结果之间的相关性被发现，肿瘤涉及视束或视辐射时与更糟糕的视觉结果和增加的死亡率相关。因此，对于表现出影像学进展而无明显视力丧失风险的视交叉前肿瘤，建议采用“等待和观察”方法，而对于视交叉后肿瘤，则建议采用更激进的治疗方法，这可能造成更高的视力丧失风险。这些研究共同说明了常规放射检查的重要性，但可能更重要的是NF1相关OPG的眼科随访。眼科筛查应以视力为重点，包括以视觉终点为具体定量测量方法(“Teller敏视卡”和“Snellen”或“HOTV”)和视盘苍白度评估。3.2.2幕下低级别神经胶质瘤幕下低级别胶质瘤主要分为PA，病变范围包括小脑、脑干和脊髓。脊髓PAs是罕见的肿瘤，包括NF1和非NF1患者，而脑干低级别胶质瘤更常见。小脑是非NF1相关PA最常见的部位，但对于NF1相关肿瘤来说却是罕见的部位。3.2.2.1小脑后颅窝肿瘤可能只占NF1中中枢神经系统肿瘤的4%。在西班牙对600名NF1患者进行了39年的跟踪研究中，只有4名患者发展为累及后颅窝的I级星形细胞瘤，而其中只有1名患者最初起源于小脑。与视神经胶质瘤相比，NF1小脑病变的自然病程较差，因此积极切除是治疗的首选。虽然在NF1中罕见，但小脑是散发性毛细胞星形细胞瘤最常见的部位。3.2.2.2脑干在104例NF1合并中枢神经系统肿瘤患者的队列中，脑干是脑肿瘤的第二常见部位，分别占所有患者的17%和视神经外肿瘤患者的49%。在这个队列中，视外肿瘤与预后较差相关。然而，在NF1中，与视神经通路胶质瘤一样，脑干病变通常无症状，与非NF1相关的脑干胶质瘤相比，仅表现出较低的临床进展频率，预后较好。由于他们相对惰性的行为和侵入性活检或切除的高风险，这些操作很少进行，因此很少作出组织学诊断。一个mayo诊所对48例切除的儿童低级别脑干胶质瘤的回顾性研究表明，这些肿瘤大多数是星形细胞瘤，主要是毛细胞星形细胞瘤，但本文未提及儿童的NF1状态。3.2.3幕上和幕下病灶的比较来自不同大脑区域的PAs，无论是与NF1相关的还是与NF1无关的，在组织学上大多相似。然而，出现年龄、无进展生存期和总生存期取决于PA的位置，这主要是由于肿瘤的可切除性。此外，还发现了与PA位置相关的不同基因表达谱，如幕上PAs和幕下PAs。在这些不同的基因表达谱中，与幕下肿瘤相比，幕上肿瘤中唯一持续表达增加的基因是LHX2。在斑马鱼的前脑中，该基因通过SIX3参与细胞增殖。LHX2被认为是胚胎发育的重要调控因子。在神经源性时期，它作为胚胎性星形胶质细胞发生的抑制因子，并参与维持视神经泡中的视神经特性。然而，它在人脑肿瘤中的作用仍然难以捉摸，LHX2在幕上肿瘤中的表达似乎与患者的NF1状态无关。在幕下肿瘤和幕上肿瘤之间观察到的基因表达谱的差异表明了肿瘤发生和肿瘤位置之间的关系。最近,一个整体国际基因组联盟pedbrain肿瘤项目进行的基因组测序研究强调了这一声明，揭示了PA中发现的不同突变可能是脑区域特异性的，下文将进一步讨论。3.3肿瘤形成虽然NF1相关PA在组织学上与散发性PA相似，但这些肿瘤的致癌分子机制是不同的，这转化为不同的肿瘤定位模式和临床行为。在过去的几年中，对散发性和nf1相关PAs肿瘤发生机制的深入了解有助于理解这些差异。3.3.1NF1相关的毛细胞星形细胞瘤与其他NF1相关的恶性肿瘤一样，NF1相关的PAs中存在NF1基因表达和神经纤维蛋白表达的缺失。这表明了二次打击机制，在这种机制中，仍然发挥作用的NF1等位基因的体细胞失活是肿瘤形成所必需的。不同的机制，包括移码突变、杂合性缺失和甲基化，被认为是导致人类PAs中NF1基因体细胞失活的原因。这种二次打击机制的进一步证据来自于NF1的小鼠模型。首先，NF1杂合子小鼠显示大脑中星形胶质细胞生长增加，这是由于神经纤维蛋白的作用。然而，这些小鼠没有发生星形细胞瘤。第二，对星形胶质细胞进行NF1条件敲除的转基因小鼠也表现出独立于敲除时间的星形细胞数量，但没有星形细胞瘤的形成。因此，星形细胞中神经纤维蛋白功能的丧失并不足以形成星形细胞瘤。第三，在NF1杂合子小鼠中进行了星形细胞特异性敲除NF1。所有这些小鼠都出现了类似于人类视神经胶质瘤的病变。这些实验不仅强调了NF1在视神经胶质瘤形成中的完全失活的重要性，而且还显示了一个合适的肿瘤环境对胶质瘤形成的重要性。这为NF1的肿瘤发生提供了一个模型，但它不能解释NF1相关星形细胞瘤沿视神经通路、小脑或脑干的定位。在NF1相关PAs的小鼠模型中发现了这种定位模式的一个可能解释，这是NF1基因失活的大脑区域特异性效应。这体现在NF1失活后，小脑、脑干和视神经通路星形胶质细胞增殖增加，而皮质星形胶质细胞不增加;NF1失活后，脑干神经干细胞增殖增加，而皮质神经干细胞不增加。在第三脑室下区神经干细胞中NF1失活后形成的视神经通路胶质瘤进一步支持了这种脑区域特异性效应胚胎发生，但不是侧脑室。NF1失活的影响不仅是脑区域和细胞特异性的，而且可能还受适当时间的影响，这为儿童几乎唯一的PAs表现提供了一个可能的解释。这是通过前面描述的NF1小鼠模型中opg中祖细胞的特征以及在成年星形胶质细胞中进行NF1敲除时未见胶质瘤形成这一事实来证明的。虽然这些小鼠模型极大地增加了对胶质瘤发生的理解，并为NF1中胶质瘤的脑区域和时间特异性的发生提供了一些答案，但哪些患有NF1的儿童更容易形成视神经胶质瘤仍是一个问题。对80例NF1合并OPG患者的NF1突变进行分子分析，发现OPG患者NF1基因5’端聚集突变，作为可能的基因型表型联系。一个最近出现的肿瘤形成因素是Microrna的作用。这些是小的非编码RNA颗粒，通过结RNA链来抑制转录，可以同时作为原癌基因和肿瘤抑制基因。它们在儿童PAs中表现出普遍的改变，并被认为与NF1中MPNST的发生有关。它们在NF1相关PAs中的作用尚不清楚，但这些研究表明它们可能参与了肿瘤的形成和易感性。另一个胶质瘤形成易感性的重要因素可能是遗传背景，如小鼠模型所示。在这个模型中，NF1和Tp53突变的小鼠只在特定的遗传背景(B6)下发生了胶质母细胞瘤，而在129背景下发生这些突变的小鼠对肿瘤形成具有高度的抵抗力。关于大约20%的儿童容易形成胶质瘤的进一步解释仍有待发现。3.3.2与散发性PA比较虽然PA的形成需要NF1丢失，但散在PA中没有发现NF1丢失，这表明了肿瘤形成背后的另一个驱动机制。相比之下，大多数非nf1相关的PA显示BRAF的激活，这是由于在7q34位点重复，BRAF与KIAA1549融合引起的。这种BRAF改变在胶质母细胞瘤或室管膜瘤中没有发现，表明它对PA是特异性的。散发性PAs的其他基因改变包括BRAFins598T和BRAFV600E突变，后者在人类黑色素瘤中常见，以及SRGAP3和RAF1之间的融合。p53突变只在儿科PA中偶尔发现。一项研究报道了35%的频率，但这个数字尚未在进一步的研究中得到证实。最近发表的96个PAs的全基因组测序研究发现96个PAs中的76个存在BRAF融合。与之前的发现一致，KIAA1549:BRAF融合是最常见的变化。此外，在FGFR1的激酶结构域和磷酸酶基因PTPN11中发现了新的突变，并描述了两种新的ntrk2融合。有趣的是，所有这些新突变都是在非小脑肿瘤中发现的，这可能表明了突变和肿瘤形成的大脑区域之间的联系。本研究结果如图2所示。在体外，经KIAA1549:BRAF融合转导的小脑神经干细胞显示细胞生长增加。在小鼠小脑中注射这些小脑神经干细胞后，这些小鼠在6个月后出现胶质瘤样病变。由于这种效应在皮层神经干细胞和星形胶质细胞中均未见，这与大脑区域和细胞对KIAA1549:BRAF融合的特异性反应相一致，与NF1中所见的相似。3.4信号通路虽然在nf1相关和散发性PAs中，Ras/Raf信号通路活性增加的机制不同，但激活该通路的结果相似，这可能解释了这些肿瘤的共同组织学特性。由于散发性和nf1相关PAs均显示mTOR通路和MAPK通路的激活，这些通路为分子治疗提供了可能的靶点，我们将重点关注这些通路。3.4.1MAPK通路MAPK信号通路在大多数PAs中被激活，如果不是所有PAs都有不同的机制负责其激活。在NF1相关的PAs中，由于神经纤维蛋白缺失导致RAS不受抑制的磷酸化，MAPK通路通过RAS信号通路的增加而被激活。虽然在NF1相关的PA中MAPK激活的下游作用还不完全清楚，但抑制这一通路可能是治疗的一个潜在靶点。在体外和nf1相关的MPNSTs和神经纤维瘤的小鼠模型中显示了抑制MAPK的功效。此外，MAPK抑制可以有效地挽救双等位基因灭活NF1神经干细胞的小鼠的脑异常，使MAPK水平正常化。在散发性PA中，不同的基因改变负责MAPK激活，包括BRAF融合和FGFR1突变。这些基因改变的细胞系，体外实验显示MAPK抑制后细胞增殖减少。MAPK的普遍激活导致了针对这一通路的儿科PA的临床试验。3.4.2mTOR通路mTOR通路是影响细胞生存、生长和增殖的关键通路。与mapk通路同源，它已被证明是肿瘤发生的一个强有力的驱动因素。在人类中，mTOR通路在nf1相关的PAs中过度激活，这可以通过磷酸化S6水平的增加来证明。在NF1OPG小鼠模型中也可以看到这种mTOR的过度激活，与对照组小鼠的视交叉组织相比，基因工程NF+/−小鼠OPG组织中S6水平更高。mTOR在NF1相关PAs中激活的确切机制仍有待揭示，但一些证据来自于NF1OPG的小鼠模型。在这个小鼠模型中，雷帕霉素对mTOR的抑制在剂量依赖性物质中能够有效地减少肿瘤细胞的增殖。雷帕霉素通过血脑屏障，随着剂量的增加，脑水平呈指数级增加，可能表明血脑屏障蛋白具有阈值功能。有趣的是，由于抑制S6-或AKT-磷酸化需要较低浓度的雷帕霉素，而不是最大的生长抑制，雷帕霉素的生长抑制作用似乎不能完全反映在S6-或akt-磷酸化上。通过体外研究进一步阐明mTOR调控星形胶质细胞增殖的机制。结果表明，神经纤维蛋白调节mTOR和控制细胞生长的机制是AKT依赖而tsc不依赖的。携带KIAA1549:BRAF融合的非nf1相关星形细胞瘤也显示mTOR激活增加。在携带融合的小脑神经干细胞系中，mtor通路的激活被证明是通过mek依赖的TSC2失活。虽然在NF1和非NF1相关的PAs中mTOR的激活有不同的机制，但该通路的共同激活和临床前结果导致了在儿科PA中使用不同mTOR抑制剂的临床试验，其结果尚在等待中。3.5肿瘤微环境在星形胶质细胞中，NF1基因的失活仅在NF+/−杂合子小鼠环境中对胶质瘤的发生是足够的，并显示出脑区域和细胞特异性的效应。这就产生了这样一种想法，即NF1基因的失活只能在适当的肿瘤微环境中对胶质瘤的发生起到作用，或者NF1基因的丢失只能在特定的环境中发生。与这些理论相对应的是，在NF1中，PAs中有相对较高的基质细胞比例。不同的研究集中于NF+/−基质细胞在促进肿瘤形成中的作用，例如通过检查cAMP信号传递的基质细胞。趋化因子CXCL12结合其受体CXCR4后，作为cAMP水平的抑制因子，在幼儿的视觉通路中高表达。与人类的情况类似，CXCL12-在年轻小鼠的视觉通路中表达量高，cAMP水平在皮质中高，但在光学通路中不高。在体外，cxcl12表达的增加会抑制c-AMP信号，并导致NF1基因敲除星形胶质细胞的存活率增加。间质cAMP表达的减少促进了NF1杂合子小鼠胶质瘤的发生。神经胶质瘤，类似于小鼠opg，在这些小鼠的皮质形成后，camp表达的抑制。神经胶质瘤的生长通过增加cAMP水平逆转这一作用而被抑制。这些发现共同强调了肿瘤微环境旁分泌信号的作用，特别是cAMP在NF1opg中的作用。此外，它们有助于解释NF1中胶质瘤发生的空间模式。其他的基质影响可能来自c-Jun-Nh2-kinase(JNK)信号转导，透明质酸酶的产生和趋化因子受体CX3CR1的表达。从杂合子NF+/−小鼠中培养的小胶质细胞显示jnk信号通路增加，而抑制这种信号通路与体内外增殖减少相关。透明质酸酶是由NF1杂合子小胶质细胞产生的旁分泌因子，通过mapk信号通路增加星形胶质细胞增殖。其抑制与NF1敲除星形胶质细胞的生长下降有关。趋化因子受体CX3CR1参与中枢神经系统的信号传递，并在NF1OPG小胶质细胞中高表达。该受体表达的减少与NF1杂合子小鼠迟发性视神经胶质瘤的形成有关。总之，肿瘤微环境在NF1胶质瘤的生长中似乎起着重要的作用。然而，微环境调控肿瘤生长的机制还有待进一步阐明。更好地了解这一机制可能会让位于针对肿瘤和微环境的智能治疗的发展。在非nf1相关的PAs中，肿瘤微环境在肿瘤形成中的作用仍有待揭示。在小鼠模型中，KIAA1549:BRAF融合的大脑区域特异性效应表明，肿瘤-环境影响也可能在这些肿瘤中发挥作用。3.6血管生成血管生成在高级别胶质瘤的肿瘤生长中起着至关重要的作用，这导致了抗血管生成治疗的临床前和临床试验。与高级别神经胶质瘤一样，PA具有高度血管性，这表明靶向血管化或血管生成可能也是PA的一种治疗选择。儿童PA与成人胶质母细胞瘤血管系统的比较发现，PA血管较少，但血管较成人胶质母细胞瘤宽。血管数量越少，VEGF-a表达越高，可能提示VEGF作为治疗的靶点。整个PA组的血管成熟度(即angpt1和angpt2之间的平衡)更高。有趣的是，小脑PA血管成熟度较低，甚至与胶质母细胞瘤相当，但血管最宽。研究表明，微血管密度的增加与胶质瘤中较短的存活时间有关。在一项对41名未完全切除视神经通路和下丘脑肿瘤的儿童进行的研究中，对于低级别胶质瘤，较高的微血管密度与较低的无进展生存率相关。nf1相关的和散发性opg的结果相似，表明这种血管形成模式在nf1相关的PAs中保留。然而，这些结果可能因选择一组符合手术条件的NF1相关opg而有偏差。NF1小鼠模型中opg的高血管模式和内皮增生与NF1相关胶质瘤的血管模式相一致。在NF1相关肿瘤中增加血管的机制还不完全清楚，但可能与NF1基因丢失或下游不同途径的激活有关。NF1与血管病理有关，可能涉及所有血管。虽然这种血管病变的确切机制尚不清楚，但神经纤维蛋白在血管中广泛表达，提示NF1信号通路可能在NF1血管病变中发挥作用。NF1信号可能在周细胞和内皮细胞增殖中起作用，最近对雪旺细胞系的研究表明，NF1丢失后mTOR和vegf的激活可能参与了血管形成。关于血管生成抑制剂在儿童低级别胶质瘤中的临床应用，目前仅有有限的信息，但对儿童和成人高级别胶质瘤的研究显示了不同的结果。PA在NF1和非NF1相关肿瘤中的抗血管生成治疗效果仍有待确定。4. 治疗在不同的研究中，低级别神经胶质瘤，尤其是PAs，在治疗后的生存率非常好，5年和10年的存活率超过90%。目前儿童低级别胶质瘤的治疗方案包括手术、放疗和化疗或这些方式的组合，以及特定肿瘤的BRAF抑制剂。如果肿瘤可以切除而没有严重的不良损害，这通常是主要的治疗方法，因为完全切除与更好的整体和无进展生存率相关。在一项大型研究中发现，完全切除与次全切除的10年总生存率分别为99%vs.94%，第二项研究的数据与之相当。对于视神经通路肿瘤，多学科一致认为，切除通常不是首选治疗方法，因为肿瘤的侵袭性较低，尤其是在NF1的情况下，而且肿瘤的位置阻碍了全切除。应该采取多学科会诊的方法来决定治疗的时间和形式，考虑到视觉功能和肿瘤进展。在治疗开始前和治疗开始后，定期的影像学和眼科随访是必要的。化疗现在被认为是低级别胶质瘤的首选辅助治疗，有不同的方案，包括联合卡铂和长春新碱对控制进展疾病有效，不考虑nf1状态。此外，作为NF1患者的主要治疗方案，该治疗方案已显示可达到73%的无进展生存率。如前所述，位于视神经通路的NF1低级别神经胶质瘤的一个主要问题是视觉结果。在不同的研究中，治疗对视觉结果的影响是不同的。一项分析NF1患者化疗后视力结果的研究显示，在大多数情况下，化疗后视力稳定或改善，而28%的儿童在治疗后仍出现视力下降。视束或视辐射的肿瘤与较差的视觉结果有关。在最近的一项研究中，视力稳定也是opg治疗后最常见的结果，低龄和视交叉/下丘脑肿瘤与较差的视力结果相关。此外，由于尚不清楚的原因，女性似乎与需要治疗的较高风险有关。一项对卡铂、长春新碱与硫鸟嘌呤、丙卡嗪、洛莫司汀和长春新碱联合治疗274名儿童的试验显示，这些治疗方案之间没有显著差异，表明这可能是一种取决于毒性的替代方案。其他用于低级别胶质瘤的化疗药物包括替莫唑胺、长春碱和依托泊苷，其中顺铂和依托泊苷联合使用可能有效地稳定疾病。然而，SIOPLGG2004研究的未发表结果，一个国际队列研究比较标准治疗(卡铂和长春新碱)与卡铂/长春新碱和依托泊苷诱导治疗显示后者没有优势。放射治疗，由于其副作用，不被认为是儿童低级别胶质瘤的一线治疗，特别是年幼的儿童。然而，它可以是低级别神经胶质瘤的一种有效的治疗形式，无论患者是否有NF1。在一项HITLGG1996队列的亚组分析中，立体定向近距离放射治疗和外分级放射治疗都显示在控制较大儿童肿瘤进展方面是有效的。本研究没有报道长期功能结果，而长期副作用可能在放疗后更常见，特别是在年幼的儿童。在NF1患者中，放疗与继发性脑肿瘤和血管病变的发生相关。质子束治疗可能提供一种替代传统放疗，辐射更好地靶向肿瘤部位。一项研究对27名患有低级别神经胶质瘤的儿童进行质子治疗，显示出了良好的结果，特别是在中央局限性肿瘤中具有很高的疗效。短期副作用是有限的小系列，但包括NF1患者烟雾病的形成。对长期副作用和疗效的进一步研究正在进行中。综上所述，目前的治疗方案在总生存期和无进展生存期方面的结果一般都很好，尤其是在能够达到全切除的情况下。然而，特别是在小于1岁的儿童和幕上中线肿瘤中，需要更高的无进展生存率。针对上述途径的精准医疗可能为当前的治疗方案提供一个有价值的替代方案。在非NF1相关的PAs中，BRAF变化的存在导致了一项实验，vemurafenib，一种黑色素瘤细胞中BRAFv600e的有效抑制剂，在携带稳定BRAF:KIAA1549融合的细胞系上进行了试验。这些细胞系中MAPK和mTOR的反常激活表明，一线抗braf治疗并不有效。然而，二级braf抑制剂，如PLXPB-3在这些细胞系中抑制mtor和细胞增殖更有效。一项针对BRAF、VEGFR、PDGFR和c-kit的抑制剂索拉非尼(sorafenib)的一期II期临床试验由于肿瘤生长的意外加速而终止，这并不依赖于NF1状态。虽然BRAF抑制可能只在散发性PAs中有效，但RAS激活是nf1相关和一些散发性PAs的特征，这表明RAS抑制可能在PA中起作用。法氏针转移酶抑制剂通过与RAS插入质膜相互作用来抑制RAS，但是在nf1相关丛状神经纤维瘤的治疗中没有显示出有效的效果。作者认为NF1的K-RAS特异性调控可能是这种无效的解释。进一步下游，有希望的治疗干预靶点包括mapk通路和mtor通路，针对这些通路的临床试验正在进行中。图1显示了上述agent及其作用点。此外，新的疗法可能针对肿瘤微环境，包括激活cAMP信号或抑制血管生成。由于PAs是高度血管肿瘤，抗血管生成药物是新颖治疗方法中有趣的候选药物，其中最受评价的药物之一是单克隆抗体贝伐单抗，它针对血管内皮生长因子A(VEGF-A)的所有亚型。在使用贝伐单抗联合拓扑异构酶I抑制剂伊立替康治疗复发性低级别胶质瘤的儿童中，6个月和2年PFS率分别为85%和48%。一项对16名患有顽固性或进展性低级别胶质瘤的儿童的回顾性研究显示，类似的治疗方法可导致临床改善(44%)或疾病稳定(50%)。一般而言，对于患有NF1相关和非NF1相关的儿童低级别胶质瘤患者，贝伐单抗单独或联合伊立替康治疗的治疗反应，各研究之间的差异很大，贝伐单抗对2年无进展生存的平均效果并不优于常规治疗策略。5.总结1型神经纤维瘤病是一种肿瘤易感性综合征，在儿科人群中与低级别胶质瘤有特殊关联。这些低级别的神经胶质瘤，通常是毛细胞型星形细胞瘤，具有更好的预后和显示不同的定位模式，与散发性相比，好发位置在视觉通路。虽然许多人知道这些低级别胶质瘤，但一个未回答的问题是，哪些患有NF1的儿童容易形成低级别胶质瘤，哪些不容易。在过去的几年里，对NF1相关和散发性LGG差异背后的机制以及肿瘤发生背后的机制的认识大大增加，特别是通过不同的小鼠模型。不同的信号通路，包括MAPK-和mTOR通路，现在在PA中有一个很好的作用。NF1中胶质瘤发生的其他重要因素存在于肿瘤微环境中，包括间质细胞的血管生成和不同生长因子的产生。尽管在总生存期和无进展生存期方面的治疗结果一般都很好，但仍有改善的空间，特别是在挽救视神经通路胶质瘤的视力方面。通过手术、放疗和不同的化疗方案来提高生存率已经取得了很大的成就，但这些治疗的毒性和副作用促使人们寻找替代治疗方法，而精准医学则是一个很有前途的替代方法。声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。2022年10月21日463
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邢毅主任医师 山东省立医院 神经外科 胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，到目前为止，治疗效果及预后并不理想。目前胶质瘤治疗方法有很多，放射、化疗、靶向药物治疗等，但其作用均是辅助性的。胶质瘤治疗的关键在于手术。 为什么绝大多数胶质瘤需要手术切除呢？1、我认为，胶质瘤应尽可能做到扩大切除，减少残余肿瘤细胞，进而延长肿瘤的复发时间。手术切除的肿瘤细胞越多，剩下的瘤细胞越少，辅助治疗的效果才能更好。 2、通过手术切除肿瘤，可以明确病理，并进行基因检测，指导后继的辅助性治疗。3、可以通过手术减小肿瘤的体积，降低颅内压，从而缓解头痛、呕吐等症状。4、胶质瘤周围往往伴有大片的水肿区域，如果这些水肿区域累及功能区引起肢体无力、麻木、语言不能等症状，手术切除肿瘤后，周围水肿慢慢消退，也可以帮助改善甚至恢复语言、感觉运动功能。5、手术还可以控制癫痫症状。胶质瘤手术风险有哪些呢？1、额叶胶质瘤：术后可能出现神志淡漠、反应迟钝、侧视功能障碍、大小便失禁、失语、偏瘫。2、顶叶胶质瘤：术可能出现偏身感觉障碍、失用、偏瘫。3、颞叶胶质瘤：术后可能出现感觉性失语，就是别人说话，患者听不懂或者不能很好的表达自己的意思。4、枕叶胶质瘤：术后可能出现视野缺损。哪些胶质瘤不适合手术治疗呢？1、高龄、全身体状况不佳；2、位于重要脑功能区，比如脑干弥漫生长的胶质瘤；2022年08月28日224
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戴宇翔副主任医师 南京鼓楼医院 神经外科 一提到恶性肿瘤，通俗地说，就是得了癌症，人们大都避之不及。在人体内可能发生的多种实体瘤中，脑恶性胶质瘤，俗称“脑癌”，尤其是级别最高的胶质母细胞瘤，其恶性之高，预后之差并不亚于“癌王”—胰腺癌。恶性胶质瘤并不存在早期发现，尽早治疗一说，因为大多数患者在因神经体征出现来院就诊时，肿瘤已经出现并进展迅速了。悲观地说，恶性胶质瘤是不治之症，因为目前除了手术治疗和相对单一的替莫唑胺化疗外，尚无特效药可治，肿瘤最终会复发进而引起患者病情恶化。但其实我们大多数人不用太担心，因为胶质瘤的发病率很低，每10万人中仅有4-5个人。并且对于级别较低的胶质瘤而言，手术切除后的规范放化疗和周期性化疗，可以显著延长患者的生存期，多数患者10年甚至20年不会复发。而级别最高的胶质母细胞瘤，尽管目前标准治疗方案单一且有限，个性化治疗策略依然层出不穷：近年来提出的电场治疗让胶质母细胞瘤患者迎来曙光；分子诊断的不断革新极大程度上推动了精准靶向医疗的发展；最近提出的Car-T免疫治疗方案也取得了突破。总之，胶质瘤是难治的，但我们一直在努力！为了让更多人认识并了解胶质瘤，我们将于近期推出谈“瘤”色变的系列科普，带领大家逐步揭开胶质瘤的神秘面纱。2022年08月20日160
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