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韩勇主治医师 苏州大学附属儿童医院 神经外科 摘要：节细胞胶质瘤是一种肿瘤性病变，由混杂的肿瘤胶质细胞和发育不良的神经元细胞组成。它们约占儿童所有中枢神经系统肿瘤的5%。这些通常是分化良好、生长缓慢的肿瘤，这意味着完全切除可以治愈大多数患者。虽然大部分病灶在不完全切除后仍保持稳定，但仍有部分患者出现残留病灶的进展:治疗这些肿瘤的最佳方法仍有待确定。这是一项回顾性研究，我们从2001年至2020年在单一中心接受手术治疗后组织学诊断为神经节细胞胶质瘤的儿童患者的病历中获得数据。我们纳入了17名患有神经节细胞胶质瘤的儿科受试者。中位诊断年龄为6.7岁，中位随访时间为60个月。最常见的临床表现为癫痫发作(41.1%)。脑积水占29.4%。52.9%的肿瘤只累及大脑半球，颞叶为最常见部位。肿瘤全切除(GTR)在所有病例中占47%，在半球肿瘤中占75%。在不能达到GTR的患者中，33%的患者显示了残留肿瘤的进展。BRAFV600E突变占44.4%。节细胞胶质瘤是典型的WHO-I级肿瘤，偶尔影响儿童。它们通常局限于大脑半球，但可能涉及基底神经节、脑干和小脑等深层结构，这似乎在儿科人群中尤为常见，这意味着将手术作为唯一的治疗方式来实现充分的肿瘤控制将面临进一步的挑战。虽然大多数不能进行GTR手术的病例在随访中保持稳定，但在一些患者中仍观察到明显的肿瘤进展。在这种情况下，BRAF抑制剂应该被认为是一种可行的治疗选择。介绍：它们约占儿童所有中枢神经系统肿瘤的5%。这些肿瘤最常见的临床表现是癫痫综合征，因为大多数这些肿瘤起源于大脑半球，最常见的是颞叶。这些通常是分化良好和生长缓慢的肿瘤，这意味着完全切除可以治愈大多数患者。尽管如此，有时这些肿瘤出现在脑深部结构周围，使完全切除更具挑战性，因此，导致不太理想的结果。虽然大部分病灶在不完全切除后仍保持稳定，但仍有部分患者出现残留病灶的进展:治疗这些肿瘤的最佳方法仍有待确定。讨论：节细胞胶质瘤是一种罕见的肿瘤，由神经胶质和神经元组成，通常影响年轻人和儿童人群。这些肿瘤绝大多数根据2016年WHOCNS肿瘤分类为I级。尽管如此，一些病例被描述为间变性(WHOIII级)，这取决于这些病变的神经胶质成分所表现出的生物学行为。节细胞胶质瘤的组织病理学诊断有时具有挑战性，导致误诊。根据主要的细胞群，胶质细胞或神经元细胞，必须与其他病变如皮质发育不良、神经节细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、DNET、毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤等进行鉴别诊断。免疫组织化学技术在这些肿瘤的鉴定中具有重要的价值。节细胞胶质瘤的发育不良神经元通常呈神经丝和突触素阳性，与正常脑组织不同的是，节细胞胶质瘤显示CD34糖蛋白的细胞表达。在解剖位置方面，这些肿瘤通常出现在大脑半球，颞叶是最常见的位置，高达47.7%的患者，尽管如此，有时这些肿瘤可能涉及基底神经节、脑干和小脑等深层结构。因此，这些肿瘤的临床过程往往涉及癫痫综合征。此外，Patibandla等人根据术前MRI特征(如以皮质为基础、单脑叶受累、边界清楚、实性或混合性实性/囊性肿瘤)将节细胞胶质瘤分为典型和非典型，在儿童年龄段的报告率高达51.4%。并在随访中暴露了与表现、GTR率、进展和死亡率显著相关的临床相关性。在这里，我们描述了一系列关于这些肿瘤位置的显著异质性，因为这些肿瘤中高达44%的肿瘤影响了深层结构，如基底节区、脑干和小脑(图4)。因此，在我们的系列中，脑积水或运动障碍的患病率在诊断时非常普遍。类似地，切除的程度在很大程度上是由有侵袭力的结构的浸润程度决定的。因此，根据国际儿科肿瘤学会(SIOP)的国际低级别胶质瘤联盟(ICLGG)，对于那些证实肿瘤进展且认为手术切除不安全的病例，我们考虑其他治疗方案。化疗药物如长春新碱、卡铂、依托泊苷等为二线治疗，该年龄组放疗的作用降级，部分病例出现恶性转化。在之前的系列报道中，儿科人群中放射治疗相关的毒性，包括脑血管病、第二恶性肿瘤、海绵状畸形、听力损失、神经认知缺陷和内分泌功能障碍。分步立体定向放疗、质子治疗和其他三维适形放疗技术在过去十年中蓬勃发展，允许在小体积内实现更高程度的剂量一致性，在安全范围外的分布辐射更少。最近的分析显示，这些技术在治疗低级别神经胶质瘤时具有良好的效果，特别是那些使用质子治疗的儿童，可实现更长的无进展生存期和总生存期，质子治疗可导致高达4%的严重迟发毒性。虽然放射治疗在肿瘤控制方面似乎非常有效，但神经认知功能下降似乎是这一策略的缺点，主要发生在7岁以下儿童，以及那些对左颞叶和海马体剂量较大的儿童。关于质子治疗和其他现代放射治疗方式的晚期效应的进一步数据需要收集;在此之前，放疗的适应证应个体化，特别是当全身用药和重复手术均未能达到肿瘤控制，且肿瘤进展的预期结果比放疗毒性引起的预期结果更差时。在10-60%的病例中，BRAF原癌基因合并V600E发生突变，这可能与出现无进展生存期较差有关。BRAF抑制剂，如vemurafenib或dabrafenib，在过去十年中在肿瘤控制方面显示了一些积极的初步结果，但仍缺乏正式的适应症。根据目前发表的证据，BRAFV600E突变分析是在高危患者(部分切除和正确定位)或复发肿瘤中进行的。我们认为，对于那些肿瘤残留进展且无法安全手术切除的病例，这些药物应被视为一种有充分依据的治疗选择，特别是如我们系列报告中所示，这些肿瘤在儿科人群中的位置和行为往往是非典型的。总结：神经节细胞胶质瘤是典型的I级肿瘤，偶尔影响儿童。它们通常局限于大脑半球，但可能涉及基底神经节、脑干和小脑等深层结构，这似乎在儿科人群中尤为常见，这意味着将手术作为唯一的治疗方式来实现充分的肿瘤控制将面临进一步的挑战。虽然大多数不能进行GTR手术的病例在随访中保持稳定，但在一些患者中仍观察到明显的肿瘤进展。在这种情况下，BRAF抑制剂应该被认为是一种可行的治疗选择。MRIT1加权增强扫描(a)固有中脑肿瘤，增强不均匀，明显压迫第三脑室。(b)实性延颈髓神经节细胞胶质瘤伴明显增强。（c,d）囊性肿块伴强化的瘤结节，后颅窝结构明显移位。（e）混合非均质间脑肿瘤浸润视交叉及对侧视通路。(f)外生性中脑后部肿瘤，表现为梗阻性脑积水声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。2023年06月13日
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余建忠副主任医师 复旦大学附属儿科医院 神经外科 视路胶质瘤（Opticpathwaygliomas，OPG；也称为视神经胶质瘤）是发生在视神经、视交叉的低级别星形细胞瘤，通常是毛细胞星形细胞瘤，约占脑胶质瘤的2%，主要发生在儿童中。它们偶发于1型神经纤维瘤病(NF1)患者。OPG会由于肿瘤占位效应和视力丧失而引起临床症状。分子生物学特点：大多数毛细胞星形细胞瘤具有影响有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路信号传导的改变。最常见的单一改变是BRAF-KIAA基因融合，约占60%到80%，另外BRAFV600E点突变占5%至10%，这些分子遗传的独特改变为后续靶向治疗创造了条件。治疗方法：不建议进行根治性切除手术，因视路来源的肿瘤与视神经的解剖边界不清，激进的肿瘤全切容易导致视力的永久性损伤。因此微创活检+后续的辅助治疗成为了治疗的首选。前沿治疗靶向治疗——成为治疗视路胶质瘤的希望，复旦大学附属儿科医院神经外科目前利用活检的肿瘤组织，确定肿瘤的分子靶点，为患儿制定个体化的靶向治疗策略，在最大限度保障视力功能的前提下，治愈这类疾病。视路胶质瘤靶向治疗案例分享案例一案例二2023年06月11日368
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2023年03月26日263
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陈磊主治医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经外科 脑胶质母细胞瘤恶性程度高，疗效差 胶质母细胞瘤，英文简称GBM，占所有原发性脑肿瘤的17%，在中枢神经系统恶性肿瘤中最高，相比其他原发性脑肿瘤，1年生存率和5年生存率最低（35.7%vs.5.1%）。目前的标准治疗方式，以外科手术、放疗和化疗为主的综合治疗，以Stupp方案最为常用，但GBM复发率仍接近100%，平均中位生存期也只有14.6个月。数十年来，多种手术方式、放疗方式、化疗药物的搭配都无法真正为GBM患者带来切实的益处，所以新疗法的出现备受期待。什么是肿瘤电场治疗？ 肿瘤电场治疗（TTFields），是一种新型非侵入性、使用低强度电场治疗癌症的电磁场疗法，通过皮肤传感器阵列，将低强度、中频（100-250kHz）交变电场局部作用于肿瘤部位，因此有时也叫交替电场疗法。通过干扰有丝分裂过程，以达到抑制肿瘤增殖的目的，最终肿瘤细胞死亡。 近年来，有新的发现表明，TTFields除了对抗细胞的有丝分裂过程，还可影响DNA修复、细胞通透性、免疫应答、血脑屏障（BBB）渗透性等一系列生物过程以引发治疗效果，因而具有广泛的作用机制和治疗潜力。电场治疗会对正常脑细胞有影响么？ 该疗法对肿瘤细胞具有高度的选择性，因为大多数正常脑细胞在发育完成后便不再增殖。目前尚无由于正常分裂组织中的基因改变或其他有丝分裂效应而导致与TTFields相关的不良事件。电场治疗为何被青睐？① 生存获益大：在2017年，TTFields联合替莫唑胺治疗GBM的临床研究结果令人备受鼓舞，结果显示：TTFields联合替莫唑胺治疗组两年生存率达到了43%，五年生存率达到了13%，是单独服用替莫唑胺组的2倍。② 副作用小：更重要的是，TTFields疗法不会引起全身性副作用，观察到的不良反应仅为长期接触传感器阵列而引起的局部皮肤反应。③ 多项指南推荐：目前包括美国FDA、NCCN、中国胶质瘤治疗指南、中国CACA指南等都推荐将TTFields用于新发GBM（1级证据）和/或复发高级别脑胶质瘤（2级证据）的治疗。哪些人适合使用电场治疗？简单来说，TTF适用于经组织病理学或影像学诊断的新发或复发性GBM。①新诊断的GBM患者，只要患者的Karnofsky功能状态评分（KPS）≥60分，经手术和放疗后可应用电场治疗+替莫唑胺联合治疗。②复发GBM患者可以选择单独使用电场治疗；注意：体内安装有心脏起搏器的患者不适合做肿瘤电场治疗。电场治疗佩戴方便么？ 电场治疗设备穿戴友好，不限制患者的活动，可进行大部分日常活动（洗澡时需要摘下），而且贴心的设有专门的包包用于安置机器；同时配有多个充电电池，以备不时之需；最重要的是，有专门的团队，持续服务，为患者解除后顾之忧。电场治疗需要佩戴多久？ 依从性对于电场治疗尤为重要，每天佩戴时间越长越能获益，但至少在18小时以上。同时，使用电场治疗的最少时间应为28天；当患者的预期生存时间＞3个月时使用，可给予电场治疗充分发挥治疗作用的时间。电场治疗可否搭配其它疗法？电场治疗是无创治疗，可单独使用，也可联合其它疗法，包括靶向、放疗、化疗等。电场治疗的副作用最常见不良反应：头皮接触性皮炎，经过仔细的护理，这一不良反应是可以预防的。电场治疗是否可报销？ 目前至少有25个省级或市级政府指导的区域定制商业健康保险计划（或补充保险计划）；同时部分商业保险中，也有涵盖，具体可咨询保险公司工作人员。如何获取电场治疗相关的信息？①可至复旦大学附属肿瘤医院神经外科门诊或脑脊柱肿瘤专病门诊线下咨询；②也可线上多途径咨询，如：复旦大学附属肿瘤医院线上门诊及其它线上平台。2023年02月17日645
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 根据2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第5版），局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤构成了一组罕见的中枢神经系统肿瘤（表1）。这些肿瘤主要发生在儿童、青少年和年轻成人，但其中一些在老年人偶尔也会发生。大多数肿瘤病程缓慢，很少发生侵袭性。2022年8月，《Neuro-Oncology》杂志发表了由欧洲神经肿瘤学协会（EANO）、神经肿瘤学会（SNO）和欧洲罕见癌症协作组（EURACAN）制定的关于“局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤”的诊治指南。01 流行病学和临床特征癫痫发作是低级别神经元或胶质神经元肿瘤的主要症状，发生在80%-100%的患者中，可能是发病时的独特症状，但在罕见的恶性肿瘤中也会在终末期出现。许多肿瘤可引起医学上难治性癫痫发作，成为“长期癫痫相关肿瘤”。其他肿瘤起病时可能表现为局灶性神经功能缺损、与肿块效应或脑脊液阻塞相关的颅内压升高症状，或者是脑部影像学检查的偶然发现。一些儿童低级别胶质瘤的一个特别的罕见的特征是播散倾向。播散在年幼儿童和间脑肿瘤患者中更为常见。尽管播散代表肿瘤更具侵袭性，但这并不是恶性转化的表现。与成人不同，儿童低级别胶质瘤很少恶性转化。表2总结了不同肿瘤的临床特征。02 病理学和分子标志物这些肿瘤的诊断仍可能主要基于H&E染色和一些辅助技术，包括显示网状纤维的银染色和显示粘液样改变的阿尔新蓝染色。许多肿瘤具有混合的胶质和神经元分化，可通过免疫组化显示表达的胶质标记物（如GFAP）和神经元标记物（如突触素）。表3总结了本指南涉及肿瘤的基本诊断标准。对于HGAP、星形母细胞瘤、DGONC、PGNT和DLGNT，在2021年WHO分类中，检测特定分子改变已成为诊断的必要条件。对于许多其他类型肿瘤，也可以考虑检测特定的分子改变，特别是因为出现了新的治疗方案，但在组织学特点典型的肿瘤中，可仅通过组织学做出诊断。03 外科手术手术是儿童和成人肿瘤治疗的基石，用于缓解症状和控制肿瘤。手术适应症包括癫痫发作、脑积水、颅内压升高和/或神经和神经认知障碍。影像学上显示的肿瘤生长，即使没有症状，也被认为是手术的指征。表4总结了手术对各种罕见CNS肿瘤的影响。（1）新诊断颅内肿瘤的外科治疗手术被认为是大多数罕见中枢神经系统肿瘤标准治疗的第一步，也是至关重要的一步。大多数观察性研究表明，更大程度的切除与肿瘤控制时间和生存期的延长有关。在许多情况下，完全切除是可以实现的，尽管一些重要部位的术后神经功能缺损风险可能是一个问题，特别是在中枢神经细胞瘤、小脑发育不良性节细胞瘤和DIG/DIA。对界限清楚的WHO1级肿瘤进行彻底全切除可以实现长期肿瘤控制甚至治愈。由于这些肿瘤的惰性，在次全切的肿瘤中甚至在出现脑脊液播散的情况下，也可以观察到长期肿瘤控制。例如，在中枢神经细胞瘤中，据研究报道，与次全切除相比，大体全切除与更好的肿瘤控制相关，但不一定能提高长期生存率。对于WHO2级或更高级别的肿瘤，无论是否辅助放疗，大体全切也可能带来益处。（2）肿瘤相关癫痫发作的外科治疗术后，超过80%的患者癫痫发作得到改善，超过25%的成人和儿童难治性癫痫停用抗癫痫药物治疗。激光间质热疗法可能在小的深部肿瘤（如下丘脑错构瘤和海绵体瘤）和非损伤性癫痫中发挥作用。总体而言，目前尚无长期数据指导局限性星形细胞瘤、胶质神经元或神经元肿瘤的手术决策。（3）脑积水的外科治疗在大多数患者中，肿瘤相关脑积水可以通过手术切除肿瘤得到缓解，而无需更具体地治疗脑积水。如果肿瘤切除后仍有持续性脑积水或者肿瘤无法切除，分流会有所帮助。（4）肿瘤相关囊肿的外科治疗在影像学随访中出现症状性肿瘤相关囊肿或进展性囊肿且肿瘤其他成分未生长的患者，可通过手术、立体定向或开放式手术穿刺、囊腹腔分流等来治疗。（5）复发性肿瘤的外科治疗在局部复发或进展的情况下，再次手术切除可以控制肿瘤和症状（如脑积水或难治性癫痫发作）。由于小规模的回顾性研究具有强烈的选择偏差和显著异质性，再手术对生存率的影响尚不清楚。04 放射治疗关于放射治疗作用的大多数证据来自回顾性研究和小样本病例系列。表5总结了各种罕见中枢神经系统肿瘤的放疗适应症。（1）WHO1级肿瘤目前尚未发表随机对照试验，有关放疗疗效的证据主要基于回顾性系列。放射治疗很少用于WHO1级肿瘤患者，无论是局限性星形胶质细胞瘤还是神经胶质细胞瘤。研究显示，对1级神经节胶质瘤患者，在局部控制方面，次全切除加放疗明显优于单纯次全切除，但对总生存率没有影响。相比之下，完全切除后的放疗既没有改善局部控制，也没有改善总体生存率。同样，其他1级肿瘤的数据也有限，包括PA、PGNT、RGNT和小脑发育不良性神经节细胞瘤。荟萃分析结果显示，71例PGNT中只有不到15%的患者和85例RGNT中仅有不到5%的患者接受了术后放疗，主要是在部分切除或活检或脑脊液扩散的情况下。（2）WHO2级肿瘤中枢神经细胞瘤大体全切除术后辅助放疗未能改善总生存率和无进展生存率；与次全切相比，次全切后辅助放疗显著改善了总生存率和无进展生存率。辅助放疗可以改善不完全切除肿瘤的总生存率和无进展生存率。脂肪神经细胞瘤，不完全切除后辅助放疗有生存获益，辅助放疗对于全切肿瘤的作用有争议。在局限性星形细胞瘤中，包括PXA和脊索样胶质瘤，放疗治疗通常用于术后进展的肿瘤。（3）WHO3级肿瘤在局限性星形细胞瘤中，即使可用信息有限，也应考虑对PXA和HGAP进行辅助放疗。在一些具有侵袭性行为的DLGNT病例中，尤其是化疗失败时，可以使用颅脊髓照射。05 药物治疗（1）成人的药物治疗成人患者中最常用的药物是替莫唑胺，因为该药物对弥漫性胶质瘤有益处，并且具有良好的中枢神经系统渗透性，此外还有其他化疗药物，如卡铂、依托泊苷、环磷酰胺。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的单克隆抗体，可用于控制水肿和症状的挽救治疗。在二代测序和基因特异性靶向治疗的时代，出现了治疗罕见脑肿瘤的最新疗法。在PXA、PA和神经节胶质瘤中反复观察到BRAF基因的体细胞改变（BRAFV600E突变和BRAF融合）。一部分肿瘤会发生NTRK基因突变，这些突变是致癌驱动因素，已有针对该突变的靶向药物。在IDH野生型低级别星形细胞肿瘤中靶向FGFR融合是一种新的途径。（2）儿童的药物治疗近十年来，无法完全切除的儿童低级别胶质瘤的治疗发生了很大的变化。尽管放疗是常用治疗方式，但对放疗引起的长期后果的认识不断提高，导致了放疗的逐步推迟或放弃，尤其是在年轻人群中。观察和化疗越来越多地用于避免或延迟放疗。目前采用的化疗方案多种多样，包括卡铂联合长春新碱、长春碱、TPCV（硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）。大多数儿童患有PA，其最常见的部位是间脑、视交叉、下丘脑区，其次是脑干。这些治疗通常持续12-18个月。非NF1型患者的5年无进展生存率为35%-45%，NF1型患者的5年无进展生存率约为60%-70%。大多数低级别胶质瘤患者需要多种治疗才能实现疾病控制。大多数研究表明，年龄较小的儿童、患有播散性肿瘤的儿童和有间脑综合征的儿童的进展率较高。在过去十年中，对儿童低级别胶质瘤分子特征的研究取得了很大的进展。除了KIAA1549-BRAF融合和种系NF1突变外，还可能有BRAFV600E突变、FGFR1/2改变（重复、融合或突变）、MAP2K1、PDGFRA突变以及涉及NTRK、ROS1或ALK的融合。这绝大多数为RAS/MAPK通路的改变。因此，在儿童低级别胶质瘤中引入靶向治疗已成为一个主要的治疗模式。MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼）和BRAF抑制剂（如达拉非尼）已成功用于儿童低级别胶质瘤患者。基于mTOR通路过度激活，已经在SEGA中研究了mTOR抑制剂。依维莫司在临床试验中显示出良好的药代动力学特征和对肿瘤生长和癫痫发作的活性，已被批准用于需要术后辅助治疗的SEGA患者。尽管到目前为止取得了令人鼓舞的结果，但在未来的临床试验中，仍有一些重要方面有待进一步研究，包括靶向治疗的最佳持续时间问题、治疗间歇期以及在一小部分患者停止治疗后肿瘤生长迅速反弹的挑战，特别是在BRAFV600E突变的患者。目前尚不清楚针对携带少见突变的儿童低级别胶质瘤的靶向治疗是否有作用，针对这些肿瘤类别的临床试验设计具有挑战性。一般治疗建议见表6。06 总结手术切除仍然是大多数局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤最重要的治疗选择，而放射治疗通常用于侵袭性或复发性肿瘤。新的篮子和伞式试验，包括成人和儿童，旨在研究新的靶向药物的影响。参考文献：RudàR,etal.NeuroOncol.2022;24(12):2015-2034.敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。撰稿：盖菁菁审校：张俊平温馨提示：了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp出诊时间：周二上午、周四上午门诊预约电话：010-62856916010-628567882023年01月05日81
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2022年12月28日37
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2022年12月28日40
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杜伟副主任医师 郑大一附院 神经外科 摘要：欧洲神经肿瘤学会（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顾大量文献的基础上，以循医学为基础发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》。该《指南》结合更新的组织-分子病理诊断标准（2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（2016WHOCNS）、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推荐意见）和临床试验进展，涉及成人弥漫性胶质瘤术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访。正文欧洲神经肿瘤学会（EuropeanAssociationofNeuro-Oncology,EANO）在回顾大量文献的基础上发布了2020版《成人弥漫性胶质瘤的诊断和治疗指南》。该《指南》结合更新的组织-分子病理诊断标准（2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（2016WHOCNS）、中枢神经系统肿瘤分类分子信息及实践方法联盟——非WHO官方组织（ConsortiumtoInformMolecularandPracticalApproachestoCNSTumourTaxonomy-NotOfficiallyWHO,cIMPACT-NOW）推荐意见）和临床试验进展，涉及成人弥漫性胶质瘤筛查、术前诊断、组织-分子病理学诊断、治疗及随访 。对提高诊疗水平具有重要的指导意义。在此，笔者对该指南进行简略的解读和介绍。一证据来源等级及推荐力度1．证据来源等级：依据美国神经病学学会(AmericanAcademyofNeurology，AAN)标准，对证据来源等级由高到低分为4类：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类。2．推荐力度由强到弱分为3级：（1）A级：明确有效、无效或有害（至少1项可信的I类证据或至少2项一致、可信的II类证据）；（2）B级：可能有效、无效或有害（至少1项可信的II类证据或压倒性的III类证据）；（2）C级：可能有效、无效或有害（至少2项可信的III级证据）。二、指南细则1.流行病学与筛查胶质瘤全球年发病率约6／10万，男性患约为女性患者的1.6倍。胶质瘤的发病机制尚不明了，绝大多数胶质瘤为散发病例，对人群进行常规影像学筛查价值可能不大，目前也无预防胶质瘤发生的策略（Ⅳ类证据，C级推荐）。目前可以确定胶质瘤的发生与一些家族性肿瘤综合征有关（如：神经纤维瘤病I型、结节性硬化症、Turcot综合征、Li-Fraumeni综合征和Lynch综合征等）。因此，伴有此类肿瘤综合征的患者可以行神经影像学筛查，伴有相关基因突变或疑似遗传癌症综合症的患者可以考虑接受遗传咨询，并根据需要进行分子遗传学检测（Ⅳ类证据，C级推荐）。2.病史查体胶质瘤患者的临床表现一般包括新发癫痫、局灶性神经功能障碍（如：偏瘫，感觉障碍）、认知功能障碍、高颅压症状等。详细询问患者家族史和既往史可能发现与胶质瘤相关的家族遗传风险或罕见的外源性风险（如：射线）。全身查体可以帮助鉴别诊断中枢神经系统原发性肿瘤或转移瘤，以及是否存在手术禁忌症。制定临床计划需考虑患者KPS（KarnofskyPerformanceStatus）评分、神经功能、年龄以及个体治疗风险与获益等因素（Ⅳ类证据，A级推荐）。胶质瘤影像学检查首选MRI平扫与动态增强扫描（Ⅳ类证据，B级推荐）。MRI灌注成像和氨基酸代谢PET显像有助于判定肿瘤局部的代谢状态，对拟定活检的患者有一定参考价值。脑电图检查可以监测肿瘤相关性癫痫，并有助于鉴别患者意识状态变化的原因。《指南》还指出局部干预性治疗（包括放疗和实验性局部治疗）后的几个月内，发现神经影像改变的患者需考虑假性进展的可能（Ⅳ类证据，B级推荐）。同《胶质瘤多学科诊治(MDT)中国专家共识（2018）》相似，该《指南》仍然推荐采用多学科综合治疗模式，术前治疗方案需由包括神经外科、神经内科、神经放射、神经病理、肿瘤内科或儿童肿瘤等多学科医师共同讨论。4.肿瘤组织标本获取明确的组织-分子病理学诊断是胶质瘤治疗的基础。通常采取显微外科手术切除获得组织标本，若肿瘤不适合手术切除（如：肿瘤位置特殊或临床状况恶化），可行立体定向组织活检。一些分子病理标志物（如：IDH突变、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化状态）在肿瘤组织中同质存在，此类分子标志物取样误差风险较低；而非同质类分子标记物，取样必须包括不同区域的肿瘤组织。因此，一些医疗中心更倾向于开颅活检，以确保获取足够的组织标本用于病理诊断。除非特殊情况，不考虑在组织病理诊断缺失条件下进行姑息性临床治疗。（Ⅳ类证据，不推荐）术中可以直接对肿瘤细胞或新鲜冰冻切片进行病理诊断；术后肿瘤组织标本可以用石蜡包埋固定，进行组织学染色和分子细胞遗传学研究；也可将部分肿瘤组织冷冻保存进行DNA和RNA检测。胶质瘤组织-分子病理学分型应遵循2016WHOCNS以及cIMPACT-NOW推荐意见（Ⅳ类证据，B级推荐）。IDH突变、1p/19q共缺失、组蛋白H3K27M突变、组蛋白H3.3G34R/V突变、TERT启动子突变、EGFR基因扩增、7号染色体获得联合10号染色体缺失（+7/–10）以及CDKN2A/B纯合子缺失等均是弥漫性胶质瘤的重要分子标记物。弥漫性胶质瘤应常规进行IDH1R132H蛋白突变以及细胞核ATRX表达免疫组化检测（Ⅳ类证据，B级推荐）。若IDH1R132H免疫组化结果阴性，可以对WHO2级和3级弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质胶质瘤以及55岁以下胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）IDH1132密码子和IDH2172密码子测序分析（Ⅳ类证据，B级推荐）。IDH突变型星形细胞瘤常伴核ATRX缺失，不伴1p/19q联合缺失。IDH突变伴核ATRX缺失胶质瘤可以诊断星形细胞瘤。IDH突变伴核ATRX表达则应进行1p/19q联合缺失状态分析（Ⅱ类证据，B级推荐），IDH突变伴1p/19q联合缺失诊断少突胶质细胞瘤，根据组织学间变性特点又可分为WHO2级或3级。少突星形细胞瘤因缺乏特异性分子病理学特征，不再被归类为单独亚型。与2016WHOCNS不同，该《指南》将IDH突变型星形细胞瘤分为：①星形细胞瘤，IDH突变型，WHO2级；②星形细胞瘤，IDH突变型，WHO3级（替换了“间变型星形细胞瘤，IDH突变，WHO3级”）和③星形细胞瘤，IDH突变型，WHO4级（替换了“GBM，IDH突变，WHO4级”）。IDH野生型GBM与IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）虽然组织学相似，但生物学特点截然不同，《指南》规定GBM不在适用IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）。另外，罗马数字Ⅱ和Ⅲ在视觉上容易混淆，《指南》参考cIMPACT-NOW意见，推荐阿拉伯数字作为WHO分级标识。分子表型为IDH野生型和组蛋白H3状态星形细胞瘤，若组织病理学合并坏死和/或微血管增生则被归类为IDH野生型GBM；若组织病理未发现有坏死或微血管增生，则需检测相应分子病理标志物（如：7号染色体获得及10号染色体缺失（+7/-10）、EGFR扩增和TERT启动子突变），若存在上述一种分子病理学改变则归类为IDH野生型GBM，提示不良预后（Ⅳ类证据，B级推荐）。病灶位于中线结构（如：丘脑、脑桥、脑干和脊髓），同时伴有组蛋白H3.3或组蛋白H3.1的第27个氨基酸由赖氨酸突变为甲硫氨酸的弥漫性胶质瘤定义为H3K27M突变型WHO4级弥漫性中线胶质瘤。因此，弥漫性中线胶质需检测H3K27M突变（Ⅳ类证据，B级推荐）。另外，IDH野生型弥漫性胶质瘤可以考虑检测BRAFV600突变（Ⅳ类证据，C级推荐）。MGMT启动子甲基化状态对于弥漫性胶质瘤诊断价值不大，但MGMT启动子甲基化GBM和其他IDH野生型胶质瘤对烷化剂敏感，故《指南》推荐检测GBM的MGMT甲基化状态，尤其是年老或体弱患者，以指导应用化疗药物替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）（Ⅰ类证据，B级推荐）。IDH突变伴CDKN2A纯合缺失的弥漫性星形细胞瘤患者生存期（OverallSurvival，OS）较短，对于IDH突变型星形胶质瘤可以考虑检测CDKN2A/B纯合缺失状态（Ⅳ类证据，B级推荐）。6.治疗——一般建议 手术治疗：外科手术的目的是在不损伤神经功能的前提下，尽可能安全、最大程度切除肿瘤。神经导航系统、术中MRI、超声、电生理监测以及5-氨基乙酰丙酸荧光引导等技术均可辅助手术切除。《指南》认为肿瘤切除程度可以影响预后，手术应尽可能的全切除肿瘤（Ⅳ类证据，B级推荐），但需要注意的是，避免手术造成新的永久性神经功能障碍可能比专注于切除范围更重要（Ⅳ类证据，C级推荐）。放疗：有研究表明，大约90%的GBM患者肿瘤复发出现在瘤周2cm之内。《指南》建议行扩大照射野放射治疗，靶区包括影像学全肿瘤（瘤床）及瘤周1.0~2.0cm以覆盖肿瘤浸润的脑组织，并依据解剖边界修正。另外，还需增加0.3~0.5cm边界以减少患者体位的影响。放疗方案需依据肿瘤分型以及患者具体情况（如：年龄、KPS评分和残余肿瘤体积等）而定，一般在术后3–5周开始（常规剂量：50-60Gy，1.8-2Gy/次）。放疗总剂量>60Gy不能使恶性胶质瘤患者获益，对于年龄较大（>65-70岁）和预后较差（KPS＜70）的患者，可以考虑短期超分割放疗（如：2.67Gy/次，15次分割）。化疗：常用的化疗药物包括DNA烷化剂（如：TMZ）和亚硝基脲类的烷化剂（如：洛莫司汀，卡莫斯汀，尼莫斯汀或福莫司汀）。贝伐单抗已被多个国家批准用于治疗复发GBM，但不能延长患者OS。不推荐的治疗方案：大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS，还可能干扰患者术后放、化疗及免疫治疗效果。对于无症状或症状轻微脑水肿患者，《指南》不推荐使用类固醇激素。另外，《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物治疗胶质瘤（如：伊立替康联合铂类药物虽然可以治疗多种肿瘤，但对于胶质瘤无效）。《指南》依据胶质瘤不同的组织-分子病理分型也给出的具体治疗方案：2.41少突胶质细胞瘤（IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO2级）肿瘤全切，或年轻（年龄<40岁）且无神经功能症状（或仅伴有癫痫发作）未全切者可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗，可行放疗/化疗（Ⅲ类证据，B级推荐）。2.42少突胶质细胞瘤（IDH突变型，1p/19q共缺失，WHO3级）肿瘤全切的年轻（年龄<40岁）且不伴神经功能障碍，尤其是无纯合CDKN2A/B缺失的患者，可以考虑术后随访观察。术后如需辅助治疗，可行放疗/化疗（Ⅱ类证据，B级推荐）。复发肿瘤复发可以考虑二次手术，治疗方案需参考首次治疗。若一线治疗方法无效，可以考虑选择选择贝伐单抗，但疗效尚不确定。2.43星形细胞瘤（IDH突变型，WHO2级）肿瘤全切的年轻(年龄＜40-45岁)且无神经功能症状（或仅伴有癫痫发作）患者可以考虑术后观察。《指南》推荐肿瘤部分切除或活检的患者，术后行放疗/化疗（Ⅱ类证据，B级推荐）。复发肿瘤复发可以考虑二次手术，术后烷化剂化疗，未接受放疗者可行放疗。2.44星形细胞瘤（IDH突变型，WHO3级）术后放疗/TMZ化疗能明显延长OS（Ⅱ类证据，B级推荐）。复发肿瘤可以考虑二次手术，首次放疗至少12个月后可以考虑再次放疗，未接受化疗者，可行TMZ化疗。TMZ化疗基础上联用贝伐单抗不能延长患者的无进展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）或OS。2.45GBM（IDH野生型，WHO4级）《指南》推荐年龄<70岁且KPS>70GBM患者术后行放疗/6个周期TMZ化疗（stupp方案）（Ⅰ类证据，A级推荐）。MGMT启动子甲基化GBM患者对TMZ化疗敏感，而MGMT启动子未甲基化者对TMZ不敏感（Ⅱ类证据，B级推荐）。年龄≥70岁且KPS≥70患者，可以减少放疗总剂量(总剂量50Gy，1.8Gy/次)；具有不利预后因素的患者（如高龄、低KPS评分）可以考虑大分割放疗（如：有研究指出40Gy，15次分割与60Gy，30次分割疗效相似）；不适合联合放化疗的老年患者，可依据MGMT甲基化状态制定治疗方案：MGMT启动子未甲基化（或甲基化状态未知）可接受单独大分割放疗，MGMT启动子甲基化可接受单独TMZ化疗（5/28方案，持续12个月或直至疾病进展）（Ⅱ类证据，B级推荐）；低KPS评分巨大或多发病灶患者，尤其在活检后治疗方案不统一情形下，可以考虑支持和姑息性治疗。虽然一项开放标签III期试验结果提示肿瘤电场治疗（TTF）联合TMZ化疗可以延长新诊断GBM患者PFS和OS，但是TTF作用机制不明确、研究数据还有争议，TTF作为新诊断GBM标准治疗方案的可行性和成本效益仍有很大争议。复发GBM复发尚无标准的治疗方案，治疗方案选择需参考年龄、KPS、MGMT启动子甲基化状态、先前治疗方法以及疾病进展过程等。可以考虑再次手术、放疗和化疗（亚硝基脲类或TMZ）。贝伐单抗是否能延长复发GBM患者OS还需进一步验证（Ⅱ类证据，B级推荐）。2.46H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤，WHO4级此类胶质瘤位于中线区（如：脑干、丘脑和脊髓），通常MGMT启动子未甲基化，手术存在局限性，除放疗外其它方法疗效不明确，患者预后很差。2.47H3.3G34-突变型弥漫性半球胶质瘤，WHO4级此类胶质瘤好发于青少年，多数患者MGMT启动子甲基化，可以考虑放、化疗。2.5随访治疗结束后可间隔2-6个月影像学随访，病情稳定或低级别胶质瘤可延长随访时间，并根据临床变化调整。必要时行心理咨询干预和神经康复治疗。8)不推荐治疗方案大量研究表明类固醇激素不仅不能改善患者OS，还可能干扰患者术后放、化疗及免疫治疗效果。对于无症状或症状轻微脑水肿患者，《指南》不推荐使用类固醇激素。另外，《指南》也不推荐使用未经临床证实有效的化疗药物治疗胶质瘤（如：伊立替康联合铂类药物虽然可以治疗多种肿瘤，但对于胶质瘤无效）。三、结语2016WHOCNS的修订使得胶质瘤诊疗常规发生了重大变化，EANO回顾大量文献制定的新指南为胶质瘤的诊断和治疗提供了重要的参考。指南强调整个诊疗计划中应遵循多学科综合治疗模式，尤其要重视神经功能康复训练。另外，许多罕见胶质瘤病种还缺乏临床数据和治疗建议，指南还需在今后的临床和基础研究中不断验证和完善。参考文献： （略）杜伟,等.欧洲神经肿瘤学会《成人弥漫性胶质瘤诊断和治疗指南(2020)》解读[J].郑州大学学报（医学版）,2022,57(3):336-339.2022年11月28日448
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