-
李超主治医师 桂林医学院第二附属医院 耳鼻咽喉头颈外科 甲状腺结节很常见，男女发病率约为 1:4。然而甲状腺结节会癌变吗？怎样治疗呢？笔者整理了常见的 8 个问题。 1甲状腺结节是什么？ 甲状腺结节是指甲状腺细胞局部异常生长所引起的散在病变，即长在甲状腺上面的「肿块」，可随吞咽动作随甲状腺而上下移动。 大部分情况下甲状腺结节是由体检时超声检查发现的。触诊检出率为 3%-7%，借助高分辨率超声的检出率可高达 20%-76%。 根据病因，甲状腺结节可大致分为：增生性结节性甲状腺肿、炎性甲状腺结节、甲状腺囊肿、甲状腺癌。 2甲状腺结节与甲状腺癌关系？ 甲状腺结节是一个临床病症，若结节形状不规则、与周围组织粘连固定等，可能恶性结节，即甲状腺癌。 在甲状腺结节中，80%～90% 为结节性甲状腺肿，属于甲状腺组织增生和退行性疾病，不属于肿瘤，也并无手术适应证，只有 7%～15% 为恶性肿瘤需要接受手术。 3关于甲状腺癌 目前甲状腺癌是头颈部最为常见的恶性肿瘤，我国城市地区女性发病率位居女性所有恶性肿瘤的第 4 位。 甲状腺癌分为：分化型甲状腺癌（DTC）包括甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺滤泡癌（FTC），甲状腺髓样癌（MTC）以及甲状腺未分化癌（ATC），其中 PTC 最为常见，约占全部甲状腺癌的 85%～90%。 4甲状腺结节有哪些症状？ 大多数甲状腺结节患者没有临床症状，多由医院检查发现。 若结节短期内迅速增大，则有恶性的可能。 甲状腺癌晚期患者有局部肿块疼痛，常可压迫气管、食管，使气管、食管移位。 出现声音嘶哑、吞咽困难或交感神经受压引起霍纳综合征（Horner syndrome），若侵犯颈丛，可出现耳、枕、肩等处疼痛等症状。 伴颈部淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。 其中髓样癌由于肿瘤本身可产生降钙素和 5-羟色胺，可引起腹泻、心悸、面色潮红等症状。 若由感染引起为亚急性甲状腺炎，患者起病较急，主要表现为甲状腺局部肿痛及发热，以单一结节为主，结节质地坚硬，触痛明显，疼痛可向颌下、耳后放散。 5甲状腺结节检查方法 ①. 触诊甲状腺和颈部淋巴结 ②. 高分辨率颈部超声检查，推荐所有甲状腺结节的患者均进行。超声检查主要看边界、钙化、血流。 良性结节一般边界清楚，恶性结节由于对周围组织有侵袭，边界不清晰。 恶性一般都有钙化，并且多为微小钙化；但，有钙化不一定都是恶性的。 血流分为内部血流、外部血流。恶性的多有结内血流紊乱。 甲状腺结节的恶性征象为： 微小钙化、边缘不规则、纵横比>1（特异性较高）； 实性低回声结节、晕圈缺如、甲状腺外侵犯、伴有颈部淋巴结出现微钙化、囊性变、高回声等。 ③. 超声引导下细针穿刺活检（US-FNAB）可进一步确定甲状腺结节良恶性。 直径>1 cm 的结节，US 有恶性征象者，推荐进行 US-FNAB；直径 ≤ 1 cm，不推荐常规行穿刺活检。 6甲状腺结节的治疗 临床上绝大多数甲状腺结节都是良性的，一般情况下不需要特殊处理，只有恶性结节以及少数良性结节需要处理。 根据不同的结节分类推荐治疗如下： ①. 增生性结节性甲状腺肿 一般无需特殊治疗；若是由缺碘引起，可以适当增加碘摄入。患者可半年～1 年随访一次 B 超及甲功，监测结节的变化。 对于甲状腺明显肿大、有明显压迫症状或怀疑是恶性结节者，可考虑手术治疗。 ②. 炎性甲状腺结节 亚急性甲状腺炎进行抗炎止痛、对症处理，药物可选择非災体类消炎药或糖皮质激素。 桥本氏甲状腺炎的治疗主要是纠正甲功异常。 ③. 甲状腺囊肿：穿刺抽液并注射硬化剂治疗。 ④. 甲状腺癌：以手术为主，辅以内分泌治疗等。 Tips 良性的甲状腺结节超声检查高度可疑者，每隔 6～12 个月到医院复查一次，中低度可疑者 12～24 月复查。 需要注意的是，甲状腺囊性或实性结节，经 FNAB 检查不能明确诊断者，应重复 FNAB 检查；如果重复 FNAB 检查仍不能确诊，尤其是结节较大、固定者，需要手术治疗。 7 甲状腺癌具体治疗？ 分化型甲状腺癌（DTC） 以外科治疗为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗。 外科治疗：T1、T2 的病变，建议行患侧腺叶及峡部切除，T3 病变肿瘤建议行全甲状腺切除。 131I 治疗：利用复发风险分层系统对DTC 患者进行指导 ；高危分层患者强烈推荐 131I 治疗, 中危分层患者可考虑，低危分层患者，不推荐。 内科治疗：化疗疗效差，靶向治疗为主 甲状腺髓样癌（MTC） 外科治疗为主，建议行全甲状腺切除并行颈部淋巴结清扫术。 个别情况下，偶然发现的微小病灶 MTC 腺叶切除后，也可考虑密切观察。适应证可参考 2016 版「甲状腺微小乳头癌诊断与治疗中国专家共识」，具体如下： 非病理学高危亚型 肿瘤直径 ≤ 5 mm; 肿瘤不靠近甲状腺被摸且无周围组织侵犯 无淋巴结或远处转移证据 无甲状腺家族史 无青少年或童年时期颈部放射暴露史 患者心理压力不大、能积极配合 甲状腺未分化癌（ATC） ATC 患者少数有手术机会，部分患者行放疗、化疗可能有一定效果，但总体来说预后很差、生存时间短。 8甲状腺癌预后怎么样？ 甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌（DTC）预后良好，死亡率较低，有较长的生存期。 ATC 的恶性程度极高，中位生存时间仅 7～10 个月。MTC 的预后居于两者之间。2020年10月10日
2410
0
0
-
曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 甲状腺癌科普知识甲状腺癌的发病率迅速增加，可能跟参加体检的人数增加和B超技术的进步，使得甲状腺癌的检出率增高相关。最近学习了一篇文章，总结如下：1.一般情况下甲状腺癌的发生发展比较缓慢，生存率较高。2.小的、无症状的甲状腺癌在尸检中的检出率高达10%—30%。有些人虽然得了甲状腺癌，但终身无症状，没有治疗也可以长期生存。3.2005年我国的甲状腺癌患者五年生存率是67.5%，2019年的数据是84.3%，欧美发达国家的五年生存率是95%以上。4.多个国家的病理学学专家把以往治疗的甲状腺癌的病例拿出来重新审核。他们发现，甲状腺滤泡型乳头状癌分为两种亚型：浸润性和非浸润性。109例非浸润性滤泡型乳头状癌经过10—26年（平均14.4年）的随访，患者皆健在且无复发。但是，101例浸润性滤泡型乳头状癌经过1年—18年（平均5.6年）的观察，12例（12%）发生了不良事件，其中的2例死于该癌症，5例发生骨/肺转移。专家认为，非浸润性滤泡型甲状腺乳头状癌可能具有恶性潜能的肿瘤，但由于其治疗效果较好，专家们建议将这一类型从癌症中除名，改称为“具有乳头状核特征非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤 ”（以下简称NIFTP）。5.大部分的甲状腺癌治疗效果很好，但是有一种未分化型的甲状腺癌，患者的生存期很短。这也是我国甲状腺癌五年生存率和国外相差这么大的原因之一，我们甲状腺癌的构成比中，局部晚期和病理类型不好的，比重会更大一些。建议每年做一次B超，早期筛查及时诊断，需要手术时及时切除。2020年07月06日3121
1
2
-
任师颜主任医师 航空总医院 血管外科 甲状腺癌发生了肺转移治疗能够活多长时间不治疗有多长时间的生存这个问题在国内国外都没有明确的答案，我查询到国外，巴西所发表的一篇具有权威性的回顾性的总结文章33例患者，其中22例是乳头状癌实力是滤泡状癌32例由元素转移邮费骨头转移，或者由16例淋巴结转移。 巴利没有治疗，他采取手术治疗，结果生存从四个月到279平均生存71.4个月中位数是49个月，相当于四年，他们认为如果肿瘤一旦转移死亡率就会增加由1bird在22个月之内出现死亡总他们总共观察了1114个患者，其中3%的UI转移死亡，中国临床肿瘤学会持续复发及转移性甲状腺癌诊疗指南指出，要对于转移的甲状腺癌首先考虑切除甲状腺，然后缩点231的放射治疗。2020年07月05日1515
0
3
-
刘宝胤副主任医师 中日医院 普外科﹒代谢减重中心 手术并发症是外科治疗疾病过程中发生的与手术相关的其他病症，这些病症有一定的发生概率，并不是可以完全避免的。1.出血：甲状腺癌术后出血的发生率1%~2%，多见于术后24h以内。主要表现为引流量增多，呈血性，颈部肿胀，患者自觉呼吸困难。如果引流量>100ml/h，考虑存在活动性出血，应及时行清创止血术。患者出现呼吸窘迫时应首先控制气道，急诊情况下可床旁打开切口，首先缓解血肿对气管的压迫。甲状腺癌术后出血的危险因素包括合并高血压、患者服用抗凝药物或阿司匹林等。2.喉返神经损伤、喉上神经损伤：甲状腺手术喉返神经损伤的发生概率文献报道为0.3%~15.4%。喉返神经损伤的常见原因有肿瘤粘连或侵犯神经、手术操作的原因等。如果肿瘤侵犯喉返神经，可根据情况行肿瘤削除或一并切除神经。如果切除神经，建议有条件时行一期神经移植或修复。一侧喉返神经损伤，术后同侧声带麻痹，出现声音嘶哑、饮水呛咳。手术操作本身可能损伤喉返神经，这种情况并不能完全避免。双侧喉返神经损伤，术后可出现呼吸困难，危及生命，手术同期应行气管切开术，保证气道通畅。喉上神经损伤，患者术后声音变低沉。术中处理甲状腺上动、静脉时应注意紧贴甲状腺腺体精细解剖，可减少喉上神经损伤的概率。术中神经监测（intraoperativeneuromonitoring，IONM）技术可帮助术中定位喉返神经，可在下标本后检测喉返神经的功能，如有神经损伤还可帮助定位损伤的节段。对二次手术、巨大甲状腺肿物等情况、术前已有一侧神经麻痹等情况，建议有条件时使用IONM。沿被膜精细解剖、术中显露喉返神经、合理应用能量器械、规范使用IONM可以减少神经损伤的概率。3.甲状旁腺功能减退：术后永久性的发生率为2%~15%，多见于全甲状腺切除后。主要表现为术后低钙血症，患者出现手足发麻感、口周发麻感或手足搐搦，给予静脉滴注钙剂可缓解。对于暂时性甲状旁腺功能减退，可给予钙剂缓解症状，必要时加用骨化三醇。为减轻患者术后症状，可考虑预防性给药。永久性甲状旁腺功能减退者，需要终身补充钙剂及维生素D类药物。术中注意沿被膜的精细解剖，原位保留甲状旁腺时注意保护其血供，无法原位保留的甲状旁腺建议自体移植。一些染色技术可辅助术中辨别甲状旁腺，如纳米碳负显影等。4.感染：甲状腺手术多为Ⅰ类切口，少部分涉及喉、气管、食管的为Ⅱ类切口。甲状腺术后切口感染的发生率为1%~2%。切口感染的危险因素包括癌症、糖尿病、免疫功能低下等。切口感染的表现包括发热、引流液浑浊、切口红肿渗液、皮温升高、局部疼痛伴压痛等。怀疑切口感染，应及时给予抗菌药物治疗，有脓肿积液的，应开放切口换药。浅表切口感染较易发现，深部切口感染常不易早期发现，可结合超声判断切口深部的积液。极少数患者可因感染引起颈部大血管破裂出血，危及生命。5.淋巴漏：常见于颈部淋巴结清扫后，表现为引流量持续较多，每日可达500~1000ml，甚至更多，多呈乳白色不透明液，也称为乳糜漏。长时间淋巴漏可致容量下降、电解质紊乱、低蛋白血症等。出现淋巴漏后，应保持引流通畅。首先可采取保守治疗，一般需禁食，给予肠外营养，数日后引流液可由乳白色逐渐变为淡黄色清亮液体，引流量也会逐渐减少。如果保守治疗1~2周无明显效果或每日乳糜液>500ml，则应考虑手术探查和结扎。手术可选择颈部胸导管结扎、颈部转移组织瓣封堵漏口，或者选择胸腔镜下结扎胸导管。6.局部积液（血清肿）：甲状腺术后局部积液的发生率为1%~6%。手术范围越大其发生概率越高，主要与术后残留死腔相关。术区留置引流管有助于减少局部积液形成。治疗包括密切观察、多次针吸积液以及负压引流。7.其他少见并发症：甲状腺手术还可引起一些其他的并发症，但是发生率低，如气胸（颈根部手术致胸膜破裂引起）、霍纳综合征（颈部交感神经链损伤）、舌下神经损伤引起伸舌偏斜、面神经下颌缘支损伤引起口角歪斜等。2020年02月10日9225
0
2
-
刘宝胤副主任医师 中日医院 普外科﹒代谢减重中心 影响甲状腺癌最重要的因素是肿瘤的组织类型、原发肿 瘤大小、局部浸润、坏死、血管浸润、BRAF 突变、远处转移。 （1）组织类型：虽然典型甲状腺乳头状癌患者的生存率很好，但肿瘤死亡率在特定的分化子类型之间有很大差别。分化好的肿瘤有包膜，约占乳头状癌的10%，是良好预后的表现。预后不好与 下面因素有关：①高细胞乳头状癌亚型， 10 年死亡率达25%。 ②柱状细胞乳头状癌亚型，增长迅速，死亡率高。③弥漫性硬 化性亚型，整个甲状腺浸润。滤泡样变异性乳头状癌，特征是 具有滤泡样结构、典型的乳头状细胞，在有包膜的情况下比起 一般乳头状癌 没有显示更坏的预后。 甲状腺滤泡癌的典型特征是有包膜的孤立肿瘤，比乳头状癌更富有侵袭性。甲状腺滤泡癌通常有微滤泡结构，由于滤泡细胞浸润至包膜或血管而诊断为癌，浸润至血管者预后比浸润包膜者更差。大 多数甲状腺滤泡癌侵袭性小，一般只轻度穿破包膜而不发生血管转移， 这些病变与滤泡腺癌相似，发生远处转移或致死的可能性较 小。通过细针穿刺或冰冻切片无法鉴别滤泡腺瘤和低侵袭性滤 泡状甲状腺癌，只能通过永久组织切片，看到滤泡细胞浸润包 膜才能确诊。高侵袭性甲状腺滤泡癌不是很常见，又是会在手术中发 现其侵袭周围组织及血管。80%的高侵袭性的甲状腺滤泡癌发生转移， 导致20% 的患者在被诊断后几年内死亡。预后差与诊断时 患者年龄大，肿瘤分期高，肿瘤体积大密切相关。 甲状腺乳头状癌与甲状腺滤泡癌预后相似，如果肿瘤局限于甲状腺内，直径小 于1.0 cm，或微转移两者都有较好的预后。如果出现远处转移， 高侵袭，则预后差。 （2）原发肿瘤大小：乳头状癌<1 cm，命名为微小癌，通常 为体检发现，致死率几乎为 0。 另外一些生物学行为较差小乳头癌的临床表现不同。例 如，约 20% 的多发微小癌出现颈淋巴结转移；一些研究发现 近60% 的颈淋巴结转移来自多发微小癌，这种肿瘤更可能出 现远处转移。 肿瘤<1.5 cm 甲状腺乳头状癌或甲状腺滤泡癌发现远处转移可能性较小，而 较大肿瘤30 年内复发率为33%。<1.5 cm 甲状腺乳头状癌或甲状腺滤泡癌30 年 死亡率为 0.4%，而较大肿瘤（>1.5 cm）为 7%（P<0.01）。事实 上，肿瘤大小与预后、死亡率呈线性关系。 （3）局部侵犯：10% 的分化型甲状腺癌出现局部侵犯，造成局部器官 功能不全，增加死亡率。局部入侵的肿瘤局部复发是没有入 侵的 2倍，33% 有局部入侵的患者死亡。 （4）淋巴结转移：区域淋巴转移对预后作用有争议。一些学者认为发现区域淋巴结转移不影响复发和生存率。另 外一些学者认为淋巴结转移是局部复发和癌相关死亡率的 高危因素之一。淋巴结转移与远处转移有一定相关性，尤其 是那些双侧颈淋巴结转移，或穿破淋巴结包膜，或纵隔淋巴 结转移。 （5）远处转移：对于甲状腺乳头状癌或甲状腺滤泡癌来说远处转移是引起 致死的主要原因。10% 的 甲状腺乳头状癌、25% 的 甲状腺滤泡癌会出现远处转 移，近 50% 的病例在诊断时即有远处转移。远处转移在 Hürthle 细胞癌和年龄>40 岁的患者中发现率更高（35%）。 远处转移位置：在13 项研究中报道的1 231 例出现远处转 移的患者当中，肺转移（49%）、骨转移（25%）、肺和骨转移 （15%）、中枢神经系统或其他软组织转移（10%）。大病灶肺 转移不浓聚 131I 和小结节转移在X 线上可以发现，而 131I 不 浓聚者预后差。2020年02月10日3059
0
0
-
2020年02月08日2918
1
2
-
王培松副主任医师 吉林大学第一医院 甲状腺外科 文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2019, 35(5): 361-368作者：中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会 中国研究型医院学会罕见病分会 摘 要 甲状旁腺癌是罕见的内分泌恶性肿瘤，诊断和治疗困难。难以控制的高钙血症是预后差和死亡的主要原因。需要内分泌科、外科、影像学科、病理科多学科团队共同制定本病的治疗方案。在充分复习国内外文献，并结合临床实践经验的基础上，国内相关领域专家就甲状旁腺癌的诊治达成若干共识。甲状旁腺癌(parathyroid carcinoma)是罕见的内分泌恶性肿瘤，不仅临床表现多样、而且常有远处转移，需要多次手术。第1次手术时完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但该疾病在病理上很难与良性病灶鉴别。因此，提高临床医生识别和诊治甲状旁腺癌的水平极其重要。为规范我国甲状旁腺癌的管理，中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会、中国研究型医院学会罕见病分会，组织全国内分泌科、普通外科、影像学、病理学专家，结合国内外文献和临床经验，共同讨论制定诊治甲状旁腺癌专家共识，并通过建立全国性甲状旁腺癌登记注册系统，开展队列和随访研究，提高我国的甲状旁腺癌诊治水平。甲状旁腺癌流行病学特点甲状旁腺癌是最为罕见的癌症之一，其在所有癌症中所占的比例约为 0.005%，总体年发病率每百万人口不到 1 例。例如，芬兰的全国性注册研究中，甲状旁腺癌发病率 2000 年至 2013 年为 7.14/1,000 万人。美国癌症监测、流行病学和最后结局 (SEER) 注册数据库显示，2000 年至 2012 年甲状旁腺癌的发病率为 0.36/100 万人。在原发性甲状旁腺功能亢进症 (primary hyperparathyroidism, PHPT) 中，甲状旁腺癌为罕见病理类型，多数西方国家报告不足 1%，印度、意大利及日本的报告中为 5%～7%；1958 年至 2005 年间北京协和医院 280 例散发性 PHPT 患者中腺癌的比例为 7.1%，上海瑞金医院在 2000 年至 2010 年诊断的 249 例 PHPT 中，腺癌比例为 5.96%，明显高于美国。尚不清楚甲状旁腺癌在 PHPT 中所占比例的不同是由于病理诊断标准还是地域差异所致。甲状旁腺癌病因和发生机制甲状旁腺癌的确切病因尚不明确。目前多认为甲状旁腺癌的发生可能是新生的，而非由良性腺瘤转化而来，这是由于甲状旁腺腺瘤和腺癌存在不同的基因改变。近年来，甲状旁腺癌在分子发病机制的研究上取得了一些进展。CDC73/HRPT2 基因的失活性突变与甲状旁腺癌的发生有关，散发性甲状旁腺癌中 CDC73/HRPT2 基因突变检出率约 46%～70%。这是一种抑癌基因，编码 531 个氨基酸的 parafibromin 蛋白，通过减少细胞周期蛋白 D1(CyclinD1) 的表达抑制肿瘤的发生。甲状旁腺癌的组织中，parafibromin 蛋白表达缺失或减少，而 CyclinD1 蛋白表达过量。CDC73/HRPT2 基因的胚系失活性突变还与甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征 (HPT-JT)、家族性孤立性甲状旁腺功能亢进的发生有关，在 HPT-JT 中甲状旁腺癌的发生率约占 15%。CCND1 基因编码 Cyclin D1 蛋白，这是细胞由 G1 期到 S 期的一个关键调节蛋白。甲状旁腺肿瘤表达谱芯片研究发现 91% 的甲状旁腺癌存在 Cyclin D1 原癌蛋白过表达，这一方面是 CDC73/HRPT2 基因编码的 parafibromin 蛋白表达缺失而造成，另一方面可能与甲状旁腺癌组织中 CCND1 基因拷贝数增加有关。近期包括全外显子测序在内的研究发现了一些可能与甲状旁腺癌有关的基因，如 GCM2 基因的激活性突变和 PRUNE2 基因突变。北京协和医院和国外的研究都提示 PI3K/AKT/mTOR 通路参与甲状旁腺癌的分子发病机制，这为未来药物干预提供了可能的靶点。此外，非编码 RNA 包括 miRNA 和 lncRNA 的异常表达也可能参与了甲状旁腺癌的发生，lncRNA PVT1 和 GLIS2-AS1 可能成为诊断甲状旁腺癌的标志物。甲状旁腺癌的临床和生化表现典型的甲状旁腺癌临床表现主要为中度至重度高钙血症，以及肾脏和骨骼受累的症状和体征。但有时甲状旁腺癌患者的临床表现与良性甲状旁腺肿瘤类似。初次诊断时是否考虑为恶性肿瘤对患者的预后至关重要，一旦考虑为甲状旁腺癌，需要整块切除甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶和峡部。然而在临床上，大部分患者只有出现局部肿瘤复发或者远处转移并再次引起高钙血症时才得以诊断甲状旁腺癌。甲状旁腺癌的发病没有明显的性别差异。与通常 PHPT 女性居多 (男女比 1∶2～1∶4) 不同，甲状旁腺癌患者男女比例相当。国外文献报告甲状旁腺癌的诊断年龄一般早于良性甲状旁腺病变者，多数在 45～59 岁诊断；但国内文献报告良、恶性甲状旁腺病变患者的年龄无显著差异。大部分甲状旁腺癌患者血钙水平明显升高，常超过 14 mg/dl(3.5 mmol/L) 或正常上限的 3～4 mg/dl，明显高于良性患者。甲状旁腺癌患者的血清甲状旁腺激素 (PTH) 水平通常超过正常上限 3～10 倍，而甲状旁腺腺瘤患者的 PTH 仅表现为轻度升高。我国良性和恶性原发性甲旁亢患者的血清 PTH 水平明显高于西方国家，甲状旁腺癌患者的血清 PTH 常超过正常上限 20 倍，明显高于腺瘤者 (超过正常上限的 5 倍)。除此之外，甲状旁腺癌患者可能存在较大的颈部肿块，有时在体格检查时就能触及。对于尚未进行颈部手术的 PHPT 患者，如果出现喉返神经麻痹症状，也提示甲状旁腺癌。甲状旁腺癌导致的临床症状通常比良性甲状旁腺肿瘤者更为严重，常累及肾脏和骨骼。肾脏受累主要表现为多尿、肾绞痛、肾钙化和肾结石。骨骼表现主要为骨痛、骨纤维囊性变和骨质疏松。高血钙还导致消化系统表现，包括便秘、腹痛、消化性溃疡和胰腺炎等。另外有研究发现部分甲状旁腺癌患者血清及尿液中人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 高于正常上限。尽管大部分甲状旁腺肿瘤分泌 PTH，有极少部分甲状旁腺癌无分泌功能。通常到出现颈部肿块、吞咽困难、喉返神经受累后的声音嘶哑等局部表现时才被发现，而又往往容易被误诊为甲状腺癌或者胸腺癌。因此，当患者血钙水平>12 mg/dl(3 mmol/L) 同时甲状旁腺病灶>3 cm 时 (即所谓>3＋>3 法则) 或离子钙超过 1.77 mmol/L，需要充分警惕甲状旁腺癌的可能。如果这些患者病程短，同时合并严重肾脏及骨骼并发症，更应当考虑肿瘤为恶性的可能性。此外，由于原发性甲旁亢可能是多发性内分泌腺瘤病的一个部分，建议进行相关疾病的检查，尤其是在高钙血症需要紧急手术前，有必要行肾上腺超声检查以了解是否存在肾上腺 (嗜铬细胞瘤) 肿块。甲状旁腺癌的定位检查甲状旁腺癌影像学定位检查方法主要有超声、99mTc-MIBI 双时相显像 (以下简称 MIBI 显像)、CT、MRI 以及 PET/CT 或 PET/MR。颈部超声和 MIBI 显像是甲状旁腺病变最常用的检测手段。超声检查中，甲状旁腺癌与甲状旁腺腺瘤相比，多表现为体积大 (平均直径 3.5 cm)、回声质地不均、形态不规则、边界不清、结节内钙化、局部浸润等。MIBI 显像对于良恶性甲状旁腺病变没有特异性的鉴别征象，但对于病灶定位具有较好优势，结合 SPECT/CT 的融合显像可明显提高定位准确性。部分甲状旁腺癌在 MIBI 显像中表现为假阴性，应引起重视。当临床怀疑为甲状旁腺癌时，CT 和 MRI 更有助于确定病变的范围以及与周围组织器官的解剖关系。增强 CT 可以很好地显示病灶的位置及其与周围结构的解剖关系，也可以显示周围结构的浸润和淋巴结肿大；而增强 MRI 和脂肪抑制序列可以提供颈部软组织的精细结构，为术前评估提供更进一步的信息。MRI 在复发病变的评估方面优于 CT。对甲状旁腺癌患者联合应用多种影像学手段，如 MIBI SPECT/CT 显像联合 4 维 CT 和超声检查，可提高敏感性和准确性，准确定位病灶。18F-FDG PET/CT 显像对甲状旁腺癌原发灶的定位价值尚有争议。但 FDG-PET 检查在甲状旁腺癌的初始分期、肿瘤复发、治疗后残留病灶的评估以及远处转移灶检测方面被认为是一种敏感有效的方法，优于其他影像学检查。18F-胆碱 (18F-choline) PET/CT(或 PET/MR) 是一种能够准确检测甲状旁腺瘤的新方法，具有良好的应用前景，在甲状旁腺癌的定位及寻找转移灶方面也有重要价值。18F-胆碱 (或11C-胆碱) 和18F-FDG PET/CT 显像分别在肝脏和脑组织有较高生理性摄取，影响两个器官中远处转移灶的诊断，二者联合显影可形成较好互补。此外，MIBI 全身显像、骨扫描及 PET/CT 显像可较好地显示甲状旁腺癌的全身骨骼病变，但对部分局灶性或多发性骨良性病变 (主要指棕色瘤) 和转移病变尚无法有效区分，在临床工作中应予以注意。对超声可疑的颈部病灶行细针穿刺洗脱液 PTH 检测虽然有助于明确病灶是否来源于甲状旁腺，但存在针道播散风险，故不推荐在首次手术前对疑似原发病灶采取此类检查。当各种影像学检查无法明确转移病灶性质时，可酌情考虑对转移部位的组织进行细针穿刺，因为此时已经是转移病灶，对穿刺所致针道种植的担心比原发灶穿刺小很多。由于甲状旁腺癌最早、最常见的复发部位就是原病灶的部位，仔细的颈部触诊也很重要。甲状旁腺癌的病理甲状旁腺癌的病理诊断具有挑战性。浸润性生长及转移被认为是诊断恶性最可靠的证据，其中浸润性生长包括血管的侵犯 (该血管必须是肿瘤包膜内血管或者是包膜外血管，肿瘤内部的血管不予评判，肿瘤细胞必须贴壁并伴有纤维蛋白血栓附着，瘤栓可以没有血管内皮细胞被覆)，或者完全穿透肿瘤包膜向周围组织 (软组织、甲状腺或神经) 侵犯。活跃的核分裂像 (>5/50 HPF)、病理性核分裂像、显著的核仁、宽大的胶原条索间隔和坏死视为提示恶性的形态学依据，其中宽大的胶原条索间隔可出现在 90% 的甲状旁腺癌中。除形态学以外，免疫组化检测对于甲状旁腺癌的诊断十分必要。PTH、甲状旁腺发育中重要的调节基因 Glial cells missing-2(GCM2) 和Ⅳ型锌指蛋白转录因子 GATA 家族成员 3(GATA3) 这些表达于正常甲状旁腺的抗体均阳性，癌组织通常还表达细胞角蛋白 (CAM5.2) 和神经内分泌肿瘤的标记物突触素 (SYN) 和嗜铬蛋白 A(CgA)。Parafibromin 的失表达联合蛋白基因产物 9.5(PGP 9.5) 及人半乳糖凝集素-3(galectin-3) 的高表达对于甲状旁腺癌的诊断十分有帮助。与此同时，RB、APC、P27 和 BCL2 常常不表达或弱表达。Ki-67 指数大于 5% 时，需警惕恶性肿瘤可能，但在具体应用时仍要结合其他指标综合判断。需指出的是，在一些病例中，肿瘤形态学具有癌的部分特点，但缺乏明确的「浸润」依据，这些肿瘤归类于不典型甲状旁腺腺瘤。该类肿瘤生物学行为尚待明确，parafibromin 阴性的不典型甲状旁腺腺瘤可能具有恶性潜能。外科治疗绝大多数研究认为，外科手术整块根治性切除肿瘤病灶是影响甲状旁腺癌预后的关键因素。首次手术尤为重要，宜尽早进行。对甲状旁腺癌的首次手术应该行甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺腺叶包括峡部整块切除的根治术；如果肿瘤与周边软组织，如带状肌、食管肌层粘连，也需尽可能广泛地切除；如果喉返神经受到侵犯也需一并切除，并清扫同侧中央组淋巴结。操作的关键是避免肿瘤包膜破损，以免种植转移。一般不推荐预防性颈外侧淋巴清扫，因为并不延长生存期，且可能增加并发症发生率，但如果术前证实有颈侧方淋巴结转移，则需行治疗性清扫。而手术方式选择的最大困难在于甲状旁腺癌术中冰冻病理诊断准确率低，除非发现明显的包膜、血管侵犯或区域淋巴结转移，一般很少术中冰冻直接报告甲状旁腺癌。在没有明确病理学依据时，外科医生对可能导致明显功能障碍的广泛而激进的切除心存顾虑。术中肉眼观察，甲状旁腺癌可呈分叶状，形态不规则，常被厚实的灰白色纤维包裹和分隔，致其呈黄白色而质硬，切面有钙化和囊性变，与甲状腺或周围肌肉等软组织致密粘连，可侵犯喉返神经。这些特点与良性甲状旁腺腺瘤迥然不同，后者多为椭圆或水滴状、色棕红、包膜完整、质地柔软而均一、与周围组织界限分明。术中 PTH 监测对于判断是否切除了病灶，尤其是良性病变有积极意义，但这在甲状旁腺癌中的意义可能较弱。虽然病灶切除后 PTH 水平下降至正常水平，获得根治性切除的可能较大，但仍然有术后很快复发的病例报道。如果术中 PTH 水平仍升高，则可能残存颈部病灶，或身体其他部位有未被发现的转移灶。然而，无目标、无引导的盲目探查并无益于改善结局，反而可增加并发症发生风险。当术中大体观察及冰冻报告均提示良性，仅行病变腺体摘除，而术后石蜡病理确诊甲状旁腺癌时，宜按甲状旁腺癌及时补充手术。国内经验显示，术后 1 个月补做手术 (同侧甲状腺腺叶切除伴或不伴同侧中央区淋巴结清扫)，其预后明显好于那些未补做手术的甲状旁腺癌患者。对于不典型甲状旁腺腺瘤患者，有报道其 5 年总体生存率和无复发生存率都超过 90%，好于甲状旁腺癌。但由于缺乏长期随访结果，仍然建议对此类患者持续随访，一旦复发，则按甲状旁腺癌再次手术。对甲状旁腺癌，即使术后 PTH 及血钙都恢复正常甚至低于正常，也不保证治愈；即使进行了根治性切除，甲状旁腺癌的复发率仍高，5 年复发率 33%～82%，复发最常发生于术后 2～3 年。国内资料显示，91.7% 的患者于术后 4 年内复发，中位数复发时间为 24 个月。一旦复发，几乎不再可能手术根治，但肿瘤减负荷后，可帮助缓解高钙血症，延长生存时间，改善生活质量。有研究显示，相对彻底地切除复发和转移病灶可使血钙维持正常数月至数年不等。因此，对药物难以控制的甲状旁腺癌复发患者，以改善生活质量为目的的姑息性切除肿瘤病灶仍有积极意义。再次手术前应行多种影像学检查，包括颈部 B 超、MIBI、增强 CT、MRI 和 PET/CT，以明确病灶部位。对于可切除的颈部复发病灶可再次行相关组织及区域淋巴结的广泛切除。由于甲状旁腺癌容易直接蔓延和局部播撒，颈部复发病灶可散落于切口旁、颈阔肌下、颈前肌群中、对侧甲状腺腺叶上，有对侧中央区及颈外侧区淋巴结转移，并侵犯喉、气管、食管等重要结构，因此，再次手术前需权衡对患者的风险及收益。颈部再次手术的并发症发生率高，而且在再次手术中需切除喉返神经的几率高于首次手术。如有纵膈淋巴结或局限的肺转移，仍应考虑手术。对相对孤立的肺、肝或骨的转移病灶，可行肿瘤摘除、消融、灭活等减负荷处理。虽然大多数患者在切除复发病灶后高血钙得到缓解，但很难获得治愈，因为再次复发几乎不可避免，很多患者需要多次手术，且每次术后再复发的间隔不断缩短。甲状旁腺癌的内科处理甲状旁腺癌的关键治疗方法是外科手术切除病灶，而针对患者的内科治疗可以分为三部分：(1) 手术前，目的是降低和稳定血钙，为手术创造条件，当然也需要针对已有的并发症 (肾脏、消化系统、骨骼等) 进行治疗；(2) 手术后，近期治疗目标是处理好术后骨饥饿综合征，预防严重低钙血症及其并发症的发生；远期治疗目标主要是保护骨骼，修复已有的骨骼损伤；(3) 针对复发后的高钙血症进行药物治疗等。临床上针对高钙血症的内科治疗，有两个最主要的治疗原则：(1) 扩容促进尿钙排泄 (生理盐水扩容，袢利尿剂利尿)；(2) 使用抑制骨吸收的药物，包括降钙素、二膦酸盐、RANKL 抑制剂和抑制 PTH 分泌的药物，如钙敏感受体调节剂。扩容，促尿钙排泄生理盐水：建议开始 24～48 h 每日予以 3,000～4,000 ml 生理盐水补液，纠正脱水，增加肾小球钙的滤过，促进尿钙排泄。对于心功能不全的患者，可尝试联合口服补充盐水。同时注意补钾，纠正低钾血症。利尿：选用袢利尿剂，例如速尿。药物作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄。噻嗪类利尿剂会减少肾脏钙的排泄，为绝对禁忌。抑制骨吸收及抑制 PTH 分泌的药物降钙素：作用于破骨细胞的降钙素受体，抑制破骨细胞，抑制骨吸收；减少肾小管对钙的重吸收，增加尿钙排泄。根据患者血钙，可以每天 3 次皮下或肌肉注射 100～400 IU 鲑鱼降钙素 。鳗鱼降钙素的一般用量是 0.4～1.6 U/kg，也可每天 2 次，每次 40 IU。该类药起效较快，但破骨细胞上降钙素受体存在降调节现象，可出现降钙素脱逸，即多次注射后降钙作用减弱。该类药能安全地用于肾功能减退的甲状旁腺癌患者。二膦酸盐：静脉二膦酸盐 (如唑来膦酸和帕米膦酸钠) 是纠正高钙血症最常用的二膦酸盐制剂，尤其在出现严重高钙血症时，应尽早应用。一般起效需 2～4 d，达到最大效果需 4～7 d，并维持较长时间 (多数患者能维持 1 周以上)，为外科手术创造条件。一般用法为：1 次静脉缓慢滴注 (4～24 h)45～90 mg 帕米膦酸钠，其降低血钙的疗效根据病情严重程度，大约可维持 9～30 d；或唑来膦酸钠 4 mg 输注 15～30 min 以上，注意监测肾功能变化。如血钙降低不理想，可考虑再次应用，再用药的时间一般在初次用药后 7 d。静脉应用二膦酸盐对肾功能有一定要求。由于有相当一部分高钙血症的患者可能合并肾前性肾功能不全，因此，积极补液是极重要的治疗措施。在纠正肾前性因素后，应重新评估患者肾功能是否适合应用二膦酸盐。当肾小球滤过率小于 60 ml/min 时，宜减少剂量 (如 30～45 mg 帕米膦酸钠)，注射速度更要缓慢。严重肾功能减退时，不宜使用二膦酸盐。甲状旁腺癌患者对二膦酸盐治疗的反应不如良性患者，即用药后血钙下降不理想，或降低后短期内又快速上升。多次使用需警惕下颌骨坏死。拟钙剂 (Cinacalcet，西那卡塞)：通过结合钙敏感受体而降低 PTH 的分泌，对于无法手术、无法完全切除甲状旁腺癌病灶或术后复发的高钙血症患者，可以考虑使用，但有部分患者会由于消化道不良反应而无法耐受。此类药物对良恶性甲状旁腺肿瘤患者能起到降低血钙的作用。虽然该药可以用于慢性肾脏疾病 (CKD) 维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症和甲状旁腺癌的高钙血症，以及 PHPT 不能行甲状旁腺切除术的严重高钙血症，但目前该药国内的适应证只有 CKD 维持透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进。RANKL 抑制剂 (Denosumab，地舒单抗/迪诺塞麦)：为针对 RANKL 的单克隆抗体，能与 RANK 配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而抑制骨吸收，降低血钙。该药目前尚未进入中国市场。美国食品药品监督管理局已批准其用于骨质疏松症，也可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是二膦酸盐抵抗的高钙血症。地舒单抗治疗高钙血症的用法用量不同于原发性骨质疏松症。该类药平均起效时间约为 9 d，可维持 104 d。该类药的副作用包括恶心，皮疹，低磷血症等。由于使用此类药物对肾功能无特殊要求，将来可能成为继静脉二膦酸盐后又一控制高钙血症的药物。与二膦酸盐类似，多次长期使用需警惕下颌骨坏死的可能。骨饥饿综合征的内科治疗针对术后骨饥饿综合征以及修复骨骼损伤的药物主要是钙剂和维生素 D(包括普通维生素 D 及活性维生素 D)。使用这类药物的前提是手术已经有效地切除了过度分泌 PTH 的病灶。常用的钙制剂是碳酸钙，术后骨饥饿的患者视情况不同，可能需要补充到 1,200～3,000 mg。常用的维生素 D 制剂是普通维生素 D，使用的目标是将血清 25OHD 水平稳定维持在 75～150 nmol/L(30 ～60 ng/ml)。部分患者在一段时间内 (术后 3～6 个月或更长) 需要应用活性维生素 D 或其类似物，视患者的肾功能及尿钙等情况，一般剂量为每天阿法骨化醇 0.5～4.0 μg 或骨化三醇 0.25～2.0 μg。对于甲状旁腺癌患者的术后补钙，一定要严密监测，尤其是术后 3～6 个月内，有些复发患者术后经历短时间的低钙血症后，血钙会在数月内再次升高。总体而言，外科手术切除病灶是首选的治疗方法，由于内科药物并不能从根本上治疗甲状旁腺癌，因此主要是作为辅助和对症治疗来进行，其目的在于维持患者体内的钙磷和骨骼代谢的平衡。甲状旁腺癌的其他处理对于一部分顽固性或肾功能不全的高钙危象患者，可考虑选用低钙或者无钙透析液进行腹透或者血透，迅速降低血钙。化疗药物对甲状旁腺癌一般无效，仅有个例成功的报道。甲状旁腺癌对放疗不敏感，虽然有初次手术后辅助放疗减少局部复发的报道，但由于例数太少，随访时间短，辅助放疗可能仅在有高危复发风险的甲状旁腺癌患者中尝试。对于局部病灶，如肺转移和椎骨转移，也有尝试射频消融或无水酒精或联合经皮椎体成形术，破坏转移灶的个例报道。预后甲状旁腺癌的转移多发生于颈部淋巴结、肺和肝脏，其预后差异很大，早期诊断和早期手术完全切除病灶者预后最佳。甲状旁腺癌自确诊起的中位总生存期为 14.3 年，5 年和 10 年的生存率分别为 78%～85% 和 49%～77%。SEER 数据库报道，甲状旁腺癌 1 年生存率为 94.6%，5 年生存率为 82.6%，10 年生存率为 65.4%～67.8%。国内报道的甲状旁腺癌 5 年和 10 年生存率分别为 78.9%～83% 和 60.7%～67%。甲状旁腺癌不良的生存预后因素包括早期手术仅行单纯的甲状旁腺切除、淋巴结及远处转移、颈部复发次数、需要使用多种降低血钙的药物和复发时较高的血钙水平。与较差预后相关的因素还包括无功能性甲状旁腺癌，此类患者往往诊断延迟，并在手术时就已出现局部浸润和转移。CDC73 基因突变和 (或)parafibromin 或 CASR 蛋白缺失的甲状旁腺癌患者更易复发或转移，生存率较差。应终生随访患者的复发风险，对于功能性甲状旁腺癌，应测定血清钙和 PTH 水平，检测离子钙可增加这种筛查的敏感性，维持充足的维生素 D 水平可增加其特异性。建议根据患者病情，制定随访计划。一般最初 3 年内每 3 个月随访 1 次，3～5 年时每 6 个月 1 次，此后每年 1 次。有复发的生化证据时，需有其他检查明确病变部位，包括颈部超声、MIBI、CT、MRI 和 PET。对于无功能甲状旁腺癌，则只能通过影像学随访复发和转移。今后方向和甲状旁腺癌队列注册登记研究甲状旁腺癌是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，由于甲状旁腺癌在临床表现和病理上与甲状旁腺腺瘤存在交叉，而当甲状旁腺肿瘤出现侵犯邻近组织、局部复发或转移时才能确诊癌，但此时意味着已不可能根治肿瘤。因此，提高临床医生术前和术中对甲状旁腺癌的识别、建立新型可靠的甲状旁腺癌分子病理标志物和新型影像定位技术就显得极为重要。对于二代测序技术所新发现的各种与甲状旁腺癌相关的基因，需要做大量的基础研究工作，证明其确能促成甲状旁腺瘤或癌的发生，并在动物体内得到重复。尤其是对于手术效果差的甲状旁腺癌患者，更应进行 DNA 测序分析，以发现肿瘤特异变异，为今后选择合适的手术对象、开发精准的药物治疗提供依据。提高我国甲状旁腺癌的诊治水平，需要我们不断总结国内外经验，形成共识；要通过合理流程，尽快将国外已经上市的药物引入中国市场或更新国内适应症；更需要我们开展多中心、大样本、有代表性的临床队列研究，同时借助转化医学国家重大科技基础设施，开展对甲状旁腺癌的转化医学研究，开展新药筛选和验证。现在，依托中国国家罕见病注册系统及其队列研究项目，甲状旁腺癌队列研究已经启动，甲状旁腺癌注册登记网站已经在「国家罕见病注册登记平台」上建成。该研究通过建立甲状旁腺癌患者队列，探究中国人甲状旁腺癌的病因、突变基因类型、临床和病理特征及预后关系；确定中国甲状旁腺癌诊断标准、肿瘤分期与风险评估系统。希望通过这一全国性的队列研究，形成中国经验，并向世界推广。共识要点对于有明显高血钙和高 PTH 血症，伴或不伴颈部 3 cm 以上肿块和严重骨骼和 (或) 肾脏受累的 PHPT 患者，需警惕甲状旁腺癌的可能性。对于疑似甲状旁腺癌的患者，应组织包括内分泌科、外科、影像学科和病理科在内的多学科团队进行讨论，确定处理方案，在采取内科措施降低血钙的同时，转诊给有经验的诊治中心处理。不推荐对疑似甲状旁腺癌的原发病灶在初次手术前进行穿刺检查。对甲状旁腺癌的首次手术应完整切除病灶，并同时切除同侧甲状腺腺叶，以降低复发率和死亡率。对于术后才诊断的甲状旁腺癌，建议尽快再次手术。对于复发的甲状旁腺癌患者，再次手术前，需进行多种影像学检查，以确定病灶部位。甲状旁腺癌容易复发，患者往往需要多次手术，需终生随访。甲状旁腺癌患者的死亡主要由高血钙及其并发症造成。对复发或转移性病灶，可通过手术或介入等多种手段，减轻肿瘤负荷。通过国家罕见病注册登记平台，建立中国甲状旁腺癌患者数据库，开展队列研究。委员会成员参与制定和讨论本共识的专家 (按姓氏拼音排列)：陈德才、陈刚、陈光、陈曦、代文杰、关海霞、廖泉、刘建民、孙立昊、王鸥、谢静、张浩、张一帆、赵琳志谢本共识的制定得到国家重点研发计划罕见病临床队列研究 (2016YFC0901500，2016YFC0901503) 的支持2020年02月06日5724
0
0
-
2020年02月03日4902
0
64
-
王宏林副主任医师 沈阳市第六人民医院 甲状腺微波消融中心 对于许多没有甲状腺的人，一定有这样一个疑问，那就是会不会影响寿命？事实上，它与寿命并没有直接的关系，仅仅需要终身服药达到后期正常生活的目的。那么，失去甲状腺，到底会有什么影响呢？ 甲状腺可以分泌甲状腺激素（T3、T4），调节人体代谢。手术切除甲状腺，患者可能出现甲状腺功能减退的症状，如感到疲乏、记忆力下降、体重增加、怕冷、情绪低落等。会有甲状腺素的偏低，对人体的代谢功能有比较大的影响，会导致心动过缓，粘液性水肿等一系列症状的，因此，所有接受手术切除的甲状腺恶性肿瘤患者，术后都需要终生服用左甲状腺激素片。这有两个目的，一是可以补充甲状腺激素，二是对于分化型甲状腺癌，还可以抑制促甲状腺激素，降低复发和转移风险。目前已有更安全的方式来替代传统手术，像多模态超声引导下的消融术等。具体可根据个人情况不同来选择。2020年01月14日3213
0
0
-
王培松副主任医师 吉林大学第一医院 甲状腺外科 甲状腺癌是全球范围内发病率上升最快的实体恶性肿瘤。2012年，甲状腺癌发病率已列韩国女性恶性肿瘤的第1位，在我国列第4位。目前，手术是甲状腺癌的首选治疗方式。甲状腺手术后低钙血症仍然是困扰甲状腺外科医师的难题。文献报道甲状腺手术后暂时性和永久性低钙血症的发生率分别为14%～60%和4%～11%。一项研究显示，暂时性与永久性甲状腺手术后低钙血症的发生率， 在甲状腺全切除术后分别为27.7%和6.3%，在甲状腺全切除及单侧中央区淋巴结清扫术后分别为36.1%和7.0%，在甲状腺全切除及双侧中央区淋巴结清扫术后分别为51.9%和16.2%。低钙症状，多以手足麻木和四肢抽搐为表现，严重影响病人的生活质量。甲状腺手术后低钙血症最常见原因为甲状旁腺功能减退症(HP)及维生素D缺乏。治疗以补钙及补充活性维生素D为主。甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退症(HP)：主要病理生理改变由PTH分泌减少或作用障碍所致。PTH 生成和分泌不足引起低钙血症、高磷血症、尿磷排泄减少。PTH不足通过以下途径导致低钙血症:(1)破骨细胞作用减弱，骨钙动员和释放减少;(2)1α-羟化酶水平下降，1,25-双羟维生素D生成减少，肠钙吸收减少;(3)肾小管对钙的重吸收减少。PTH不足同时还导致肾近曲小管对磷的重吸收增加，故尿磷排泄减少，血磷升高。低钙血症使神经肌肉兴奋性增高，出现手足搐搦、口周及肢端麻木等临床表现。严重低钙血症或血钙水平急速下降时，患者可出现喉痉挛或癫痫样大发作。PTH 不足导致骨转换水平减低，部分病程长的患者骨密度(BMD)增加。维生素D 概述维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素D3(胆骨化醇)，和植物来源的维生素D2(麦角固醇)。维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD，是体内的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。25OHD 经过1α位羟化成为1,25(OH)2D，是体内维生素D 的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用，称 D 激素。因此，维生素D亦被看作是激素原。维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道 中吸收，并抑制甲状旁腺素(PTH)释放，维持血钙和磷水平正常，进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响。维生素D 的发现源自1920－1930年对佝偻病的研究，维生素D缺乏、代谢异常或过量主要影响骨代谢和钙、磷稳态，D激素属于“钙调激素”之一。严重维生素D缺乏和代谢异常会导致佝偻病/骨软化症;维生素D不足与骨质疏松症及其骨折密切相关。推荐维持骨骼健康的循环25OHD水平应达到30μg/L(75nmol/L)以上。同时，维生素D缺乏和作用不足还与多种疾病的发生发展相关联。老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足，并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。维生素D代谢及其生理作用人体维生素D主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇， 在表皮经阳光中的紫外线 (波长290～315nm) 照射后转变为维生素D3前体， 经温促作用转换为维生素D3。维生素D的另一来源是食物，包括植物性食物和动物性食物，含维生素D2或D3的食物种类很少，植物性食物(如受阳光照射后的蘑菇) 含有较丰富的维生素D2，而动物性食物(如野生多脂肪海鱼)含有较丰富的维生素D3。与外源性维生素D2或D3相比，内源性维生素D3在血液中的半衰期更长。维生素D2和D3为无活性形式，两者不能互相转化，统称为维生素D。维生素D需经两次羟化才能转变为1,25(OH)2D，成为具有生物活性的D激素。第一步羟化主要在肝脏完成， 维生素D通过维生素D结合蛋白(DBP)的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25 羟化酶(CYP2R1和 CYP27A1) 催化转变为25OHD，该过程为非限速反应。约85%～90%的25OHD在血液循环中与DBP结合，10%～15%与白蛋白结合，游离部分不足1%。由于与白蛋白结合部分容易解离，与游离部分一起被称为生物可利用的25OHD。第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小管细胞，在细胞内CYP27B1催化下，转变为1,25(OH)2D，该过程为限速反应，主要受PTH的调控，PTH刺激1α-羟化酶的合成。1,25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的VDＲ结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化。此外，1,25(OH)2D还直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。VDＲ除存在于肠道、肾脏和骨骼以外，还存在于许多其他组织，1,25(OH)2D作用于这些组织细胞内的VDＲ后，发挥许多非经典作用，包括抑制细胞增生、刺激细胞分化、抑制血管生成、刺激胰岛素合成、抑制肾素合成、刺激巨噬细胞内抑菌肽合成、抑制 PTH 合成和促进骨骼肌细胞钙离子内流等。1,25(OH)2D在发挥这些作用的同时，还激活靶细胞内的维生素D-24羟化酶(CYP24A1)，使25OHD和1,25(OH)2D 转变为无活性的代谢产物，这是1,25(OH)2D的一种重要自身调节机制，其目的是防止1,25(OH)2D在靶细胞内的作用过强。此外，一些肾外组织也具有产生1,25(OH)2D的能力，这些组织表达CYP27B1，能将25OHD转变为1,25(OH)2D，与来源于血液循环中的1,25(OH)2D共同调节局部组织细胞的功能(图 2) 。维生素D缺乏风险因素和筛查维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。影响维生素D水平的因素很多，包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。老年人皮肤维生素D合成量显著减少，同等程度日照合成维生素D的能力只有年轻人的30%，老年女性维生素D缺乏的风险比男性高1.5倍; 黑色素通过吸收紫外线降低皮肤维生素D合成， 故肤色黑的人维生素D缺乏的风险更高；而季节、纬度和海拔不同，紫外线的照射时间与强度差异大，秋冬季比春夏季维生素D合成少; 随着海拔升高，皮肤合成维生素D会相应的增加。另外，着装习惯和户外活动时间也影响皮肤维生素D的合成。使用防晒霜可使皮肤合成维生素D的总量明显下降。食用多脂鱼可补充维生素D，且野生三文鱼维生素D的含量比人工饲养者高。多项研究显示，城市对流层臭氧量高于农村，致城市居民维生素D缺乏风险明显升高，农村女性维生素D水平比城市女性高。同时，空气污染地区维生素D缺乏现象明显高于无污染地区，若孕期暴露于污染空气，可致胎儿脐带血维生素D水平降低，导致婴儿维生素D缺乏。超重和肥胖与维生素D缺乏风险存在相关性。长期使用某些药物，如苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等，可加快体内维生素D分解代谢而致维生素D缺乏。临床表现低钙血症和高磷血症是甲状旁腺功能减退症HP的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。急性低钙血症术后迅速发生的低钙血症可以出现急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作。长期表现HP导致的慢性低钙血症患者可能没有症状，除非血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加。高血磷通常无症状，但慢性高血磷会在血管、神经、肾脏等器官的软组织发生异位矿化，从而永久损害这些器官的功能。许多HP患者伴随慢性低镁血症，可能加重其临床症状。肌肉、神经和精神表现: 患者可表现疲乏，四肢及口周麻木。神经肌肉兴奋性增高出现肌肉痉挛(有时疼痛)，表现为手足搐搦、喉痉挛和哮鸣，支气管痉挛和哮喘。体检发现束臂加压试验(Trousseau)阳性和面神经叩击征(Chvostek)阳性。部分基底节钙化患者会发生帕金森综合征、痴呆及其他运动障碍，如肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈手足徐动症、动眼神经危象等。部分患者可表现抑郁症、焦虑和人格障碍等精神异常。实验室检查血钙:HP患者均存在低钙血症，血总钙水平≤2.13 mmol/L(8.5mg/dL)；有症状者，血总钙值多≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)，血游离钙≤0.95mmol/L (3.8mg/dL)。血总钙水平测定简便易行，但由于40%～45%的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白蛋白对血钙的影响。常用计算公式为: 血白蛋白每下降 10g/L(1g/dL)，血总钙下降0.2 mmol/L(0.8 mg/dL)。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。血磷:多数患者血磷增高，部分患者正常。尿钙和磷:一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。接受钙和维生素D制剂治疗的HP患者，随着血钙水平的纠正，易出现高钙尿症。骨转换指标:HP 患者血碱性磷酸酶(ALP)水平正常，血β-Ⅰ型胶原羧基末端 肽(β-CTX) 水平可正常或偏低;部分PHP患者骨转换指标血ALP及β-CTX 水平可高于正常。血PTH: HP患者血iPTH 水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是一种强烈刺激，当血清总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)时，血PTH值应5～10倍的增加， 所以低钙血症时，如血PTH在正常范围，仍属HP，测血PTH时，应同时取血测血钙，两者综合分析。PHP患者血iPTH 水平高于正常。影像学检查建议应用头颅计算机断层照相术( CT) 平扫评估有无颅内钙化及范围。应用裂隙灯检查评估是否并发低钙性白内障。应用腹部超声、必要时泌尿系统CT评估肾脏钙化/泌尿系统结石。可通过双能X线吸收测定法(DXA) 进行骨密度检测。治疗急性低钙血症的处理处理原则：为补充钙剂和活性维生素D，并需纠正低镁血症。治疗目标：为将血钙升至正常低值或略低，缓解临床症状和低血钙的并发症;同时，避免治疗后继发的高钙血症和高钙尿症。补充钙剂对有手足抽搐等低钙血症症状及体征的患者，均需积极采取静脉补钙治疗。用10%葡糖酸钙10～20mL缓慢静脉推注(90～180 mg元素钙，10～20 min) ，通常症状立即缓解; 如果症状复发，必要时可重复。对于症状反复多次出现难以缓解者，可持续静脉滴注钙剂，每日补充大约500～ 1000mg元素钙，即将10%葡糖酸钙100mL(930mg元素钙) 稀释于5%葡萄糖液1000 mL内按每小时50mL(45mg元素钙，不超过元素钙4mg/kg体质量为宜) 的速度静脉滴注，钙剂溶液的最高浓度最好控制在100mL溶液内元素钙小于200mg，即100mL溶液稀释不超过20mL的10%葡糖酸钙，以免刺激血管。避免输液外渗，刺激周围软组织;输液期间定期复查血钙，避免血钙水平过高。维持血清钙2.0mmol/L左右即可。若发作严重，可短期内辅以地西泮或苯妥英钠肌肉注射，以迅速控制搐搦与痉挛。如低血钙仍然不能纠正，症状不能缓解，可同时口服每日1000～2000mg元素钙。使用活性维生素D由于HP患者缺乏PTH，活性维生素D的生成受阻，需要给予活性维生素D才能迅速纠正肠钙的吸收障碍。骨化三醇（常用药：罗盖全）：常用剂量为0.25～2μg/d或更大剂量，分次口服，起效快，口服3～6 h后血药浓度达峰值，半衰期为5～8 h纠正低镁血症: 低镁血症常与低钙血症并存，低镁血症时PTH分泌和生理效应均减低，使低钙血症不易纠正。严重低镁血症(低于0.4 mmol/L)患者可出现低钙血症和手足搐搦。因此，在补充钙剂和应用维生素D的同时，尤其病程长、低血钙难以纠正者，予以补镁，有助提高疗效。给予10%硫酸镁10～20 mL 缓慢静脉注射(10～20min) ，如血镁仍低，1 h后还可重复注射;肌肉注射容易产生局部疼痛和硬结，一般较少使用。除静脉注射外，还可口服氯化镁3 g /d或静脉滴注 10～14 mmol/L，肾排泄镁功能正常的患者尿镁可作为体内镁补充适量的指标。HP及PHP的长期治疗长期治疗是口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D。该治疗原理是通过大剂量钙和活性维生素D或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。治疗目标:(1)减轻低钙血症所产生的症状;(2)对于HP患者，维持空腹血钙在正常低值或略低于正常，尽可能维持在2.0mmol/L以上，PHP 患者维持血钙在正常范围;(3)维持血磷在正常或略高;(4)避免或减少高尿钙的发生;(5)维持钙磷乘积在55mg2/dl2或4.4mmol2/L2以下;(6)防止肾脏等软组织的异位钙化， 如肾结石或肾钙质沉积。钙剂以碳酸钙最为常用，含元素钙40%，由于需胃酸才能解离为可吸收的钙离子，餐时服用较好。而枸橼酸钙虽含元素钙较碳酸钙低，但其解离不需要胃酸，任何时间都可服用，尤其适用于胃酸较少者，包括长期服用质子泵抑制剂的患者。在不良反应方面，碳酸钙容易引起便秘，而枸橼酸钙不易引起便秘。其他种类的钙剂包括葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙和乳酸钙含钙量较低(分别为6.6%、9%和3%)，一般不常用于HP的治疗。每次补元素钙500～1000 mg，2～3次/d。活性维生素D或其类似物维生素D的活性代谢产物为1，25(OH)2D，具有促进肠钙吸收和骨转换的生理作用，由于PTH刺激25OHD-1α-羟化酶的合成，PTH的缺乏或作用障碍将导致维生素D活化障碍， 因此活性维生素D与钙剂合用是治疗HP的重要手段。各种维生素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下:骨化三醇(1,25(OH)2D)（常用药：罗盖全）:常用剂量为0.25～2.0μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75μg/d 时建议分次服用;停药后作用消失也较快(2～3d) 。阿法骨化醇(1α(OH)D3)(常用药：阿法骨化醇滴剂(依安凡)、阿法骨化醇、阿法迪三) :常用剂量为0.5～4.0μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1～2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日一次服用;停药后作用消失约需1周。普通维生素D(维生素D2或D3):由于PTH作用缺乏，单独用于甲旁减治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万～20万U /d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长 (2～3 周),使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间(2周～4个月)才失效， 尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH1-84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D 400～800 IU，也可根据血清 25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足。双氢速变固醇(dihydrotachysterol):常用治疗剂量为0.3～1.0mg/d (每日一次)，停用后作用消失时间约为1～3周。国内目前无此制剂。钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量， 治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。声明：以上内容仅供学习参考，如涉版权请联系删除参考文献中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组，甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，维生素D 及其类似物临床应用共识，中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2018中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会,甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识,中国实用外科杂志,2015中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会,中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组,中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会.甲状腺围手术期甲状旁腺功能保护指南（2018版）,中国实用外科杂志,20182019年12月09日18825
2
1
甲状腺癌相关科普号
胡平医生的科普号
胡平 副主任医师
医生集团-广东
核医学科
6381粉丝13.7万阅读
张才云医生的科普号
张才云 主任医师
海军军医大学第一附属医院
耳鼻咽喉头颈外科
5228粉丝36.3万阅读
张宗敏医生的科普号
张宗敏 主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
头颈外科
3万粉丝61.4万阅读