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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 就像许多人第一次做父母一样，Rachael和乔纳森迎来了他们的第一个孩子，就在他们沉浸在初为人父母的快乐中时，婴儿麦肯齐克伦被诊断出患有脊髓性肌萎缩症(SMA)Ⅰ型，这是一种毁灭性的晚期神经肌肉紊乱症，听到这个消息后，宛如晴天霹雳，让这对夫妻陷入了痛苦之中。但他们却努力用笑容和快乐陪伴着自己的宝宝来度过余生。Rachael和乔纳森突然得知这一不幸的消息，他们的女儿患有脊髓性肌萎缩症（SMA）Ⅰ型。SMA是一种基因上的肌肉消耗性疾病，是2岁以下婴儿的头号基因杀手，而且这种疾病通常在前12个月是最致命的，存货超过1年者非常罕见。Rachael说:“我沉默了，我记得一切都是模糊的，我想我会摔倒。就像在电影里一样，我不太记得我们被告知麦肯齐的诊断之后发生了什么，但显然我的丈夫进入了警察模式，问了很多问题。”Rachael和乔纳森现在必须享受他们和他们的女儿在一起的每一分每一秒，因为他们将无力的看着她慢慢地失去移动的能力，最后停止呼吸。Rachael说:“现在，我们把所有的注意力都放在了麦肯齐身上，给了她所有的爱。”“她没有意识到她应该能够移动她的胳膊和腿的事实。”她只知道她有一个爱她的爸爸妈妈。生命是一场又一场的相遇和别离，是一次又一次的遗忘和开始。每个人来到世上，都是匆匆过客，有些人与之邂逅，转身忘记；有些人与之擦肩，必然回首。在这大千世界，偶然相遇。SMA是什么脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）是一种由脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病，患者主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患儿常死于呼吸衰竭。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50，新生儿的发病率约为1/10000。如果按照中国每年1700万左右的出生人口计算，就意味着SMA每年可能会给1700个家庭带来苦难。1991年，国际脊髓性肌萎缩症联盟正式确立了SMA的分类方案，他们根据患者发病年龄和运动功能，将SMA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个型别。后来，又增加了Ⅳ型和0型。这里绘制了一个表格，仅供大家参考。脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMAtypeⅠ)：属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-HoffmannDisease)在出生六个月内会出现症状，病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状；严重肌肉张力减退；颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMAtypeⅡ)：属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate)，其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间，病患之下肢呈对称性之无力，且以肢体近端较为严重，患者可以坐但是无法自行站立或走路，肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上，少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMAtypeⅢ)：属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-WelanderDisease)，其症状从一岁半至成年皆可能发生，病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现，下肢较上肢易受侵犯，在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱，故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病，新生儿发病率大约是一万分之一，带因率约1/40~1/50。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMNgene)：包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因，而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质；而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMAtypeI患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变；许多SMAtypeII患者是其中一套SMN基因发生缺失突变，另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因)；SMAtypeIII的患者，其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比，因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者，则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。SMA不同程度的症状这个问题在1995年有了基因层面的答案。法国的科学家发现，95%的SMA病例，不论其类型如何，都是由5号染色体长臂5q13区域的SMN1基因纯合缺失引起的。原来，在人类的5号染色体长臂上，存在着两个高度同源的SMN基因：一个是位于端粒侧的SMN1，另一个是位于着丝粒侧的SMN2。SMN1基因表达全长且有功能的SMN蛋白，而SMN2基因表达的主要是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因与SMN1基因几乎完全一样，只是在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换，所以在转录成mRNA经过剪接后就少了一段，产生的是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。不过，也有一小部分（约15%）SMN2基因转录成的mRNA是完整的，因此能产生完整有功能的SMN蛋白。所以，当患者的SMN1基因缺失时，就只能依靠SMN2基因表达的蛋白了。但是，SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需，所以就会导致脊髓前角运动神经元退化。研究发现，SMN2基因的拷贝数越多，患者的症状就越轻。不过科学家们认为，虽然SMN2基因的拷贝数是SMA严重程度的主要决定因素，但却不是唯一的决定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者，其SMN2基因拷贝数只有2，但却因为一个特殊的点突变产生了全长的SMN蛋白，所以只表现出轻微的症状。因此，在给患者家属做遗传咨询时要格外谨慎，不能单靠SMN2基因拷贝数就断言患者症状的严重程度。SMA救星既然在基因层面搞清楚了SMA的致病原因，那么我们就可以从源头上去治疗了。不过，这说起来容易做起来难。比如，以SMN2基因为靶点的反义寡聚核苷酸药物，Spinraza（nusinersen）前前后后走过了十几年才得以问世，成为首个SMA治疗药物。早在2003年，冷泉港实验室的科学家合成了一个RNA样分子，在实验室的培养皿里，改变了SMN2基因的表达，让SMN2基因成功合成了正常的SMN蛋白，这给后来的药物Spinraza打下了基础。经过制药公司与科学家们的一系列合作，以及大量的实验室和动物实验研究之后，在2011年，Spinraza才终于走向了临床。2016年，《柳叶刀》报道了Spinraza的Ⅱ期临床研究结果：与没有药物之前SMA患儿的情况相比，在脊髓周围的脑脊液里注射Spinraza的重症SMA患儿生命显著得以延长，而且这些患儿的运动能力也得到了极大的改善。接受治疗的20名SMA患儿中，有13个患儿活过了2-3岁，而且他们都是靠自主呼吸；要知道，在没有药物的时候，这些患儿都需要呼吸机维持呼吸且预期寿命不超过2岁。2016年12月23日，Spinraza获得了美国上市批准。2017年5月30日，Spinraza获得了欧盟上市批准。欧美的SMA患儿终于有了救命药。另一种很有希望的疗法就是基因治疗。这种疗法利用一种病毒载体（自身互补腺相关病毒载体9，scAAV9）将SMN1基因递送至运动神经元，诱导SMN蛋白的持续快速表达，以此来缓解疾病症状。2017年，《新英格兰医学杂志》上公布的Ⅰ期临床研究结果显示，参与这项临床试验的全部15名患儿都活过了两岁！文章一开始提到的小姑娘Evelyn就是这幸运的1/15。SMA患者再一次迎来了新希望，基因治疗让人们对这种致命的罕见病不再束手无策！附天价药物入医保2016年12月23日由渤健公司（BiogenIdecLtd）研发的SMA治疗药物诺西那生钠注射液(Spinraza)首次在美国作为特效药获批。诺西那生钠注射液2019年4月28日，诺西那生钠注射液作为首款治疗5qSMA的特效药批准进入中国。5qSMA是SMA最常见的形式，约占所有SMA病例的95%。但因为其70万元的价格，被称为“天价”药。过去，中国国家医保目录从未有过一款高价罕见病药进入过医保，高价罕见病药物指年治疗费超过100万元且终身使用的药物。很多家庭年收入只有几万块钱。能够把这些特效药纳入医保，是罕见病患者一直期盼的事情。医保谈判常态化以来，也将此类药品纳入了是重点关注对象。国家和患者以及药企三方都很想让这些药物进入医保，但是药企一方不想大幅降价进入医保，而医保一方则想要降价到位才愿意买单。这一僵持之下2020年国会谈判中，渤健的谈判代表根本没有出现。而打破这种僵局的是另一家药企。2020年8月，罗氏(RHHBY.US)的神经创新药物利司扑兰(Evrysdi)口服溶液在美国获批，作为全球首个SMA口服药品，此药品适应症更广，价格也低于诺西那生钠。在其竞争下，诺西那生钠注射液降到了55万。利司扑兰口服溶液此外，中国初级卫生保健基金会对于5qSMA患者的援助：“1+5”和“1+2”。第一年度负荷剂量患者需要6针，患者只需要买1针使用后，可援助5针。后续维持剂量每年度需要3针，患者只需要购买并使用1针后，可援助2针。也就是每年度只需要1针的55万元。这个降价和中国初级卫生保健基金会援助让更多SMA患者可以使用的起这款特效药。有些地方专属的商业医疗保险可以报销。2021年1月27日就有一则：“天价”药费不再愁！55万元特效药，可以报销37.3万元”的新闻。广州市妇女儿童医疗中心，李先生拿着结算单一脸欣喜，他的女儿在医院首次接受诺西那生钠注射液治疗后，打印发票清单上显示总共需要支付55万元，其中，保险合规纳入费用为55万元，本次报销约37.3万元，个人缴费17.9万元。医院一站式结算，让更多的SMA患者用药的可能，以及其他罕见病患者看到了特效药解“渴”的希望。图片来源于网络从70万到55万，再到部分地区18万，已经减少了很巨大的一笔费用了。而就在还差1个月就到2022年的时候，又一则关于此药的消息。据悉，近日渤健的诺西那生钠注射剂已经医保谈判成功。这次的成功，无疑是开创了高价罕见病药品纳入医保的先河，对临床治疗和产业发展都具有重要意义。2022年07月14日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 脊髓性肌萎缩症（SMA）是儿童最常见的神经肌肉病，以脊髓前角α?运动神经元退化变性导致的肌无力和肌萎缩为 主要临床特征。SMA 发病率约为 1 / 10 000，人群携带率约为1/50。2019 年中国大陆上市了疾病修正治疗药物诺西那生钠注射液，也相继发表SMA 多学科管理专家共识，标志着SMA在我国进入了一个全新的精准诊治和管理时期。 2020年，由北京医学会医学遗传学分会、北京罕见病诊疗与保障学会专家编写了我国首个脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识，旨在为规范SMA 遗传学诊断及应用对于临床诊治、管理、预防和遗传咨询将提供重要帮助。 一、致病机制与遗传学诊断基础 SMA 为常染色体隐性遗传病。致病基因SMN1在各组织细胞广泛表达，参与剪接体蛋白复合体的组装，是真核细胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN1 双等位基因发生致病性变异通常导致SMA 发生。 1.SMN1 突变基因型和变异频率 98%的SMA 患者的SMN1 双等位基因变异分别遗传自双亲，2% 患者有一个等位基因发生新生变异。SMA 突变基因型主要有两类：95% 由SMN1 双等位基因纯合缺失所致，即［0+0］基因型；5% 由SMN1 复合杂合突变所致，即一个等位基因缺失，另一个等位基因发生微小致病性变异，为［1+1d］基因型。SMN1 双等位基因均为微小致病性变异，即［1d+1d］基因型，非常罕见，目前仅有白种人近亲婚配的病例报道。 2.SMN2 表型修饰及临床意义 SMN2全长mRNA编码与SMN1相同的SMN蛋白。SMN2 与SMN1 的序列同源性＞99.9%，两者仅存在5 个碱基差异，其中在第7 外显子第6 位c.840 的C/T，导致90% 的SMN2 mRNA 外显子7 被选择性剪接，仅有10%的 SMN2 表达全长有功能 SMN 蛋白。SMN2拷贝数是目前公认的SMA 修饰因子，患者携带SMN2 拷贝数越多表型越轻，尽管其与表型的相关性不完全一致，在国内外管理共识中仍将SMN2 拷贝数作为SMA 诊断的标准步骤之一。 二、SMA临床表现与分型 根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度，SMA 分为五型。 三、SMA诊断 SMA 一般临床诊断过程如下： （1）临床评估：临床医师根据病史查体拟诊，主要临床特点为进行性、对称性四肢和躯干的肌无力，近端重于远端，下肢重于上肢，有时可见舌肌纤颤、手震颤； （2）临床检测：包括血肌酶谱，肌酸激酶（CK）值正常或轻度升高，绝大多数患者不超过正常值的10 倍，肌电图提示神经源性损害； （3）基因检测显示SMN1 外显子7 纯合缺失或SMN1 复合杂合突变，阳性结果可确诊SMA； （4）基因检测阴性结果患者需行肌电图及肌肉活检，帮助诊断与鉴别诊断。SMA的临床分型主要依据患者起病年龄和获得的运动里程碑，并参考SMN2 拷贝数。部分患者的运动里程碑获得迟于健康个体，因此，建议对患者进行定期随访。 四、基因诊断 检测的目标基因为SMN1 和SMN2。其中SMN1 拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，SMN2 拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标。 （一）基因诊断原则 SMA 基因诊断应满足各种SMN1 突变基因型患者的诊断，包括SMN1 纯合缺失患者，即［0+0］基因型；以及SMN1 基因复合杂合突变患者，即［0+1d］ 基因型。 （二）基因诊断流程 由于 95% 的SMA 患者为SMN1 外显子 7 纯合缺失，应首先进行SMN1 拷贝数定量分析。当受检者为SMN1 外显子7 或外显子7 与8 纯合缺失，即可诊断为SMN1 纯合缺失型患者。当受检者为SMN1 杂合缺失，提示需进行另一个SMN1 等位基因的序列分析。 （三）SMA 相关的主要基因诊断技术 1.拷贝数检测技术 （1）多重连接探针扩增（MLPA）是目前国内外SMA 管理共识推荐使用诊断SMA 的金标准。但是该方法不能检测SMN1基因微小变异与SMN1［2+0］基因型。 （2）荧光定量PCR方法，优势是操作简便、成本低廉，适用于人群筛查，但其特异性相比MLPA 方法略逊，且SMN2 拷贝数需要另外设计探针进行检测。同样不能检测SMN1 基因微小变异和［2+0］基因型。 2.SMN1 微小变异检测技术 由于SMN1 和SMN2 高度同源，通常采用SMN1 特异性长片段PCR 结合巢式PCR 的方法或SMN1 因逆转录（RT）?克隆测序进行SMN1 的变异分析。常规Sanger 测序，因操作简便，可用于筛查SMN1 杂合缺失患者是否存在SMN 基因微小变异。但因该方法无法区分微小变异发生在SMN1 还是SMN2，需要进一步验证。 3.NGS 目前在我国，NGS 尚未成为SMA 的常规检测方法，但是其适用于SMA鉴别诊断，即对非5qSMA的神经肌肉病，或者以肌无力为临床症状需要排除诊断的患者开展致病基因变异筛查。 五、SMA筛查 由于SMA病情严重、人群携带率高、检测方法可靠经济、遗传咨询和产前诊断可行，2008年ACMG 建议不仅有SMA家族史的夫妇应接受携带者筛查，而且所有种族和民族的一般人群都应接受SMA携带者筛查；2009 年美国妇产科学会（ACOG）建议孕前和怀孕早期的妇女应进行SMA携带者筛查。 1.携带者筛查的适宜人群 （1）高危人群：确诊为SMA 患者的家庭成员，SMA 患者或携带者的配偶。 （2）一般人群。 2.携带者筛查的目标基因和筛查技术 SMA 携带者筛查主要针对SMN1 外显子7 拷贝数，当SMN1外显子7为1个拷贝时，即为SMA携带者。SMN2 不在携带者筛查范围。筛查技术包括针对性筛查SMN1 的实时定量PCR和MLPA 技术，而NGS常常用于包括SMA在内的多种单基因遗传病的扩展性携带者筛查。 3.携带者筛查的时机和流程 SMA 携带者筛查的时机应选择在怀孕前或怀孕的早期，以便有充裕的时间进行生育选择。检测流程一般先检测女方，如果女方为携带者，再检测男方，或男女方同时检测。双方SMN1外显子7均为1个拷贝，即均为SMA携带者，生育SMA患儿的风险为25%。 六、产前诊断 由于SMA 的病情严重、治疗费用昂贵，现阶段产前诊断仍然是SMA主要的预防手段。 1.SMA 产前诊断原则 SMA 的产前诊断应在具备产前诊断资质的医疗机构由具有资质的专业人员进行。实施产前诊断之前必须预分析或验证先证者及父母的变异基因型，明确先证者的SMN1变异类型，据此制定该家系实施产前诊断的策略和诊断技术。产前诊断通常在母孕的早、中期采集胎儿绒毛组织或羊水细胞进行检测。 2.SMA 产前诊断的对象 （1）生育过SMA患儿的夫妻； （2）夫妻双方均为SMA 携带者； （3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前未行基因诊断，再生育前通过SMN1 基因检测明确双方为SMA 携带者的夫妻。 七、植入前遗传学检测 胚胎植入前遗传学检测（PGT）是指将辅助生殖技术（ART）和遗传学分析技术相结合，对生育遗传病患儿高风险家庭进行胚胎活检和遗传检测，选择已知疾病不受累的胚胎植入子宫从而获得健康的子代。 1.SMA 的PGT 原则 （1）由于胚胎基因诊断技术仍为有创检测，PGT 原则上仅针对严重致畸、致残、致死性或者治疗费用极其昂贵的遗传性疾病，大部分SMA 属于此类型遗传疾病，满足单基因遗传病PGT（PGT?M） 的指征； （2）基因突变携带者或先证者基因检测结果明确；（3）夫妻双方对胚胎基因诊断的流程和风险充分了解，接受并出于主观愿望进行胚胎植入前基因诊断。 2.SMA?PGT 适宜人群 （1）夫妻双方均为 SMA 基因突变携带者； （2） 夫妻中有一方或双方血液基因组SMN1 未见异常，如仅有一次SMA 患儿生育或妊娠史，首先推荐产前诊断；如有2 次及以上SMA 患儿生育史或妊娠史，不排除生殖腺嵌合或一方为SMN1［2+0］基因型的可能性，这种情况符合PGT 指征； （3）由于基因和突变类型的特殊性，携带SMN1 基因突变的遗传家系进行PGT，需提供试验所需的完整核心家系成员的样本（血液、组织或者DNA 等）； （4）夫妻双方无不适宜实施辅助生殖术的禁忌症2021年11月05日4282
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孙翀副主任医师 北京木棉花诊所 生殖健康与不孕症科 脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症对于大家来说，可能不是一个常见症状，经常见大家谈论妊高症，没见过大家谈论它。但脊髓性肌萎缩症在临床上并不少见，所以我希望大家也能了解它。今天就和大家一起分享一下我对脊髓性肌萎缩症的一些见解。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一类脊髓运动神经元变性而引起肌肉无力、肌肉萎缩的一种疾病。它是常染色体隐性遗传病。为SMN基因第7号外显子纯合缺失引起。脊髓性肌肉萎缩症是最常见的致死性神经肌肉疾病之一。由于肌萎缩和肌无力，最终会导致呼吸衰竭甚至死亡，居致死性常染色体遗传性疾病第二位。脊髓性肌肉萎缩症发病率1/6000-1/10000，夫妻双方生过一个SMA患儿，再生患儿概率为25%，正常孩子概率25%，生无症状携带者概率为50%。根据发病年龄和肌无力严重程度，临床分为SMA-I，SMA-II，SMA-lII型，即婴儿型、中间型及少年型。临床表现为进行性、对称性、肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别是根据起病年龄、病情进展速度、肌无力程度及存活时间长短而定。脊髓性肌肉萎缩症没有有效的治疗方法。以预防为主，或治疗严重肌无力产生的各种并发症。大多数患者为SMA-I，为3型中最严重的。部分病例在宫内发病，胎动变弱，半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病，几乎在5个月之内，存活1年罕见。这些患儿在胎儿期已经有症状，如胎动减少，出生后即有四肢无力，喂养困难及呼吸困难等情况。对于这样的患儿，目前暂没有好的治疗方法。目前防止这样宝宝出生是最好治疗方法。怎样防止其出现呢？建议有经济条件的，家族有这样患者的孕妇应该做此项检查，若筛查出有此基因携带者，其男方也应该筛查，若男方这个基因正常，顶多孩子跟妈妈基因一样，SMA基因携带者没有临床症状，但是子代生育下一代时对方要筛查，防止下下代出现病儿。。若父亲的基因携带者，就要做产前诊断，诊断胎儿是否是，以便决定胎儿去留。怀孕就像取经，在你不知道的时候，也在经历九九八十一难。除了各种常见疾病，还有很多你不了解的症状。我只希望你能对自己的身体多了解一些。学会预防，才是关键。2019年04月26日6003
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夏俊珂医师 郑州大学第一附属医院郑东院区 遗传与产前诊断中心 还记得”罗伦佐的油”赴美就医的张家三兄弟吗…..这就是罕见遗传性疾病中俗称”渐冻人”的脊髓性肌肉萎缩症，是仅次于海洋性贫血的第二大遗传性疾病。脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy,简称为SMA)是属于一种”自体染色体隐性”遗传疾病，由于脊髓的前角运动神经元出现渐进性退化，造成肌肉逐渐软弱无力、萎缩，但智力完全正常。患者肌肉萎缩会呈对称性、下肢较上肢症状严重，且身体近端较远端易受影响。台湾每一年的新生儿中约有25个罹患此症，虽然ＳＭＡ的统计发生率仅约一万分之一，但一般人带因率却相当高(约1~3%)，SMA的发病年龄从出生到成年皆有可能发生。依据发病之年龄及疾病的严重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMA typeⅠ)：属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六个月内会出现症状，病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状；严重肌肉张力减退；颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMA typeⅡ)：属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate)，其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间，病患之下肢呈对称性之无力，且以肢体近端较为严重，患者可以坐但是无法自行站立或走路，肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上，少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMA typeⅢ)：属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-Welander Disease)，其症状从一岁半至成年皆可能发生，病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现，下肢较上肢易受侵犯，在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱，故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病，新生儿发病率大约是一万分之一，带因率约1/40~1/60。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因，而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质；而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变；许多SMA type II患者是其中一套SMN基因发生缺失突变，另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因)；SMA type III的患者，其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比，因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者，则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。有关脊髓性肌肉萎缩症的遗传咨询流程:由于脊髓性肌肉萎缩症属于遗传性疾病，请由临床专科医师评估进行基因检查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎缩症患者或有家族病史者。患者经由医师以肌电图及肌肉切片等检测后，怀疑为罹患脊髓性肌肉萎缩症者。夫妻双方家族皆有脊髓性肌肉萎缩症病史，则应于婚前或怀孕前务必进行基因筛检以确定两人是否为带因者。(此项抽血检查即可快速得知结果)夫妻俩人确诊为脊髓性肌肉萎缩症带因者或曾经生过脊髓性肌肉萎缩症患者，则怀孕时需进行胎儿产前诊断。（绒毛穿刺或羊膜穿刺检查)脊髓性肌肉萎缩症的产前诊断:正常人具有二个以上之SMN1基因，带因者只具有一个SMN1，而SMA患者则完全没有正常的SMN1。若夫妻双方在抽血之后经基因诊断确定皆为脊髓性肌肉萎缩症带因者时，则胎儿(无论男女)会有1/4机率为该病症之患者，1/2的机会为SMA带因者；另1/4的机会为正常，。因此怀孕时建议进行产前诊断。于母亲怀孕后采检胎儿绒毛或羊水（约10周-14周绒毛十八到二十四羊水），来分析胎儿SMN1基因是否发生缺失。一般建议在双亲皆基因带原的状况下，在宝宝穿刺检查之时即可一并额外安排检查SMA疾病检验。由于SMA疾病目前尚无实际的治疗方式可以治愈或是有效减轻患者病况，带给家庭及社会相当沉重的负担，所以再三呼吁，希望通过正确的产前诊断流程来降低遗传性疾病的发生率。2018年09月08日13371
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罗鑫刚主治医师 广东省妇幼保健院 康复医学科（小儿神经内科） 对于出现与SMA临床症状相似的患者，可通过MLPA、DHPLC 和实时荧光定量PCR 等方法检测其SMN1 基因。如SMN1 基因纯合缺失，即2 个SMN1 基因均缺失，则可确诊为患者。如果只检出1 个SMN1基因，即SMN1 杂合缺失，则可能存在以下3 种情况。① SMN1 基因在RNA水平检测出该基因某一位点存在点突变，则可确诊为SMA患者。②临床诊断十分倾向SMA，但仅检测到杂合缺失，未找到具体突变位点，这时需谨慎判断是否为患者。因为基因检测方法尚不能覆盖全长SMN1基因，可能为没有检测到突变位点，而非突变位点不存在，此时需再次结合患者临床表现作进一步判断。③仅存在SMN1 基因杂合缺失，而无SMA临床表现及突变位点，则为携带者。当显示存在2 个SMN1 基因时，需再次分析临床特征，排除其他的运动神经元疾病，例如肯尼迪病，远端SMA和ALS等。确诊后的SMA患者，可利用神经保护剂、神经营养因子、改善肌肉功能等常规治疗方法来延长运动神经元的生存时间。与此同时，SMN相关治疗已成为目前最受关注的治疗方式, 其中组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂类药物为迄今为止唯一完成Ⅲ期临床试验的药物，丙戊酸（VPA）作为最早研究的HDAC类药物，可能通过直接增加SMN启动子处的组蛋白乙酰化或间接调节转录因子乙酰化率，从而增加SMN的基因表达。此外，小分子SMN增强剂、诱导多能干细胞（iPSC）技术、反义寡核苷酸纠正SMN2 的剪接错误等治疗方法，目前尚处于体外实验阶段。从SMA动物实验得出的数据可以充分证明，对于SMN靶向治疗最关键的问题是治疗的时间窗，当增加SMN的蛋白表达，对有明显症状的SMA小鼠治疗后确实有微小的改善，但是如果应用于SMA患者进行SMN靶向治疗，能否对病情有所改善有待进一步的研究。对于SMN相关的SMA，在肺、胃肠和整形康复方面已有治疗指南，该指南整合了多学科及支持治疗的方法，具体方法由疾病的严重程度和患者的治疗意愿决定，通过介入支持治疗可以延长患者的生命，尤其是Ⅰ型SMA患者，不过这种治疗目前仍存在争议，所以必须向患者家属明确告知潜在风险后再决定是否实施。对于出现咳嗽，气道狭窄，肺换气不足和由于自身抵抗力低下所导致的反复感染，呼吸道治疗包括常规的免疫接种，气道分泌物的清除，辅助止咳等。除此以外，Ⅱ、Ⅲ型SMA患者的夜间睡眠呼吸障碍，可采用夜间无创辅助通气来解决。口服药物摄入不足和营养不良的影响应在早期通过营养补充，调整饮食结构，优化口服摄入量来避免。从肌无力进展为关节挛缩和脊柱侧凸，对Ⅰ、Ⅱ型SMA患者来说普遍存在，但也可能发生在Ⅲ型患者身上，提供轮椅等设备帮助患者移动，加强自我保健，利用矫正器和脊柱侧凸外科手术为重要的干预措施。综上所述，SMA是一种迄今为止尚未有治愈方法的遗传性神经肌肉疾病，是婴幼儿发病率和病死率较高的罕见性疾病。过去几十年来，对于SMA研究的进展主要体现在对患者的护理和对SMA的遗传及生物学特性的认识。近年来，随着分子生物学技术及药物基因组学的不断发展，可以对孕期夫妇进行产前筛查，如果夫妻双方均为携带者，在孕中期抽取羊水提取胎儿DNA 检测SMN基因，可明确诊断胎儿是否为患者、携带者或健康人。因此，通过基因检测可以进行正确的遗传咨询和婚育指导，实施有效的产前诊断和干预，对于减少患儿的出生有重要意义。本文系罗鑫刚医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年09月07日4334
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罗鑫刚主治医师 广东省妇幼保健院 康复医学科（小儿神经内科） 对于脊髓性肌萎缩（SMA），目前已发现的致病基因超过30 个。通过致病基因和临床表现将其分为近端SMA和远端SMA，而近端SMA又可根据是否与SMN1基因相关分为SMN1 依赖性和非SMN1 依赖性SMA。由于SMN1依赖性SMA发病率相对较高，所以通常提到的SMA均指SMN1 依赖性SMA。1.1 SMN1 依赖性SMASMA的经典病理学标志是脊髓前角运动神经元的退化，临床症状主要表现为进行性、对称性肢体肌肉无力和萎缩，且近端肌肉发病率高于远端肌肉，与上肢相比，下肢肌肉更易受累，深部的腱反射常减弱甚至消失。根据患者发病年龄和运动功能，临床上将SMA分为4 种类型。①Ⅰ型，最常见的类型，小于6 个月时发病，表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2 岁内死于吸入性肺炎，为严重型。近年来，随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善，Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升，但尚无从本质上改善患者的肌力。②Ⅱ型，6～18 个月时发病，表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4 岁以后。③Ⅲ型，＞ 18 个月时发病，能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型, 常可存活至成人期。④Ⅳ型，＞ 30 岁发病，能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。⑤除此之外还有一种不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1 岁内死亡，为最严重的一种类型，称为SMA 0 型。SMA患者的主要致病基因位于5 号染色体长臂1 区3 带（5 q 13）的运动神经元存活（survival motor neuron，SMN）基因上，SMN基因编码一种由294 个氨基酸组成的蛋白，其大小约为38 000 道尔顿，是一种高度保守的跨物种蛋白, 在身体各部位均有表达，于脊髓运动神经元表达量最高。从相关性来说，SMN也是肌萎缩侧索硬化的遗传危险因子。由于SMN所在的染色体区域内结构复杂，且存在众多重复序列和假基因簇，致使其结构不稳定，发生缺失或转换的频率增高，相应的SMN1 基因拷贝数组合复杂多变。1.2 其他类型的SMA非SMN1 依赖性SMA，相对于SMN1 依赖性SMA来说，只有少于5%的婴儿患者属于非SMN1 依赖性SMA，对这种以关节弯曲，眼外肌运动畸形及存在心肌疾病为临床特征的疾病也可将其称之为变异型SMA。其常见的类型有线粒体功能紊乱型SMA，小脑脑桥发育不全型SMA（SMA-PCH/PCH1），呼吸窘迫型SMA（SMARD）。远端SMA 与近端SMA相反，远端SMA也被称为dHMN或HMN，表现为以四肢远端对称性萎缩为主的一组进展缓慢的疾病，其病理类型可分为7 型，1 型表现为儿童时期的小腿无力，2 型表现为成人时期的小腿无力，3，4，6型无特异性表现，5 型早期表现为双手无力，7 型表现为声带麻痹。本文系罗鑫刚医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年09月07日5634
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